N, n-ди(2-хлорэтил)-n'-морфолил-n'' - циклогексилтриамиды фосфорной кислоты, обладающие противовоспалительной активностью

 

Изобретение касается фосфорорганических соединений, в частности N, N-ди-(2-хлорэтил)-N'- морфолил- N'' -циклогексилтриамида фосфорной кислоты (Ia) или замещенной в циклогексиле в положении 4 группой C(O)OC₂H₅, которые как фаголитики могут быть использованы в медицине. Цель изобретения - создание новых более активных и менее токсичных веществ указанного класса. Их синтез ведут из дихлорангидрида N, N-ди(2-хлорэтил)амидосфосфорной кислоты и аминоциклогексана или этилового эфира цис-4-аминоциклогексанкарбоновой кислоты в среде абсолютного эфира при -5 -0С с последующей обработкой морфолином. Выход, % ; т. пл. С; брутто-ф-ла: I а) 65; 132 - 136 (бензол) C₁₄H₂₈Cl₂N₃O₂P; I б) 54, 94 (эфир) C₁₇H₃₂Cl₂N₃O₄P. Новые соединения проявляют противовоспалительную активность: для I а эффективная доза EД₅₀ 8 мг/кг при токсичности LD₅₀ 650 мг/кг (внутрибрюшинно) и для I б - ЕД₅₀ 11 мг/кг и LD₅₀ 640 мг/кг (внутрибрюшинно). Терапевтический индекс для I а 81 и для I б 58, что свидетельствует о большой широте фармакологического действия. 2 табл.

Изобретение относится к химии фосфорорганических соединений, а именно к новым N, N-ди(2-хлорэтил)-N'-морфолил-N''-циклогексилтриамидам фосфорной кислоты общей формулы I ON- где R - Н или COOC₂H₅-цис, которые обладают противовоспалительной активностью и могут найти применение в качестве активных флоголитиков в медицине и экспериментальной химиотерапии. Соединения формулы I и их свойства в литературе не описаны. Целью изобретения является повышение противовоспалительной активности и снижение токсичности. П р и м е р. К охлажденному до -5-0^оС раствору 0,025 моль дихлорангидрада N, N-ди(2-хлорэтил)амидофосфорной кислоты в 200 мл. абс. эфира при перемешивании медленно прикапывают раствор 0,05 моль аминоциклогексана или этилового эфира цис-4-аминоциклогексанкарбоновой кислоты в 100 мл абс. эфира. Реакционную смесь перемешивают 1 ч при той же температуре, 2 ч при комнатной и оставляют на ночь в холодильнике. Выпавший соответствующий хлоргидрат (0,025 моль) отфильтровывают и к полученному раствору образовавшегося монохлорангидрида (А) без его выделения при перемешивании и охлаждении (0^оС) прибавляют 0,05 моль морфолина. После завершения реакции ( ≈ 15 ч, контроль - ТСХ на Al₂O₃II активности, элюент - бензол - метанол 5: 2: 1) хлоргидрат морфолина отфильтровывают, фильтрат упаривают в вакууме и остаток перекристаллизовывают. Примечание. Этиловый эфир цис-4-аминоциклогексанкарбоновой кислоты регенерируют обработкой отделенного его хлоргидрата раствором аммиака в хлороформе. Аналогично могут быть регенерированы аминоциклогексан и морфолин. Выходы, температуры плавления и данные элементного анализа соединений формулы I R = H (a), R = COOC₂H₅-цис (б) приведены в табл. 1. Структура полученных соединений доказана спектрами ПМР и ЯМР¹³С. Спектры ПМР сняты на приборе "Hitachi R-22" (90 МГц) в CDCl₃, внутреий стандарт - ГМДС. Ia, δ , м. д. : 1,47 м (NH, C₆H₁₁), 2,90-3,73 м/8Н, N(CH₂CH₂Cl)₂перекрывается с мультиплетом 8 протонов морфолина. Iб, δ , м. д. : 1,02 т (3H, OCH₂CH₃), 1,46 м (10Н, С₆Р₁₀), 2,93-3,64 м/8Н, N (CH₂CH₂Cl)₂ перекрывается с мультиплетом 8 протонов морфолина, 4,04 к (2Н, OCH₂^-). Спектры ЯМР¹³ сняты на спектрометре "Tesla BS-567 А" (25,14 МГц) при полном подавлении взаимодействия с протонами. Растворитель -CDCl₃, внутренний стандарт - ТМC. Iа, δ , м. д. : 24,89 (С β ), 25,27 (Сγ ), 36,03д (Сα ), 42,60 (-CH₂Cl), 45,06 (N), 48,87 (-NCH₂-), 49,99 (C₁), 67,28д (O). Iб, δ , м. д. : 14,05 (СН₃), 24,80 (С β ). 32,03 (С α), 39,37 (С γ ), 42,62 (-CH₂Cl), 44,97 (-N) 47,62 (С₁), 49,95д (NCH₂-), 60,10 (O-CH₂), 67,13д (O), 174,92 (C= O). Описываемые соединения формулы I представляют собой устойчивые при хранении белые кристаллические вещества, растворимые в спирте, метаноле, хлороформе, ацетоне. Острую токсичность (ЛД₅₀) препаратов определяли на мышах по Литчфилду и Уилкоксону. Соединения вводили внутрибрюшинно в 1% крахмальной слизи. Противовоспалительную активность оценивали с помощью агаровой модели воспаления, создаваемой субплантарным введением в задние лапы крыс 0,15 мл 0,15% -ного агара ДИФКО. Учитывали онкометрический прирост объема воспаленных лап в динамике. Процент торможения прироста объема воспаленной лапки отражает противовоспалительную активность. Активность описываемых соединений Iа, б сравнивали с активностью бруфена - признанного эталона противовоспалительных агентов. Сравнительные данные токсичности и противовоспалительной активности описываемых соединений и бруфена представлены в табл. 2. Как видно из данных, представленных в табл. 2, описываемые соединения формулы I обладают в 2 раза меньшей токсичностью по сравнению с бруфеном и проявляют выраженное противовоспалительное действие. Их терапевтическая активность ЕД₅₀ соответственно равна 8 и 11 мг/кг, в то время как для бруфена 30 мг/кг. Это означает, что описываемые соединения в 3,5 и 2,7 раза превосходят бруфен по противовоспалительной активности. Значительно выше и их терапевтический индекс ЕД₅₀/ЛД₅₀ (соответственно в 9 и 6 раз), отражающий относительную широту фармакологического действия, т. е. безопасность применения. (56) Патент Великобритании N 2051814, кл. C 07 F 9/65, 1981. Патент Франции N 2531088, кл. C 07 F 9/40,1984. Патент США N 4503049, кл. A 61 K 31/66, 1985. Машковский М. Д. Лекарственные средства. М. : Медицина, 1984, т. 1, с. 197 - 198.

Формула изобретения

N, N-Ди(2-хлорэтил)-N'-морфолил-N''-циклогексилтриамиды фосфорной кислоты формулы ONR, где R - H или COOC₂H₅-цис, обладающие противовоспалительной активностью.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2