Способ получения таблеток пролонгированного действия

 

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, а именно к способам получения пероральных препаратов с медленным высвобождением активного вещества, которые могут быть использованы в медицине в качестве лекарственных средств Цель изобретения - обеспечение постоянного высвобождения целевого продукта вне независящей от рН среды. При получении таблеток в качестве связывающего вещества используют сополимер акриламида, этилакрилата, акриламид и винилпирролидона при соотношении 3:1:1 при соотношении активного вещества и сополимера (0,5-80,0).(99,5-20,0) мае % Приготавливают таблеточную смесь из сополимера и активного вещества и проводят прямое прессование 1 табл

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК (я)ю А 61 К 9/22

ГОСУДАРСТВЕННЫИ .КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ

1 (21) 4727785/14 (22) 04.08.89 (46) 30.07.92. Бюл, 1Ф 28 (71) Всесоюзный научно-исследовательский институт прикладной знзимологии (72) В.С. Колодзейскис, P.Ì. Норейка и Г.Э.

Дуде нас (56) Патент СВ М 2164556, кл, А 61 К 9/22, 1984. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ТАБЛЕТОКПРОЛОНГИРОВАННОГО ДЕЙСТВИЯ (57) Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, а именно к способам получения пероральных препаИзобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, а именно к способам. получения пероральных препаратов пролонгированного действия, применяемых s здравоохранении в качестве лекарственных средств.

Известен способ получения препарата продленного действия для перорального применения, включающий приготовление смеси активного и вспомогательных веществ, гранулирование, сушку, дробление, просеивание, нанесение на гранулы полимерной оболочки из сополимера метилметакрилата и метакриловой кислоты, высушивание, смешивания гранул активного вещества и связывающего средства и по следующее таблетирование.

Основными недостатками известного способа являются большая продолжительность процесса, необходимость примене>50 1750684 Al ратов с медленным высвобождением активного вещества, которые могут быть использованы в медицине в качестве лекарственных средств. Цель изобретения — обеспечение постоянного высвобождения целевого продукта вне независящей от рН среды, При получении таблеток в качестве связывающего вещества используют сопо-. лимер акриламида, зтилакрилата, акриламид и винилпирролидона при соотношении

3:1:1 при соотношении активного вещества и сополимера (0,5 — 80,0):(99,5-20,0) мас.%.

Приготавливают таблеточную смесь из сополимера и активного вещества и проводят прямое прессовайие. 1 табл, ния органического растворителя (например, ° юФ спирта), а также невозможность обеспече1ния постоянной скорости высвобождения активного вещества в желудочно-кишечном (Л тракте (где рН изменяется от -1,0 до -8,6), Cl так как покрывнэя оболочка из сополимерэ Ос, метилметакрилата и метакриловой кислоты (ф растворителя в водных средах при рН 5,5- ф„

6,5. Следовательно, скорость высвобождения активного вещества в кислой, нейтральной и щелочной средах является различной.

Известен способ получения лекарственногоо препарата пролонгированного действия, включающий приготовление смеси активного и вспомогательного веществ, грэнулирование, сушку, смешивание гранул и буфера или буферов, таблетировэние, приготовление раствора покрывной композиции на основе полимеров в изопропиловом

1750684

4 спирте, нанесение на таблетки покрывного слоя, высушивание, Недостатками известного способа являются большая продолжительность процесса, необходимость тщательного подбора физиологически приемлемого буфера или смеси буферов (s зависимости от типа активного: вещества), необходимость использования органического растворителя (изопропилового.спирта), сложность регулирования скорости высвобождения активного вещества. Кроме того, используемые покрывные композиции не обеспечивают постоянной скорости высвобождения активного вещества, Йапример, скорость sblсвобождения лекарства из состава Б в течение первого-шестого часа. составляет

2,0-5,5 /÷, а в течение седьмого-восьмого часа 10,5 — 11,5 /ч (табл. I). Скорость-высвобождения лекарства из состава Г в течение первого часа составляет 27,8 — 29,2% /ч, в течение второго — четвертого часа — 13,013,8%/ч, в течение пятого-седьмого часа—

3,8-4,0%/ч (табл. 2).

Также известен способ получения твердой лека рствен ной формы, вкл ючающей

-приготовление раствора производного целлюлозы в смеси органических растворителей, приготовление сухой смеси активного и вспомогательного вещества, гранулирование, высушивание, просеивание сухого гранулята, -перемешивание гранул со скользящим средством и таблетирование.

Недостатками известного способа являются многостадийность, трудоемкость, необходимость применения токсичных органических растворителей (иэопропилового спирта, метиленхлорида), зависимость скорости высвобождения активного вещества от рН средй. Так, в кислой среде при рН 1,2 за 6,ч высвобождается лишь 3,2 активного .вещества (скорость — 0,5%/÷), а в щелочной среде йри рН 7,5-70,5 активного вещества. Кроме того. скорость высвобождения активйого вещества в щелочной среде не является постоянной, например, в течение первого часа скорость составляет 27,1 /ч, в течение второго часа — 15,1% /ч, в течение третьего часа — 12,1% /ч и в течение четвертого часа — 10,2 /ч.

Наиболее близким к предлагаемому является способ получения таблеток пролонгированного действия, включающий приготовление таблеточной смеси, содержэщей активное (теофилин — 100 вес.ч.), свя зующее (этилцеллюлоза — 5-200 вес.ч.), скользящие (стеараты кальцйя или магния и аморфный диоксид кремния — 2,9 — 4,5 вес,ч.) вещества и пОследующее прессование.

Основными недостатками известного способа является завйсимость скорости высвобождения активного вещества от рН среды и продолжительности растворения

5 таблеток. Так, скорость высвобождения активного вещества при рН 1,2 (табл. 1 прототипа, примеры 1-5) в среднем составляет

28,9%/ч, а при рН 6;8-7,8% /ч, т.е; в 3,7 раза меньше. Скорость высвобождения активно10 ro вещества при рН 6,8 в течение второго, третьего-четвертого; пятого-шестого, седьмого — восьмого и девятого — десятого часа также не является йостоянной и, соответствен но, составляет 13,8; 8,3; 7;2; 5,8 и 4,1% /ч.

15 Кроме того, для применения метода прямого прессования таблеточной смеси необходимо использовать скользящие вещества (стеараты кальция или магния и аморфный диоксид кремния).

20 Цель изобретения — обеспечение noctoянной, не зависящей от рН среды, скорости высвобождения активного вещества иэ лекарственной формы,.

Поставленная цель достигается тем, что

25 согласно способу получения пероральной лекарственной формы с медленным высвобождением активного вещества, в качестве связующего вещества используют сополимер этилакрилата, акриламида и винилпир30 ролидона при соотношении активного вещества и сополимера (0,5-80,0):(99,520,0) мас. .

Существенное отличие изобретения заключается в том, что в качестве связующего вещества для полученйя лекформы используется сополимер этилакралата, акрилэмида и винилййрролидона;

Основные характеристики сополимера следующие: характеристическая вязкость

40 0,2-0,3 м /кг; кислотное число не более 1,5; число омыления 130-160.

При приготовлении порошкообраэной смеси для таблетирования активное вещество равномерно диспергируется в пол45 имерной матрице и после прессования плотно заключается в нее. Растворимость используемого сополимера не зависит от рН среды и при прохождении лекарственной фор:льг по желудочнЬ-кишечному тракту

50 полимерная матрица, набухая и медленно растворяясь, высвобождает активное веще ство с постоянной скоростью, В качестве терапевтически активных веществ могут быть использованы вещества, 55 растворимые в биологических жидкостях различного происхождения — синтетические или и риродн ые органические вещества (например, теофиллин, ремантадин, ацетилсаллициловая кислота, кальцитонин}, а также неорганические соединения, в коли1750684

5 честве, необходймом для достижения жела-- . Получают таблетки, массой 200+15 мг, емого биологического эффекта, Содержание теофиллина в одной таблетке

Используемый сополимер представля- — 100+10 мг. Диаметр 9,0.мм, высота 2,4 мм, ет собой сополимер, получаемый радикаль- прочность 15,3 кг, истираемость 0,21%. ной сополимеризацией акриламида, 5 При ме р 6.Таблетки массой 600йЗО этилакрилата и винилпирролидона в водной мг, содержащие 300 15 мг теофиллина, среде при весовом соотношении мономе- " получаютсогласнопримеру5. Соотношение ров 3:1:1. Этот полимер разрешен для меди- теофиллина и сополимера — 50:50 мас.%. цинского примененйя при получении,. Диаметртаблетки9,0мм, высота7,0мм, глазных лекарственных пленок.:: . 10 прочность 15,2 кг, истираемость 0,20%.

Пример 1. 995 г сополимера и 5 г Пример 7.Таблеточнуюсмесь,содеркальцитонина загружают в смесйтель и тща- : жащую 300 г сополймера и 700 r теофиллительноперемешиваютвтечение2часов(ме- : на, приготавливают и прессуют согласно няя направление вращенйя смесителя: примеру 1. Соотношение теофиллина и сочерез каждые 20 мин) до получения одно- 15 полимера 70:30 мас.%. родной смеси. Соотношение кальцигонина .::... Получают таблетки массой 200+15 мг. и сойолимера — 0,5;99 5 мас.%. Получейную - Содержание теофиллина в одной таблетке— смесь таблетируют на ротационном йрессе 140Ю мг. Диаметр 9;0 мм, высота 2,3 мм, ПЛТ-1. :: " . ;::; . -.::;:;::: прочность 15,2 кг; истираемость 0,26%.

Получают таблетки массой 100 — "-10 мг. 20 Пример 8. Таблетки массой 450+22

Содержание кальцитонина в" одной таблет- ":- мг, Содержащие:300+.15 мг теофиллина,

Содержание теофиллина в одной таблетке,,;.. Получают таблетки массой 200ф15

20+ мг. Диаметр таблетки 9,0 мм, высота" мг.Содержанйе теофилина-.160 = . 8 мг. Ди2,7 мм, прочность 15,3 кг, истираемость.. аметр9,0мм, высота 2,3мм, прочность15,0

0,16%.,: "::., ...:::.;:,.::;::„.::::.-: :::,-;::::. кг, истираемость 0,28%.

П риме р 3.Таблеточнуюсмесь, co ep- 35 Пример 10. 100 г субстанции теофилжащую750 гсополимера и 250 гремантади- лина таблетируют на ротационном прессе

-на,: приготавливают и прессуют согласно тийаПЛТ-1. примеру 1. Соотношение ремантадина и со-" : Получают таблетки массой 200 + 15 мг. полимера — 25;75 мас.%.: :: Диаметр 9 мм, высота 2,2 мм, прочность 6,5

Получают таблетки массой 200+15 мг . 40 кг, истираемость 1,8%.

Содержание ремантадина в одной таблетке, Исследование высвобождения активно50 5 мг, Диаметр 7,0 мм, высота 4,6 мм; ro вещества из лекфермы проводили в при про ность15;3 кг, истираемость0,15%. -:: боре типа вращающейся корзинки в

Пример 4. Таблеточную смесь, содер- соответствии с ВФС 42.-1500-85 при темпежащую 500 r сополимера и 500 г ацетилса- 45 ратуре 37+ 1ОС и скорости вращения 100 лициловой кислоты, приготавливают"и. об/мин в кислой среде при рН 1,2 (раствор прессуют corhacHO примеру 1. Соотноше- - соляной кислоты), в нейтральной среде при ние ацетилсалициловой кислоты и сополи-" :: pH 5,6 (дистиллированйая вода) и в щелочмера 50:50 мас.%.: -::::.": ной среде при рН 8;0 (раствор едкого натра).

Получают таблетки массой 500+25 мг, 50

Содержание ацетилсалициловой кислоты.в. : . Полученные результаты приведены в одной таблетке 250 -125 мг. Диаметр 12,0 таблице. мм, высота 3,8 мм, прочность 15;3 кг, исти-..: Из данных, приведейных в таблице, раемость 0,16, ; ., - . .:::,,; видно, что активное вещество из сополиПример 5. Таблеточную смесь, сбдер- 55 мерсодержащих таблеток различного состажащую 500 r сополимера и 500 г теофилли- . ва высвобождается-значительно медленнее на, приготавливают и прессуют согласно (сравни прим. 1-9 с прим. 10) с постоянной примеру 1. Соотношение теофиллина и со- . скоростью, незгвисящей от рН среды, что не полимера 50:50 мас.%; . обеспечивает способ согласно прототипу.

1750684

Соотношение активного вещества и со- зящих веществ; получение твердой лекарстполимера в лекарственной. форме определя- венной формы нетрадиционных размеров .ется природой активного вещества и присохранениивысокихпрочностныхпокажелаемой скоростью его высвобождения. зателей, При использовании предлагаемого спо- 5 соба получения пероральной лекарствен- Ф о р мул а и зоб р е те н и я ной формы пролонгированного действия Способ получения таблеток пролонгипо сравнению с прототипом становится воз- рованного действия путем добавления к акможным получеййе лекарственных препа- тивному веществу связующего вещества с ратов, обеспечивающих нулевой порядок 10 последующим таблетированием, о т л и ч а. высвобождения активного вещества неза- ю шийся тем, что, с целью обеспечения висимо от рН среды, что позволяет поддер- постоянной скорости высвобождения акживать терапевтический ур>овейь активного тивного вещества вне зависимости от рн вещества в крови с минимальными флуктуа- среды, в качестве связующего вещества доциями; получение лекарственной формы 15 бавляют сополимер акриламида, этилакривозможно прямым прессованием без при- лата и винилпирролидона в количестве менения в составе таблеточной смеси сколь- 20,0-99.5 от массы таблеточной смеси.

Результаты определения скорости высвобождения активного вещества из.таблеток, полученных согласно предлагаемому способу е рН среды

7 «е

Скорость высвобо>>>дания активного Вещест» ва, 4/ч

«а е е

1-. ый 2-ой 3-4-ый 5-6-ой 7-8"oA ч ч ч ч ч

«« « «»«а «

Пример Активное. Соотнощение вещество активного в-ва и сополииера, иас.а

»«е «

ПРОТО". Теофиллин тип

28,9

7,2

15,2

15,1

15,3

16,5

16>6

16.5

16,0

16,0

16,2

8,4

8,6

8,6

5,8

1 Квльци- 0,5:99,5 тонин.

2 Тесфиллин 1.0,0;90,0

3 Ремантв- 25,0:75,0 дий

Ацетилса- 50,0:50,0 лнцилоеая кислота

8,5

8,4 в, в

5 Теофиплии 50,0:50,0

11>5

11,5

»,3

6 То we То ще

1>2

5,5 °

8,0

1,2

5,6 в,о

1,г

5,6

s,o

1,2

5,6

8,0

1 2

56

8,0

»;4

11,6

»,4

7 То ще 70>0:30,0

8 То в>е То ще

9 То we 80>ol20>0

10 То we растворение через

«Е» В Е «В «>«ВВЕ

Ее«««

Составитель 8.Колодзейкис

Техред М.Моргентал Корректор В.Гирняк

Редактор М.Товтин

Заказ 0684 Тираж Подписное . ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКЙТ СССР

113035. Москва, Ж-35. Раушская наб., 4/б

Производственно-изДательский комбинат "Патент", г, Ужгород. ул.Гагарина, 101

1;2

6,8

1:2

5,6

S,0

i 2

- 5,6

8,0

1,2

5,6

8,а

1,2

5,6 в, о

1,2

5,5

В:0

15,5

15>3

15,4

16,7

16,8

16,5

i 6,о

16,1

16,3

8,5

8„6 в,"в

18,1

18,3

18,о

»,4

11,7

11,3

20,0

20,0

19,8

17,4

17 5

17.3

35 3

35>9

34,8

60,0

58,0

58,0

13,8

15,5

15,4

I5 3

16,7

I6,8

16>6

16,0

16,0

1б,г

8,5

8.5

8,7

iS,3

iS 3

18,г

11,6

11,7

It ° 5

19>9

20,1

19,9

17,5

17,717,4

35,5

36,0

35;2

Поливе

15ч

8>3

l5,2

15,0

15,1

16,6

16,7

16,6

16 >1

16,2

16,1

8,4 в,б

8,7

i8,1

18,1:

18,2

»,5

11,6

»,4

19,9

19 9

I9,7

17>3

17,4

17,ã