Способ получения производных аминопропанола или их фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей

 

Изобретение касается производных аминопропанола, и, в частности, получения соединений общей ф-лы К(-С 4--пара-0-СН(СйН)-(СН2)7-НЕг-СН3, где R С -алкилтио, CF -St H N-S(0 , CHj-S tb -NH-J К2-Н, СН3, или их формацевтичесКи приемлемых кислотноаддитивных солей, которые могут быть использованы в качестве селективных ингибиторов поглощения серотонина. Цель - создание новых, более активных веществ указанного класса. Синтез ведут реакцией соединения ф-лы (С6Н5)Х-СН-(СН2)г-Жг-СН3, с соединением ф-лы R -CgH -napa-Y, где Х ОН; Y - галоид, с последующим, при необходимости , деметилйрованием (когда ) и выделением целевого продукта в свободном виде или в виде нужной соли. Новые соединения по активности превосходят известные в 6 раз. 1 табл.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК (I9) (!! !

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИ

Н ПАТЕНТ,Ф

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

IlO ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТНРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР (21) 46138О 6/О4 (22) 07.04.89 (31) 07/179368 (32) 08,04.88 (33) US (46) 23. 07. 92. Бюл, У 27 (71) Эли Лилли энд Компани (US) (72) Дэвид Вейн Робертсон и Дэвид

Тайвай Вонг (US) (56) Патент США И 4314081, кл. А 61 К 31/135, 1983 (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

АМИНОПРОПАНОЛА ИЛИ ИХ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ КИСЛОТНО-АДДИТИВНЫХ

СОЛЕЙ (57) Изобретение касается производных аминопропанола, и, в частности, получения соединений общей -ф-лы

ИзоЬретение относится к способу получения новых производных аминопропанола и их использованию в качестве cBllBKTMBHblx ингибиторов поглощения серотонина.

Установлена взаимосвязь между потреблением моноамина и разнообразными заболеваниями и велись исследования в этом направлении.

Известен фумарат N-метил-3-(4-метоксифенокси)-3-фенилпропанамина в качестве селективного ингибитора поглощения серотонин-(5-окситрипта- мина).

Целью изобретения является разра-! ботка способа получения новых производных аминопропанола, обладающих (51)5 с 07 С 323/20, 311/29, A 61 к 31/135

Rz C

где 1 = С -алкилтио, CF -S, П N-В(О)

CH -S, или их формацевтичесйи приемлемых кислотноаддитйвных солей, которые могут быть использованы в качестве селективных ингибиторов поглощения серотонина.

Цель - создание н6вых, более активных веществ указанного класса. Синтез ведут реакцией соединения ф-лы (С6 Н ) X СН- (СН ) -Н -СН 3 с соединением ф лы R 1-С<Н< пара Y, rpe X

ОН; Y - галоид, с последующим, при необходимости, деметилйрованием (когда

R -CH ) и выделением целевого продукта в свободном виде или в виде нужной соли. Новые соединения по активности превосходят известные в 6 раз. 1 табл, более высокой ингибирующей активностью.

Цель достигается согласно способу получения новых 3-фенилокси-3-фенилпропанаминов, которые являются селективными и сильными ингибиторами поглощения серотонина, формулы

R, )-0сн-сн,сн,нсн,, >

-1 К где В1 — (С -С !лкил)-S-, Cl >3-,.

Н NSO - ° или CHgSO NH-группы;

К - водород или метил, или их фарматицевтически приемлемьВ кислотно-аддитивных солей.

1 7504? 1

Предпочтительными соединениями являются те, в которых R< — водород, Предпочтение также отдается соединениям, в которых R > — CHyS-группа .

Наиболее предпочтительным соединением этой серии являются N-метил- - (4-(метилтио)фенокси)бензолпропанамин и его фармацевтически приемлемые кислотноаддитивные соли, Термин С -С -алкил относится к метилу и этилу.

Предлагаемые соединения могут существовать в виде отдельных стереоизомеров, а также в виде рацемической смеси и включают не только рацемические смеси правовращающих и левоврАщающих изомеров, но также соответствующие оптически активные правосторонние и левосторонние изомеры.

Указанные соединения получают взаимодействием фенилпропиламина формулы

Х-CHCH>Clf.>M.r, >t,, 25.с бензольным производным формулы О г где R< и К имеют указанное значение;

X - -оксигруппа;

7 - галоид, и при необходимости, если в полученном соединении формулы (I)R< - метил, осуществляют деметилирование и выделяют целевой продукт в виде свободного основания или соответствующей соли, Эта реакция осуществляется в соответствующем апротонном растворителе, таком как N,N-диметилформамид, N,Nдиметилацетамид и аналогичные растворители и в основном завершается в течение периода времени от 10 мин до 24 ч в случае осуществления при температуре в интервале 25 - 150 С.

Соединения, используемые в качестве исходных материалов, в процес50 се синтеза соединений по предлагаемому способу также получают стандартными методами, Предпочтение отдается применению стандартных условий реакции Манниха для синтеза соответствующего основания Манниха из приемлемого кетона, формальдегида и диметиламина, который затем восстанавливается при помощи гидридного восстановителя, такого как борогидрид натрия, с применением стандартных условий восстановления.

Пример 1. Этандиоат N,Nдиметил-II- (4- (метилтио) фенокси) бензолпропанамина, А„ Получение 3-диметиламино-1— фенил-1-пропанола.

К раствору 313,7 г хлоргидрата

3-диметиламинопропиофенона в 750 мл метанола и 375 мл воды добавляют насыщенный раствор карбоната калия до тех пор, пока показатель рН раствора не становился равным 10, Этот раствор охлаждают до О С при о помощи внешней ледяной бани, одновременно с этим на протяжении 4 ч порциями добавляют 27,8 г борогидрида натрия„Ледяную баню удаляют и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, Метанол удаляют в условиях вакуума и полученный раствор разбавляют водой и четырежды экстрагируют простым диэтиловым эфиром. Соединенные эфирные экстракты один раз промывают водой, один раз - насыщенным раствором хлорида натрия, высушивают над сульфатом натрия и концентрируют в условиях вакуума с образованием масла. Это масло растворяют в 300 мл гексане и охлаждают в течение ночи. Образовавшиеся кристаллы отделяют путем фильтрования, в результате чего получают

172 г целевого промежуточного вещества, указанного в подзаголовке, в виде твердого кристаллического вещества белого цвета, т.пл, 45 — 46 С.

Вычислено,З: С 73,70; Н 9,56;

N 7,81.

Сц Н у ИО

Найдено, Ж: С 73, 7"; 9, 77; N 7, 73 °

В. Получение хлоргидрата 3-диметиламино-1-фенил-1-пропилхлорида. . В раствор 75,06 r спирта, полученного в приведенном примере А, в

500 мл метиленхлорида барботируют га-. зообразный хлороводород в течение примерно 30 мин при внешнем охлаждении льдом, Добавление хлороводорода прекращают, ледяную. баню удаляют и по каплям добавляют 32,7 мл тионил.хлорида. После окончания добавления реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 2 часов

У а затем перемешивают в течение ночи

5 17 при комнатной температуре, Реакцион- ную смесь обрабатывают 500 мл гексана и охлаждают до О С в течение 2 ч.

Образовавшийся осадок удаляют фильтрованием и промывают гексаном, в результате получают 92,75 г целевого промежуточного соеднения, т.пл..

159 - i60 С, Вычислено, /: С 56,42; Н 7,32,"

5,98

С 1 Н 6С1И НС1

Найдено, i: С 56,62; H 7,17;

N 6,15.

С, Получение этандиоата N,N-диметил-f-(4-(метилтио)фенокси|оензолпропанамина.

К раствору 9,0 г 4-метилтиофенола в 40 мл диметилформамида, охлажденного при помощи внешней ледяной бани, добавляют 2,56 г 603-ной дисперсии гйдрида натрия в масле. После прекращения выделения водорода к реакционной смеси добавляют 4 г про.межуточного хлорзамещенного соединения, полученного в приведенном примере В, После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре к реакционной смеси добавляют воду, а затем добавляют 5 нораствор гидроокиси натрия с целью доведения показателя рН до 14. Этот раствор . трижды экстрагируют простым диэтиловым эфиром. Соединенные эфирные экстракты промывают дважды водой, один раз насыщеным раствором хлорида натрия, высушивают над сульфатом ьтатрия и концентрируют в условиях вакуума. Полученный продукт очищают при помощи жидкостной хроматографии под высоким давлением на силикагеле сэлюированием смесью 5i метанола (14 гидроокиси аммония) метиленхлорида.

Соответствующие фракции соединяют и концентрируют в условиях вакуума, в результате получают 4,55 r светлого масла..Соль щавелевой кислоты получают в результате обработки

492 мг этого масла одним эквивалентом щавелевой кислоты и кристаллизации из смеси этилацетата и метанола с образованием 300 мг целевого продукта, т.пл. 133 - 135 С.

Вычислено,Ф: С 61,36; П 6,44;

N 315" °

С Е Н NOS Cz HzO

Найдено,4: С 61,12; Н 6,33;

N 3,46.

50421 6

Пример 2. Этандиоат N-метилI% — 14-мети лт ио (фенокси)) бензолпропа на- мина.

К раствору 2,48 г основания N,Nдиметил-$-(4- (метилтио)фенокси) бензолропа намина, полученного в приведенном прймере 1С, в 100 мл толуола добавляют 1,1 мл фенилхлорформиата в процессе нагревания этого раствора с обратным холодильником. После окончания добавления раствор нагревают с обратным холодильником 6 ч и перемешивают в течение ночи при

15 комнатной температуре. Толуол последовательно йромывают о1 н,раствором гидроокиси натрия (дважды) водой, н.раствором хлористоводородной кислоты (дважды), водой и насыщенным

20 раствором хлорида натрия, высушивают над сульфатом натрия и концентрируют в условиях вакуиума, в результате получают 4,6 г промежуточного фенилуретанового соединения, которое за-

25 тем растворяют в 100 мл пропиленгликоля. К этому раствору добавляют десять эквивалентов 5 н.раствора гидроокиси натрия, после чего этот раствор нагревают до 110 С в течение

30 3 ч. После охлаждения до комнатной температуры этот раствор разбавляют водой и трйжды экстрагируют простым диэтиловым эфиром. Соединенные эфирные экстракты дважды промывают водой, один раз насыщенным раствором хлорида натрия, высушивают над сульфатом натрия и концентрируют в условиях вакуума с образованием 2,4 г масла.

Это масло растворяют в этилацетате и

40 добавляют к раствору щавелевой кислоты в этилацетате. Образовавшийся осадок удаляют фильтрованием, в результате получают 1,22 r целевого продукта, т.пл. 158-159 С.

Вычислено,4: С 60,46; Н 6,14;

N Зе71.

С,> Н«NA С<НгОq

Найдено, Ж; С 60,66; Н 6,25

N 3,93

Пример 3. Этандиоат N-метилЯ4-Р (трифторметил) тио) фенокси)— бензолпропанамина.

К суспензии 2 г 60ь -ной дисперсии гидрида натрия в минеральном масле и 25 мл N,N-диметилацетамида добавляют раствор 8 26 r g-j2-(метиламино) этил)бензолметанола в 75 мл Н,N-диметилацетамида в течение 30 мин. После перемешивания в течение t ч эту

1750421 смесь нагревают при 50 - 60 С в течение 30 мин. К этой смеси добавляют парабромфенилтрифторметисульфид (12,85 г), после чего эту смесь нагревают при l00 С в течение 2,5 ч„ о

После охлаждения эту смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, Этот раствор выливают в

250 мл хлорной воды и трижды экстрагируют простым диэтиловым эфиром.

Соединенные эфирные экстракты сначала промывают водой, затем насыщенным раствором хлорида натрия, высушивают над сульфатом натрия и выпаривают f5 в условиях вакуума. Образовавшееся масло очищают при помощи жидкостной хроматографии под высоким давлением на силикагеле с элюированием смесью метиленхлорид: метанол : гид- gp роокись аммония 100:5:1. Соответствующие фракции соединяют и выпаривают с образованием l,59 г продукта в виде масла. Соль щавелевой кислоты получают в теплом этилацетате и 25 образовавшийся продукт кристаллизуют из изопропанола, в результате получают 1,64 г продукта в виде бесцветных кристаллов, т.пл. 173 -. l74 С (с разложением) . 30

Найдено, 3: С 52,90; Н 4,67;

N 3,l5.

7оР МО Я

Вычислена, Ф: С 53,20; Н 4,80; 3,08 °

Пример 4. Этандиоат 4-(3-(диметипемино) -1-фен илпропонси) бен еолсульфонамида.

К смеси 20,8 r 4-оксибензольсульфонамида в 160 мл метанола добавляют gp

4,9 r гранул гидроокиси натрия. После растворения этих гранул добавляют

9,4 r хлоргидрата 3-диметиламино-1фенил-1-пропилхлорида, после чего реакционную смес ь нагревают с обрат- 45 ным холодильником в течение 48 ч, После охлаждения метанол удаляют путем выпаривания и добавляют избыточное количество 5 н.раствора гидроокиси натрия. Эту смесь трижды gp экстрагируют простым диэтиловым эфиром. Водный раствор подкисляют концентрированной хлористоводородной кислотой и трижды экстрагируют простым диэтиловым эфиром. Соединенные эфирные экстракты промывают водой

У

10 ь-ным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором хлорида натрия, высушивают над сульфатом натрия и выпаривают в условиях вакууМа,. Соль щавелевой кислоты получают в теплом этилацетате и рекристаллизуют из метанола с образованием 587 мл целевого продукта, т,пл. 179 - 181 С (с разложением).

Вычислено, С 53,76; Н 5,70;

N 6,60.

С fgHZ

Найдено, Ф: С 54,02; Н 5,97;

N 6,73Пример 5. N-14-(фенил-3(диметиламино)пропокси)фенил j метансуль фонамид.

Я, Получение N,N-диметил-(-(4нитрофенокси) бензолпропанаминае

Аналогично примеру 3 осуществляют взаимодействие 17,9 г 3-диметиламино-1-фенил-1- пропанола и 14,1 г

1-фтор-4-нитробензола. В результате получают 26,54 г промежуточного соединения в виде красного масла. Получение соли щавелевой кислоты из неоольшой части масла вызывает образование желтых кристаллов с т.пл.

155 - 157 С (с разложением).

В. Получение М,N-диметил-(-(4аминофенокси)бензолпропанамина.

3 г нитросоединения из примера

5А растворяют в 20 мл этанола, полученного в примере 2В, в атмосфере азота. При перемешивании добавляют

11,3 г дигидрата двухлористого олова. После нагревания при 70 С в течение 30 мин этот раствор охлаждают и выливают в 200 мл льда. Эту смесь нейтрализуют при помощи 5 н, раствора гидроокиси натрия и экстрагируют простым диэтиловым эфиром, Органический экстракт дважды промывают насыщенным раствором хлорида натрия

У высушивают над сульфатом натрия и выпаривают в условиях вакуума с образованием 1,86 г масла, которое кристаллизовалось при выстаивании в холодильнике. Рекристаллизация из гексанов позволяет получить 8 10 мг целевого промежуточного соединенияр т.пл. 82 - .84 С.

С. Получение N-14- (фенил-3-(диметиламино) пропокси -фенил(метансульфонамида.

Раствор 5,25 г N,A-диметил-21-(4аминофенокси)-бензолпропанамина в

30 мл пиридина охлаждают до 10 С при помощи внешней ледяной банй и обрабатывают 1,86 мл метансульфонилхлорида в атмосфере азотам Ледяную баню

9 !75042 удаляют, а реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, Этот раствор выливают в 30 мл воды, обрабатывают кислотой и выпаривают в условиях вакуума, Остаток очищают при помощи жидкостной хроматографии под высоким давлением на силикагеле с алюированием смесью метиленхлорид:метанол:гидроокись аммония !00:5:1. Соответствующие фракции соединяют и концентрируют в условиях вакуума с образованием

4,15 г масла. которое кристаллизуется при Охлаждении Рекристаллиэация !5 из этанола позволяет получить 2,5 r целевого продукта в виде грязнобелых кристаллов, т„пл. 145 - 147 С, Вычислено, Ж: С 62,04; Н 6,94;

М 8,04,. 20

18 24 2

Найдено, б: С 61,94; Н 6,96; N 7,91.

Для демонстрации способности соединений по изобретению ингибировать поглощение серотонина и норэпинефрина проводят следующий эксперимент.

Самцам крыс Спрейг-Даули (110

150 г ) дают корм "Пурина чоу в достаточном количестве в течение, 30 по меньшей мере, 3 дней до использования этих животных в эксперименте.

Крыс убивают путем обезглавливания.

Весь гол вной мозг уааляют и препарируют, KOpg ГОЛОВНОГО мозГа Гомогени- 35 зируют в 9 объемах среды, содержащей

0,32 M сахарозы и 10 мМ глюкозы, Неочищенные синаптосомальные препараты отделяют после дифференциального центрифугирования в количестве 40

1000 r в течение 10 мин и 17000 г в течение 28 мин, Полученные гранулы суспендируют в такой же среде и держат на льду до использования в тот же день, 45

Синаптосомальное поглощение Н3 серотонина (Н-5 окситриптамин, Н-5НТ) и !4С-Е-норэпинефрина (1 С-NE) определяют следующим образом. KopKoBblB cHHRllTocoMbl (эквивалентные 1 мг 50 белка) инкубируют при 37 С в течение

5 мин в 1 мл бикарбонатной среды

Кребса, содержащей также 10 мМ глюкозы, 0,1 MM ипрониазида, 1 мМ ас- . корбиновой кислоты, 0,17 мМ этилендиаминтетрауксусной кислоты, 50 нмз

Н-5НТ, и 100 н. М С-NE, Реакционную смесь сразу же разбавляют 2 мл охлажденного льдом бикарбонатного бу1

10 фера Кребса и фильтруют в условиях вакуума при помощи устройства для сбора клеток. Фильтрат дважды промывают примерно 5 мл охлажденного льдом

0,9i физиологического раствора и переносят в счетную пробирку, содержащую 10 мл сцийтилляционной жидкости. Радиоактивность измеряют с помощью жидкостного сцинтилляционного спектрофотометра. Накопление зН-5НТ и !4С-NE при 4 С представляет фон и вь1читается из вСех проб, Результаты оцейки различных соединений по изобретению приведены в таблице (указывается концентрация испытуемого соединения при 10 М/нМ, необходимая для ингибирования 50ь серотонина (5НТ) или норэпинефрина).

Как видно из таблицы, предлагаемые ( соединения имеют значительно более высокую активность (6 раз) при ингибирования серотонина и норэпинефрина по сравнению с известным метоксисоединением.

Формула изобретения

Способ получения производных аминопропанола общей Формулы Е где R - группы (С -Cz-àëêèë) -S, CF>S, !

НЕЧЕГО -, СНЗЯО2.ИН;

R — водород илй метил, или их фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей, о т л ич а ю шийся тем, что фенилпропиламины общей формулы II подвергают взаимодействию с бензольным производным общей формулы III где X — оксигруппа;

I - галоид; и и Н имеют указанное значение, 1 с последующим, в случае необходимости, деметилированием соединения общей формулы I, где R< - метил, и

IC нН (б ингибирования) Соединение по примеру зН-5-Окситриптамин

Норэпинефрин

)1000 (18)

704

> 1 000 (9.)

»000(0)

)1000 (15) 160

48

) 1000 (39)

«1000 (15)

)1000 (30) 4800

300

Составитель Л, Иоффе

Техред М.Моргентал Корректор С.Лисина

Редактор О.Головач

Заказ 2606

Подписное

Тираж

ВНИИПИ Государственного комитета ло изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

111035, Москва, Ж- 35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", r.Óæãîðoä, ул. Гагарина,101

2

4

Известное—

"1-метил-3- (4-метоксифенокси)-3фенилпропанаминфумарат

l 750421 12 выделением целевог о продукта в свобод ном виде или в виде фармакологически приемлемой кислотно-аддитивной соли.