Способ получения дизамещенных производных пиперидина или их фармацевтически приемлемых солей

 

Использование: в качестве селективных антагонистов мускариновых рецепторов. Сущность изобретения: продукт - дизамещенные производные пиперидина общей формулыRl0v44-CHjCH2R: XT где RI - группы формулы форме..-.) V у н ОСОО, СУ в(ЗЯ,5)-или(Зг)- Т или .,„ Изобретение относится к области получения новых производных пиперидина общей формулы RlO pN-CH2CH2R в (3R,S)- или (ЗН)-форме, где RI - группы формулы Y у V н Ч- н . или где У одинаковые или различные и означают водород, галоид или С1 С4-алкил; где I - одинаковые или различные, водород, галоид или С1-С4-алкил; X - -CHaS-; R ГРУППЫgb г ., или где Ra и RS - каждый независимо водород, С-|-С4-алкил, гидрокси, С1-С4-алкокси. галоид, нитро, циано, сульфамоил, -СО(С1-С4-алкил), -С02 (С1-С4-алкил) или NHS02(Ci-C4-aflKHfl) или R2 и Ra взятые вместе , когда они присоединены к соседним атомам углерода, представляют собой группу формулы -0(СН2)тО-, где или 2; - 0(CH2J2-, или -(СН2)з-, или их фармацевтически приемлемые соли. Реагент 1: производное пиперидина общей формулыв (3R, S)- или )-форме, R,0-QNH; ,, где RI имеет указанные значения. Реагент 2: соединение общей формулы QCH2CH2R, где R имеет указанные значения; Q - хлор, бром, иод или метансульфонилоксигруппэ. Условия реакции: в присутствии акцептора кислоты и йодистого натрия или калия, 5 табл. -у X - -CH2-S-; R- группы формулы V -{КЛ или. R} где R2 и Ra каждый независимо означает водород, С1 С4-алкил, гидрокси, С1-С4-алкокси, галоид, нитро, циано. сульфамоил, - СО(С1-С4-алкил), -С02(С1-С4-алкил), или -МН502(С1-С4-алкил) или R2 и RS - вместе взятые, когда они присоединены к соседним атомам углерода, представляют собой группы -0(СНз)тО-, где или 2; -0(СН2)2- или -{СН2)з-, fe 00 со 00 CJ о k

СОЮЗ СОВЕТСКИХ ,СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК (я)л С 07 D 401/06, 403/06

ГОСУДАРСТВЕННОЕ ПАТЕНТНОЕ

ВЕДОМСТВО СССР (ГОСПАТЕНТ СССР) -с и и и . °

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ 1 ц -нсн,снр (21) 4614534/04 (22) 07.07.89 (31) 8816365.4 (32) 08.07.88 (33) GB (46) 30,08,93. Бюл. М 32 (71) Пфайзер Инк. (GB) (72) Дэвид Элкер, Питер Эдвард Кросс и

Роберт Майкл Воллис (GB) (56) 1. Патент США % 2745.837, кл. 260294.7, 1956. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ДИЗАМЕЩЕННЫХ ПРОИЗВОДНЪ|Х ПИПЕРИДИНА ИЛИ

ИХ ЭАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ

СОЛЕЙ (57) Использование: в качестве селективных антагонистов мускариновых рецепторов.

Сущность изобретения: продукт — дизамещенные производные пиперидина общей

,0Т-н-сн,сн1й где R< — группы формулы в (ÇR,S)- или (ÇR)фОРмЕ. т У " Н .V X

Я,", О, Q © или б!нС):

Изобретение относится к области получения новых производных пиперидина общей формулы в (Зй,s)- или (Зй)-форме,. где Ry — группы формулы

v v H y К н С! Я-1-© или ©н)ф где У вЂ” одинаковые или различные и означают водород, гдлоид или С1 С4 алкил;

„„Я.! „„1838307 А3 где! — одинаковые или различные, водород, галоид или С вЂ” Cn-алкил; X — -CH2S-; R— группы

-ц или

Ra где Rz и Вз — каждыи независимо водород, С1 — С4-алкил, гидрокси, С1 — С4-алкокси, галоид, нитро, циано, сульфамоил, -CO(C>-C4-алкил), -C02 (C1 С4-алкил) или

NHS02(C! — С !-алкил) или R2 и Вз взятые вместе, когда они присоединены к соседним атомам углерода, представляют собой группу формулы -O(CH2)mO-, где m=1 или 2;—

0(СН2)2-, ил и -(С Н2)з-, ил и их фармацевтически приемлемые соли. Реагент 1: производное пиперидина общей формулы в (ÇR, S)- или (ÇR)-форме, R10-сччН,, где R> имеет указанные значения. Реагент

2: соединение общей формулы QCHzCHzR, где R имеет указанные значения; 0 — хлор, бром, иод или метансульфонилоксигруппа.

Условия реакции: в присутствии акцептора кислоты и иодистого натрия или калия, 5 табл.

Х вЂ” -CH2-S-;

R — группы формулы

Ц .© и и и И и

$ где Rz и Вз — каждый независимо означает водород, C> — С4-алкил, гидрокси, С1 — С4-алкокси, галоид, нитро, циано, сульфамоил,СО(С1 С4-алкил), С02(С1 С4 алкил), или

-й Н$02(С1-С4-алкил) или R2 и Нз — вместе взятые, когда они присоединены к соседним атомам углерода, представляют собой группы -0(CH2)m0-, где

m=1 или 2; -0(СН2)2- или -(СН2)з-, 1838307 или их фармацевтически приемлемых солей. являющихся антагонистами мускариновых рецепторов.

Целью изобретения является разработка на основе известных методов способа получения новых производных пиперидинового ряда, обладающих ценным фармакологическим свойством при низкой токсичности, Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. (ÇR,S)-Дифенилметокси-1(3,4-метилендиоксифенэтил)-пиперидин.

Смесь (ÇR,S)-дифенилметоксипиперидина (2,67 г), 3,4-метилендиоксифенэтилбромида (2,29 г), карбоната натрия (2,10 г) и иодистого натрия (0,25 г) в ацетонитриле (50 мл) нагревалась при кипячении с обратным холодильником в течение 68 ч, разбавлялась этилацетатом и водой, и слои разделялись. 20

Органический слой промывался водой, сушился над сульфатом магния и упаривался.

Остаток очищался с помощью хроматографии на кремнеземе (50 r) с использованием в качестве элюента метиленхлорида, содержащего 0 — 5 метанола. Соответствующие фракции объединялись и выпаривались, давая целевое соединение в виде бледно-желтого масла (3,20 г, 77 ).

Пример 2. (ЗЙ,Я)-Дифенилметокси-1- З0 (З-метоксифенэтил)пиперидин.

Данное вещество получалось, как описано в примере 1, с использованием 3-метоксифенэтилбромида вместо

3,4-метилендиоксифенэтилбромида. Целе- 35 вое соединение получалось в виде бесцветного масла (1,37 г, 68 ).

Найдено, %: С 80,5; Н 7,8: N 3,3.

С27НЗ1ИОг

Вычислено, : С 80,0; Н 7,8; N 3,5. 40

Пример ы 3-19, Следующие соединения (ÇR,S-формы) получались при взаи м .о д е и с т в и и (ЗЯ,S)-дифенилметоксипиперидина с соответствующим алкилирующим агентом, как 45 описано в примере 1 (см. табл, 1), Пример 20. (ÇR,S)-Ди-(4-фторфенил)метокси-1-(3,4-метилендиоксифенэтил)пиперидин.

Данное соединение получалось, как 50 описано в примере 1, с использованием (3R,$)-ди-(4-фторфенил)метоксипиперидина вместо (ЗЯ,Я)-дифенилметоксипиперидина, Целевое соединение получалось в виде бесцветного масла (0,70 г, 78 ). 55

Найдено, : С 72,4; Н 6.2; N 3,0.

С27Н27 2 ОЗ

Вычислено, : С 71,8; Н 6,0; N 3,1.

Пример 21. 1-(2-(Бензодиоксан-6ил)атил)-(3 R. S)-ди-(4-фторметил)-мета кси и и перидин.

Данное вещество получалось взаимодействием (ÇR,S)-ди-(4-фторфенил)метоксипиперидина и 6-(2-бромэтил)бензодиоксана согласно процедуре, описанной в примере

1. Целевое соединение получалось s виде бесцветного масла, которое характеризовалось в виде гидрата (0,44 г, 51 ).

Найдено, %: С 70,0; Н 6,3; N 2,8

С28Н29Р2ЙОЗ Н20

Вычислено, %: С 69,6; Н 6,4; N 2,9.

Пример 22, (ÇR,S)-Ди-(4-фторфенил)метокси-1-(3-метоксифензтил)-пипери дин.

Данное вещество получалось по способу, описанному в примере 1, иэ (ÇR)-ди-(4фторфенил)метоксипиперидина и

3-метоксифенэтилбром ца. Целевое соединение получалось в виде бесцветного масла (0,33 r, 38 ), Найдено, %: C 73,9; Н 6,6; N 3,1.

C27H29F2NO2

Вычислено. : С 74,1; Н 6,6; N 3,2.

Пример 23. (ЗЯ)-j(R,S)-1-(2-метилфенил)-1-фенилметокси)-1-(4-метилфенэтил) пиперидин.

Данное вещество получалось по способу, описанному в примере 1, из (ЗЯ)-((R,S)-1(2-метил фен ил)-1-фен илметокси)пипериди на и 4-метилфенэтилбромида. Целевое соединение получалось в виде бледно-желтого масла (0,51 r, 70%) (а)о2 +19,7 (с, 1,16 в метаноле), Найдено, : С 84,1; Н 8,6; N 3,5

С28НЗЗКО

Вычислено, : С 84,2; Н 8,3; N 3,5.

Пример 24. (ÇR)-(1-(2-трет-бутилфенил)-1-ф енилметокси)-1-(4-метоксифенэтил)пиперидин, диастереомеры А и В.

Смесь (ÇR) ((R,S)-1-(2-трет-бутилфенил}1-фенилметокси)пиперидина (420 мг), 5-метоксифенэтилбромида (288 мг), йодистого натрия (108 мг) и бикарбоната натрия (169 мг) в ацетонитриле (50 мл) нагревалась с обратным холодильником в течение 16 ч, фильтровалась и выпаривалась. Остаток очищался с помощью хроматографии на кремнеземе (10 г) с использованием дихлорметана и.0 — 4 метанола в качестве элюента, Начальные фракции, содержащие продукт, объединялись и выпаривались, давая целевое соединение, диастереомер А в виде бесцветного твердого вещества (300 мг, 500 ), т.пл. 117 С.

Найдено, : С 83,1; Н 8,9; N 2,9, СЗ НЗ9й02

Вычислено, : С 814: Н 8,6: N 3,1.

1838307

Дальнейшее элюирование давало после объединения и выпаривания соответствующих фракций целевое соединение, диастереомер В в виде бесцветного твердого вещества (253 мг, 43%), т,пл. 108 — 113 С, Найдено, : С 79,8; Н 8,9; N 2,7

Сз Нэ9й02 0,5Н20

Вычислено, %: С 79,8; Н 8,6; N 3.0.

Пример 25, (3R,S)-((11Н)-6,11-дигидродибензо(в.е)тиепин-11-илокси)-1-(3-мето ксифенэтил)пиперидин

Целевое соединение получалось с помощью взаимодействия (3R,S)-((11Н)-6,11дигидродибензо(в,е)тиепин-11-илокси)пипе ридина и 3-метоксифенэтилбромида в соответствии с процедурой, описываемой в примере 1, Целевое соединение получалось в виде бесцветного масла (0,12 r, 11 ).

Найдено, %: С 75,4; Н 6,8; N 2,8

С28Н31Й02

Вычислено, %: С 75,5; Н 7.0; N 3,1.

Пример 26. (3R)-Дифенилметокси-1(3,4-метилендиоксифенэтил)-пиперидин.

Данное вещество получалось по способу, описанному в примере 1, с использованием (ЗВ)-дифенилметоксипиперидина, (a)p 5 — 3,3 (с=1,5 в зтаноле), вместо (3R,S)дифенилметоксипиперидина. Целевое соединение получалось в виде бесцветного твердого вещества после перекристаллизации из гексана (1,25 r, 78%), т.пл; 52 — 55 С, (а)о +22,5 (с=1,5 в этаноле), Найдено, %: С 78,4; Н 7,2; N 3,3.

С27Н29МОЗ

Вычислено, %: С 78,0; Н 7,0; N 3,4.

Пример ы 27 — 46. Следующие соединения (R-формы) были получены реакцией (3R)-дифенилметоксипиперидина, (а)п

3,0 (c=1,5 в этаноле), с соответствующими агентами, как описано в примере 1 (см. табл. 2).

Пример 47. (3R,S)-Дифенилметокси1-(3,4-метилендиоксифенэтил)-пиперидинийфумарат.

Раствор фумаровой кислоты (0,87 г) в теплом этаноле (15 мл) добавлялся к раствору (3R,S)-дифенилметокси-1-(3,4-метилендиоксифенэтил)пиперидина (3,11 г) (см, пример 1), смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение 64 ч. Получающееся в результате твердое вещество собиралось, промывалось простым эфиром и сушилось, давая целевое соединение в виде бесцветного твердого вещества (3,12 г, 78%), т.пп. 171 — 173ОС.

Найдено, : С 70,4; Н 6,4; N 2,6

С2тН29МОз С4Н404

Вычислено, %: С 70,1; Н 6,2; N 2,6.

Пример 48. (ЗЯ}-Дифенилметокси-1(3,4-метилендиоксифенэтил)пиперидиний фумарат, Названное в заголовке соединение получалось, как описано в пример 47, с использованием (3R)-дифенилметокси-1-(3,4метилендиоксифенэтил)пиперидина (см. пример 26) вместо (3R,S)-дифенилметокси1-(3,4-метил ен ди о к с и фе н эти л) и и пе р иди на, Названное соединение получалось в виде бесцветного твердого вещества (0,53 г, 75%), т.пл. 167 — 169 С.

Найдено, %: С 70,0; Н 6,3; N 2,5

С27Н29ЙОЗ С4Н404

Вычислено, %: С 70,1; Н 6,2; N 2,6.

Пример 49. (3R,S)-Дифенилметокси1-(3-метоксифензтил)пиперидинийфума рат.

Названное в заголовке соединение получалось, как описано в примере 47, с использованием (3R,S)-дифенилметокси-1(3-метоксифенэтил)пиперидина (см. пример

2) вместо (3R,S)-дифенилметокси-1-(3,4-метилендиоксифенэтил)пиперидина. Целевое соединение получалось в виде бесцветного твердого вещества (1,80 г. 50%), т.пл. 148—

150 .

Найдено, : С 71,6; Н 6,7; К 2,7

С27Н31М02 С4Н404

Вычислено, С 71,9; Н 6,8; N 2,7.

Селективность соединений как антагонистов мускариновых рецепторов может быть определена следующим образом.

Самцы морских свинок умерщвляются, и подвздошная кишка, трахея, мочевой пузырь и правое предсердие удаляются и суспендируются в физиологическом солевом растворе при остаточном давлении 1 г при

32 С, аэрируемом 95% Oz и 5 С02. Сокращения подвздошной кишки, мочевого пузыря и трахеи регистрируются с использованием изотонического (подвздошная кишка) или изометрического датчика (преобразователя) (мочевой пузырь и трахея). По изометрически регистрируемым сокращениям выводится частота сокращения самопроизвольно пульсирующего правого предсердия.

Кривые дозо-ответной реакции по отношению к ацетилхолину (подвэдошная кишка) или карбахолу (трахеи, мочевой пузырь и правое предсердие) определя ются с использованием времени контакта 1 — 5 мин для каждой дозы агониста до тех пор, пока не будет достигнута максимальная ответная реакция. Ванна с органом осушается и повторно заполняется физиологическим солевым раствором, содержащим самую низкую дозу испытываемого соединения. Испытываемому соединению дают возможность достичь равновесия с тканью в течение 20 мин, 1838307

R1O-GNH

".,кривая доза агониста — ответная реакция :повторяется до тех пор, пока не будет получена максимальная ответная реакция. Ванна с органом дренируется и повторно заполняется физиологическим солевым раствором, содержащим вторую концентрацию испытываемого соединения, и описанная выше процедура повторяется. На каждой ткани обычно оцениваются четыре концентрации испытываемого соединения.

Концентрация испытываемого соединения, которая вызывает удвоение концентрации агониста для получения первоначальной ответной реакции, определяется (рАг величина — Arunlakshana and

Schild {1959).— BritЛ,Pharmacol., 14, 48-58). С использованием описанных выше аналитических приемов определяется селективность ткани в отношении антагонистов мускариновых рецепторов.

Активность против вызванного агонистом бронхостеноэа, сократимости кишки или мочевого пузыря по сравнению с изменениями сердцебиения определяется на анестеэированной собаке. Активность при оральном назначении оценивается на находящейся в сознании собаке путем определения действия соединений, например, на частоту сердцебиений, диаметр зрачка и кишечную перистальтику.

Связь соединений с другими холинэргическими участками оценивается на мышах после внутривенного или интраперитонального назначения, Так определяется доза, вызывающая удвоение размера зрачка, а также доза, ингибирующая на 50ф» слюноотделение и треморные ответные реакции на внутривенное введение окстотреморина.

Результаты испытаний приведены в табл, 3-5, Табл. 3 демонстрирует эффективность отбора настоящих соединений in vitro в качестве антагонистов мускариновых рецепторов в подвздошной кишке, а также тканевой селективности для подвэдошной кишки, предсердия, как определено методом испытаний, описанным на с. 12, В табл. 4 приведены данные сравнительных испытаний для отбора настоящих соединений и некоторых близких по структуре известных соединений (1). Активность

in vitm в качестве антагонистов мускариновых рецепторов в подвздошной кишке и тканевую селективность для подвздошной кишки, предсердия определяют методом испытания, приведенным на с. 12.

Антигистаминовую активность in vitro также устанавливают в подвэдошной кишке в соответствии с вышеприведенным методом испытания. за исключением того, что в

55 качестве агониста ацетилхолин замещают гистамином, причем результаты вновь выражают в значениях рА2.

Табл, 5 демонстрирует результаты экспериментов по определению активности in чего в качестве антагонистов мускариновых рецепторов в подвздошной кишке и тканевой селективности для подвздошной кишки и предсердия вместе с антигистаминовой активностью в подвздошной кишке для производных метиодида продуктов примеров

32 и 49 изобретения, МетоДы испытания аналогичны описанным в табл. 4.

Из приведенных данных следует, что полученные соединения 1 являются сильнодействующими и селективными антагонистами мускариновых рецепторов, кроме того они не проявляют никакой противогистаминовой активности, Соединения в соответствии с изобретением имеют низкую токсичность. Продукт примера 32 подвергали 32-дневнойтоксикологической проверке на крысе и собаке, не было обнаружено никакого серьезного отрицательного воздействия на организм животных, Формула изобретения

Способ получения дизамещенных производных пиперидина общей формулы: в, о. .н-сн,снр, в (ЗВ,S)- или (ЗВ)-форме, где R> — группы формулы

v v v < т х (н =., Qi © иии Сй,иЯ

1 с

I 1 где У вЂ” одинаковые или различные, водород, галоид или Ct-C4-алкил, Х вЂ” -СН2-S-, R — группы общей формулы 2

@ или .П

R где й2 и йз — каждый независимо водород, С1-С4-алкил, гидрокси, С1-С4-алкокси, галоид, нитро, циано, сульфамоил,-CO(Ct — С4-алкил), -СОг(С1-С4-алкил), или

-NH SO2(C1-С4-алкил), или Й2 и R3 — вместе взятые, когда они присоединены к соседним атомам углерода, представляют группу Ъ(СН2) »0-, где m=1 или 2; -0(CHz)z- или -(СН2)Д-, или их фармацевтически приемлемых солей, отличающийся тем, что производное пиперидина общей формулы в (ÇR,S-)- или (ÇR)-форме, 1838307

0 — хлор, бром, йод или метансульфонилоксигруппа, в присутствии акцептора кислоты и иодистого натрия или калия, с последующим выде5 лением целевого продукта в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемых солей.

0CHzCHzR, Таблица1

Пример

Охарактеризованная форма

CI

Свободное ос63,3 (62,8

5,8

5,7

2,7

2,8) CI

77,8 (77,9

3,5

3,2) 7,8

7,7

72,6 (72.6

То же

6,8

6,8

6.5

6,3) 6,8

6,7) 6,9

6,8

75,4 (75,0

7,0

6,7) Br

74,6 (75,0

6,6

6,8

Свободное основание

80,4 (80,2

7,2

7,2

3,7

3,6) 3,6

3,6) То же

0.25 Н20

79,7 (79,7

7,6

7,6

ОН

83,6 (84,0

4,2

3,8) Свободное основание

7,5

7,9

С02Ме

Вг

То же

81,2 (81,3

3,2

3.4) Br

7,6

7,6

СОМе

OH

Й02

72,0 (72,7

6,6

6,5

6,4

6,5) 3,6

3.6) 80,1 (80,6

7,4

7,5 где R> имеет указанные значения, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы где R имеет указанные значения, ио

ЙО нова ние, т.пл.

108-109 С

Свободное основание

Свободное основание, т.пл.

114 115оС

Свободное основание, т.пл.

138-140 С

Анализ (в скобках теоретические анные

Охарактеризовано ЯМР данными см. ниже 1 838307

Продолжение табл. 1

Таблица 2

13

1838307

0 ОхарактеризованОптическое вращение

Пример

Н ная форма

3,2

3,3) О!-!

7,6

7,5

76,9 (76,8

С! 0,25 Н20, 34 масло

ОМе с Ме

3,6

3,6) 83,8 (84,1

7,9

8,1

Масло

2,8

3,4) 81,6 (81,3

7,8

7,6

Масло ((ф25+19 40 (с = 1,025 в метаноле) 6,6

6,9) 7,1

7,0

80,4 (80,0

37

Масло, полугидрат

Т.пл. 68—

70О С! СО2Ме

А ф

3,0

3,3) 7,3

7,3

77,7 (78,3

О!"!е

0M

3,0 з,з) 77,5 (77;7

7.6

7,6

Т,пл.

118,5—

119,5 С

Масло

3,5

3,4) 76,8 (76,9

7,0

6,9

40

3,4

3,4) 84,5 (84,6

7,9

8,1

41

С1, Cf

О! "!е

ОМе

71,3 (70,9

3,3

3,2) 6,3

6,2

83,4 (83,1

3,8

3,7) 7,7

7,9

Масло, 0,25 гидONe, рат

Масло

3,5

3,2) 77,6 (77,8

7,7

7,6

44

3,1

3,4) 81,7 (81,4

7,6

7,5

45

3,4

2,8) 64,0 (62,9

6,1

5,6

46 (а)р +27,8 (с=1,07 в метаноле) (а)р2 +20,4 (c -- 1,5 в эта ноле) (а)о 5+24,9 (с=1,5в метаноле) а)025+16 7о (с-1,5 в этаноле) Продолжение табл, 2

Анализ, (в скобках теоретические анные 1838307

ТаблицаЗ

Таблица 4

1838307

Продолжение табл. 4

Таблица 5

Составитель И. Бочарова

Техред М. Моргентал Корректор С. Патрушева

Редактор

Заказ 2900 Тираж Подписное

8НИИПИ Государственного комитета по изобретениям и.открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", г. Ужгород, ул.Гагарина, 101

П р и м е ч а н и е: 1. Пример 16, 32,45, 49, 61 и 83 — из описания — изобретения.

2. Никакого эффекта — обозначает, что нет антигистаминового воздействия на подвздошную кишку вплоть до указанного уровня дозировки.