Способ получения хинолинкарбоновых кислот или их фармацевтически приемлемых солей

 

Изобретение касается гетероциклических веществ и, в частности, получения хинолинкарбоновых кислот общей формулы cTFCF c cTR: c-c(0)-crcfo) .N.-CH-CH2CH2. где R- пиперазинил, 4-метилпиперазинил, 4-этилпиперазинил, или их фармацевтически приемлемых солей, об; ладающих антибактериальной активностью и используемых в медицине. Цель изобретения - повышение выхода целевого продукта и сокращение времени процесса при лучшей его избирательности. Синтез ведут реакцией соответствующих производных хинолина общей формулы, Rj R г, Ж :-г о 00 N А где R2 и Rs - галоген, - элкилоксигруппа, с соответствующим производным пиперазина общей формулы Rt f R CTf2-NH-CH2, где R« - СНз или C2Hs, при 90-110°С в среде растворителя с последующим гидролизом и выделением целевого продукта в виде кислоты или ее соли. В качестве растворителя предпочтительнее использовать диметилсульфоксид, а гидролиз вести в кислой (уксусная кислота) или щелочной (NaOH) среде. Целесообразно использовать в процессе связывающее кислоту средство, например избыток пиперазина указанной формулы. Эти условия позволяют повысить эффективность процесса . 6 с.п. ф-лы. fU х| о -л

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛ ИСТИЧ Е СКИХ

РЕСПУБЛИК

ГОСУДАРСТВЕННЫИ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ OQH

I 1

R1

Ь (21) 4613033/04 (86) РСТ/HU 88/00019 от 08.04.88 (22) 07.12.88 (31) 1505/87; 1505/87 (32) 08,04.87; 26.02.88 (33) HU (46) 23,12.91, Бюл. N 47 (71) Хиноин, Дьедьсер еш Ведьесети Термекек Дьяра РТ (HU) (72) Иштван Хермец, Геза Керестури, Делле

Вашвари, Агнеш Хорват, Мария Балог, Петер Ритли (Н0) (53) 547.781.785:07(088. 8) (56) Патент ФРГ ¹ 3142854, кл, С 07 D

401/04, опублик, 1983. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ХИНОЛИНКАР. БОНОВЫХ КИСЛОТ ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ СОЛЕЙ (57) Изобретение касается гетероциклических веществ и, в частности, получения хинолинкарбоновых кислот общей формулы

»=ЕГ Й-ЕН- = - -яяяРЯ=

N — СН вЂ” CHzCHz, где R — пиперазинил, 4-метил пиперазин ил, 4-этил и ип е разин ил, или их фармацевтически приемлемых солей, облада ощих антибактериальной активностью и используемых в медицине. Цель изобретеИзобретение относится к усовершенствованному способу получения хинолинкарбоновых кислот общей формулы

„, Я2„„1701110 АЗ (я);" С 07 0 401/04, А 61 К 31/47, (С 07 0 401/04. 215:56, 295:00) ния — повышение выхода целевого продукта и сокращение времени процесса при лучшей его избирательности. Синтез ведут реакцией соответствующих производных хинолина общей формулы, R R ВГ

0 О (II)

CO

А где R2 t4 R3 — галоген, С2-Св- алкилоксигруппа, с соответствующим производным пиперазина общей формулы R4

Й 0Г2 СН2 NH — CH2, где R4 — С Н3 или

С2Н5, при 90 — 110 С в среде растворителя с последующим гидролизом и выделением целевого продукта в виде кислоты или ее соли. В качестве растворителя предпочтительнее использовать диметилсульфоксид, а гидролиз вести в кислой (уксусная кислота) или щелочной (NaOH) среде. Целесообразно использовать в процессе связывающее кислоту средство, например избыток пипераэина укаэанной формулы, Эти условия позволяют повысить эффективность процесса. 6 с,п. ф-лы. в которой R1 — пиперазинильная, 4-метилпипераэинильная или 4-этилпиперазинильная группы, или к их фармацевтически приемлемым солям, обладающим высокой антибактериальной активностью.

Известен способ получения хинолин-. карбоновых кислот путем взаимодействия

1-циклоп ро пил-б-фтор-7-хлор-4-оксо-1,4дигидрохинолин-3-карбоновой кисло гы и

1701110 циклического амина в среде органического растворителя при 135-140 С, Цель изобретения — повышение выхода целевого продукта, сокращение времени процесса и повышение его избирательности.

Поставленная цель достигается взаимодействием боратного производного формулы

R В з

О б (ii )

С1 1ч

А где R2 и Кз — галоген, алифатическая ацилокси-группа, содержащая от 2 до 6 атомов углерода с производным пиперазина общей формулы где R4 — водород, метил или этил при 90110 С, с последующим гидролизом после или без выделения полученного соединения общей формулы R> 8

c.=;yj где R1, R2 и Йз имеют укаэанные значения с выделением целевого продукта в виде кислоты или соли, При этом преимущественно в качестве органического растворителя используют диметилсульфоксид, процесс проводят в присутствии кислоту-связывающего вещества, такого как избыток соединения общей формулы III, гидролиз проводят в кислой или щелочной среде, используя в качестве кислоты уксусную кислоту, а в качестве щелочного агента — гидроокись натрия, Пример 1. Исходное вещество может быть получено следующим образом, Смесь

0,93 г борной кислоты, 1,5 г хлорида цинка и 5,36 г 97 мас,/об.% ангидрида пропионовой кислоты перемешивают, а температуру смеси медленно повышают. При 90 С суспензия превращается в раствор.

Затем к смеси добавляют 3,1 г атил-1циклопропил-б-фтор-7-хлор-1,4-дигидро-4

-оксохинолин-3-карбоксилата. Реакционную смесь, которая через несколько минут превращается в густую суспензию, охлаж дают и разбавляют 6 мл воды. Осажденные кристаллы фильтруют, промывают метанолом и высушивают, Получают 4,18 г ((1-циклопропил-6фтор-7-хлор-1,4-ди гидро-4-оксохи н олин-3карбоксилат-0,0 )-дипропионат)-бора, т, пл. з

181 — 182 С.

5 Вычислено, %: С,52,.15; Н 4,15; N 3,20.

C1g H18NOyB CiF

Найдено, %: С 52,23; Н 4,11; N 3,31.

В 16 мл диметилсульфоксида нагреваются до I10 С при перемешивании 4,1 г

10 (1-циклопропил-б-фтор-7-хлор-1,4-дигид ро-4-оксохинолин-3-карбоксилат — 0,0 )4 бис(ацето-О)-бора и 2,8 г пиперазин ангидрида, К коричневато-красному раствору добавляют 40 мл 3 мас./об,%-ного водного

15 раствора гидроокиси натрия и реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч. Горячий бледно-желтый раствор фильтруют и величину рН доводят до 7 путем добавления 1,8 мл 96 jo-ной уксусной

20 кислоты. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, выпадающие в осадок белые кристаллы фильтруют, промывают водой и метанолом и высушивают. Сырой продукт реакции очищают путем

25 кипячения в 10 мл воды. Получают 2,99 r

1-циклопропил-6-фтор-7-(1-пиперазинил)1,4-ди гидро-4-о ксохин ол и н-3-ка рбо новой кислоты. Продукт реакции разлагается при

255 С.

30 Вычислено, %: С 61,62; Н 5,48; N 12,68.

С 17Н 18 F N 303

Найдено, %: С 61 58. Н 5,50; N 12 61.

Пример 2. Путем взаимодействия (1-цикл оп ро пил-б-фтор-4-хлор-1,4-ди гидро-4

35 -оксохинолин-8-карбоксилат-О,О )-бис

4 (ацетато-О)-бора и N-метилпиперазина согласно примеру 1 получают 1-циклопропилб-фтор-7-(4-метилпиперазин)-1,4-дигидро4-оксохинолин-3-карбоновую кислоту. Про40 дукт реакции разлагается при 248 — 250 С, Прим е р 3. В 16 мл диметилсульфоксида нагревают до 90 С при перемешивании 4,1 г (1-циклопропил-6-фтор-7-хлор-1,4-дигидро-4-оксохинолин

45 -З-карбоксилат-0,0 )-бис(ацетато-0)-бора и з

3,7 r N-этилпиперазина. После 10 мин добавляют 40 мл 3 мас,/об.%-ного водного раствора гидроокиси натрия и реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в

50 течение 1 ч, Горячий раствор фильтруют и величину рН доводят до 7 с помощью 96%ной уксусной кислоты, Реакционную смесь охлаждают, выпавшие в осадок кристаллы фильтруют и промыва1от водой. Получают

55 3,3 г 1-циклопропил-7-(4-зтилпиперазинил)б-фтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-З-ка рбо новой кислоты, т.пл, 183 — 185 С.

Вычислено, %: С 63,35; Н 6.17; N 11,69.

С1ЯН22ЕЙЭОЭ

Найдено, %: С 63,31; Н 6,21; N 11 70, 1701110

Пример 4. Исходное вещество может быть получено следующим образом. 50 мас./об.7, водного раствора 15 мл водород-тетрафторбората (II I) подвергают взаимодействию с 3,1 г этил-1-циклопро- 5 пил-б-фтор-7-хлор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоксилата в течение 2 ч при 80 — 90 С.

После охлаждения осажденные кристаллы собирают фильтрацией, промывают 3 мл метанола и высушивают. 10

Получают 3,22 г ((1-циклопропил-6фто р-7-хлор-1,4-q гидро-4-окс охи нол и н-3карбоксилат-0,0 )-дифтор)-бора, т.пл. 283— з

285 С.

Вычислено. 7,: С 47,39: Н 2,45; N 4,25. 15

С 1знвози В Гзс

Найдено, : С 47,54; H 2,40; N 4,34.

Согласно примеру 3 3,3 г ((1-циклопропил-6-фто р-7-хлор-1,4-ди гидро-4-оксохинолин-3-к ар бокс ил а т-03,04)-дифто р1-бора 20 подвергают взаимодействию с 3,7 r Nэтилпиперазина. Получают 3,4 г 1-циклоп ро пил-7-(4-этилпипе рази нил)-б-фтор-1,4дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты, которая в смеси при любых соотно- 25 шениях с продуктом реакции по примеру 3 не вызывает депрессии температуры плавления.

П.р и м е р 5. 2,0 г 1-циклопропил-6фтор-1,4-дигидро-4-оксо-7-(1-пиперазинил) 30

-хинолин-3-карбоновой кислоты растворяют в 5 мл 107;-ной соляной кислоты в фенольной среде, реакционную смесь охлаждают до 0 С, а осажденные кристаллы фильтруют и высушивают в вакууме при 35

90 С, Получают 1,9 г соли: гидрохлорида 1цикло пропил-б-фтор-1,4-ди гидро-4-оксо-7(1-пипераэинил)-хинолин-3-карбоновой кислоты в виде оесцветных кристаллов, 40 т.пл. 309 — 310 С.

Пример б. 2,0 r 1-циклопропил-6фто р-1,4-ди гидро-4-оксо-7-(1-пип е разин ил)

-хинолин-3-карбоновой кислоты кипятят в 3 мл этанола и к кипящей смеси добавляют 45

0,8 г метансерной кислоты. Через несколько минут начинается осаждение кристаллов, Смесь охлаждают до 0 С, а осажденные криталлы фильтруют, промывают этанолом и высушивают в вакууме при 90 С. Получают 50

2,3 r 1-циклопропил-б-фторо-1,4-дигидро-4оксо-7-(1-пиперазинил)-хинолин-3-карбоно вой кислоты, т.пл. выше 300 С.

Формула изобретения

1. Способ получения хинолинкарбоно- 55 вых кислот общей формулы О

С00Н

l I

) 1 где Я1 — пипераэинильная, 4-метилпиперазинильная или 4-этилпиперазинильная группа, или их фармацевтически приемлемых солей, взаимодействием производного хинолина с производным пиперазина при нагревании в среде органического растворителя, отличающийся тем, что. с целью повышения выхода целевого продукта, сокращения времени процесса и повышения его избирательности, в качестве производного хинолина используют боратное производное формулы где R2 и йз — галоген алифатическую ацилокси-группу, содержащую от 2 до 6 атомов углерода, которое подвергают взаимодействию с производным пиперазина общей формулы где R4 — водород, метил или этил, при температуре 90 — 110 С с последующим гидролизом после или без выделения полученного соединения общей формулы

В В

R1 N где R<, Rz и Вз имеют укаэанные значения, с выделением целевого продукта в виде кислоты или соли, 2. Способ по и, 1, отличающийся тем, что в качестве органического растворителя используют диметилсульфоксид.

3. Способ по и. 1, отличающийся тем, что процесс проводят в присутствии кислоту-связывающего вещества такого как избыток соединения общей формулы III.

4. Способ по и. 1, отличающийся тем, что гидролиз осуществляют в кислой среде.

1701110

Составитель Г, Жукова

Редактор И. Дербак Техред M.Moðråíòàë Корректор M. Максимишинец

Заказ 4480 Тираж Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб„4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", r. Ужгород, ул.Гагарина, 101

5. Способ по пп, 1 и 4, о тл и ч а ю щи йс я тем, что в качестве кислоты используют уксусную кислоту, б, Способ по и. 1. отличающийся тем, что гидролиз осуществляют в щелочной среде.

7. Способпо пп.1 и6, отлича ющийс я тем, что в качестве щелочного агента при гидролизе используют гидроокись натрия.

Приоритет по признакам:

5 08.04.87 при R> — пиперазинил, 4-метилпиперазинил.

26,ОЯЯВ при R>-пиперазинил, 4-метилпиперазинил или 4-зтилпиперазинил.