Способ получения гидрохлорида метилового эфира @ , l- аспартил-l-фенилаланина и способ получения n-формил аспарагинового агидрида

 

Использование: в пищевой промышлен: ности и для синтеза подслащивающих средств. Сущность изобретения: способ получения гидрохлорида метилового эфира а, -аспартил-1 -фенилалзлина и способ получения М-формил-Ь-аспарагинового ангидрида . Реагент 1: М-формил-1 -аспарагиновый ангидрид, полученный взаимодействием L- аспарагиновой и муравьиной кислот, взятых в количестве от 1,33 до 1,33 молярных эквивалентов , с уксусным ангидридом, взятым в количестве, по крайней мере 2 молярных эквивалента в пересчете на L-аспарагиновую кислоту. Реагент 2: L-фенилалалин (метиловый эфир). Процесс ведут при температуре от 0 до 60°С при непрерывном перемешивании в присутствии 6,0-16,9 молярных эквивалентов уксусной кислоты и по крайней мере 1,2 мольных эквивалентов в пересчете на реагент 2 алкилового сложного эфира или.спирта с пониженной реакционной способностью или смеси с последующим деформилированием образовавшихся изомеров а,/ -Ы-формил-1 -аспарагин-1 - фенилаланина обработкой хлористоводородной кислотой и метанолом с удалением оставшихся уксусной и муравьиной кислот на реакционной смеси и этерификацией деформилированных изомеров путем добавления к смеси метанола до общего количества в реакционной смеси от 1 до 10 мас.% хлористоводородной кислоты до общего содержания Н С от 9 до 18 мае. % воды в количестве от 32 до 50 мас.%. Выход 60%. Содержание а-изомера до 81%. 2 с. и 12 з.п.ф-лы, 1 табл. W

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ГОСУДАРСТВЕННОЕ ПАТЕНТНОЕ

ВЕДОМСТВО СССР (ГОСПАТЕНТ СССР) Фй о163, -

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

gn (А) Р фь (21) 4830839/04 (22) 06,08.90 (46) 30,08,93. Бюл. ¹ 32 (71) Дзе Натрасвит Компани (US) (72) Джон Б.Хилл и Ефим Гельман (US) (56) Патент США ¹ 4173562, кл. С 07 К 5/06, опублик. 1988г. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ГИДРОХЛОРИДА МЕТИЛОВОГО ЭФИРА а. 1=АСПАРТИЛ-L-ФЕНИЛАЛАНИНА И СПОСОБ

ПОЛУЧЕНИЯ N-ФОРМИЛ АСПАРАГИНОВОГО АНГИДРИДА (57) Использование: в пищевой промышленности и для синтеза подслащивающих

-средств. Сущность изобретения: способ получения гидрохлорида метилового эфира

a, L-аспартил-L-фенилалалина и способ получения N-формил-L-аспарагинового ангидрида. Реагент 1: N-формил-L-аспарагиновый ангидрид, полученный взаимодействием 1= аспарагиновой и муравьиной кислот, взятых в количестве от 1,33 до 1,33 молярных эквивалентов, с уксусным ангидридом, взятым в количестве, по крайней мере 2 молярных о

Изобретение относится к способу получения гидрохлорида метилового эфира Q, L-аспартил-L-фенилаланина и способу получения N-формил-L-аспарагинового ангидрида — соединений, которые могут найти применение в пищевой промышленности, Цель изобретения — упрощение процесса, увеличение в целевом продукте содержания а -изомера, повышение выхода продукта.

Цель достигается описываемым способом получения гидрохлорида метилового эфира а, L-аспартил-L-фенилаланина, . Ж, 1838324 А3 (я)5 С 07 К 5/06; А 23 1 1/236 эквивалента в пересчете на L-аспарагиновую кислоту. Реагент 2: L-фенилалалин (метиловый эфир). Процесс ведут при температуре от 0 до 60 С при непрерывном перемешивании в присутствии 6,0 — 16,9 молярных эквивалентов уксусной кислоты и по крайней мере 1,2 мольных эквивалентов в пересчете на реагент 2 алкилового сложного эфира или спирта с пониженной реакцион, ной способностью или смеси с последующим деформилированием образовавшихся изомеров а, j3-N-формил-(-аспарагин- фенилаланина обработк )A хлористоводородной кислотой и метанолом с удалением оставшихся уксусной и муравьиной кислот на реакционной смеси и этерификацией деформилированных изомеров путем добавления к смеси метанола до общего количества в реакционной смеси от 1 до 10 мас.% хлористоводородной кислоты до общего содержания Н CI от 9 до 18 мас. $ воды в количестве от 32 до 50 мас.% Выход 60;ь.

Содержание а -изомера до 81 . 2 с. и 12 з.п,ф-лы, 1 табл. вкл ючающим взаимодействие L-ac пара гиновой, муравьиновой кислот, уксусного ангидрида в присутствии катализатора при нагревании, конденсацию N-формиласпарагинового ангидрида с L-фенилаламином при необходимости при перемешивании, деформировании, и этерификацию с использованием водного раствора НО в метанола, заключающимся в том, что

1-аспарагиновую кислотку вводят во взаимодействие с муравьиной кислотой, взятой в количестве от 1,39 до 1,35 молярннх эквивалентов, уксусным ангидридом. взять;м е ко1838324 личестве по крайней мере 2 молярных.эквивалента в пересчете на (=аспарагиновую кислоту, выделяют при этом полученный Йформил-):аспарагиновый ангидрид, который затем вводят во взаимодействие с эквимолярным количеством 1=фенилаланина при эффективной температуре от О до

60 С, процесс ведут при непрерывном веремешивании в присутствии 6,0 — 16,9 молярных эквивалентов уксусной кислоты и по крайней мере 1,2 молярных эквивалентов в пересчете на 1-фенилаланин алкилового сложного эфира или спирта с пониженной реакционной способностью, или смеси с последующим деформилированием образовавшихся изомеров a,P-N-формил-1аспарагин-L-фенилаланина, обработкой хлористоводородной кислотой и метанолом с удалением оставшихся уксусной и муравьиной кислот из реакционной смеси и этерификацией деформированных изомеров добавлением к смеси метанола до общего количества в реакционной смеси от 1 до 10 мас., хлористоводородной кислоты до общегосодержания НС!от9до18мас., воды в количестве от 32 до 50 мас. с получением в осадке целевого продукта.

Предпочтительными условиями осуществления способа являются использование на стадии конденсации N-формил-1=аспарагинового ангидрида c -фенилаламином сложного алкилового эфира или спирта с пониженной реакционной способностью в количестве 1,2 — 4,7 частей, проведение после конденсации вакуумной отгонки уксусной кислоты, спирта с пониженной реакционной способностью или сложных эфиров, осуществление конденсации при температуре.от 6 до

40 С, в случае использования метилацетата или метилформиата их отгонки при атмосферном или пониженном давлении, использование уксусной кислоты в 11-кратном избытке (e молях) в отношении L-фенилаланина, использование в качестве алкиловых эфиров метилацетата, этилацетата, изопропилацетата, бутилацетата, изопропилформиата, а в качестве спирта с пониженной реакционной способностью — изопропилового, вторичного или третичного бутилового спирта, проведение конденсации при перемешивании механической мешалкой в условиях перемешивания достаточных для получения способной к перемешиванию реакционной смеси.

Кроме того, цель достигается способом получения N-формил-L-аспарагинового ангидрида, включающего взаимодействие Lаспарагиновой кислоты, муравьиной кислоты, уксусного ангидрида в присутствии магниевого катализатора при нагрева5

50 нии, заключающийся в том, что L-аспарагиновую кислоту вводят во взаимодействие с муравьиной кислотой, взятой в количестве от 1,33 до 1,35 малярных эквивалентов, уксусным ангидридом, взятым в количестве, по крайней мере 2 молярных эквивалента в пересчете на L-аспарагиновую кислоту в отсутствии растворителя с последующим выделением целевого продукта, Предпочтительными условиями осуществления этого способа являются использование в качестве катализатора окиси магния, проведение процесса при температуре до 52 С в течение 2,5-6 ч.

П р и ме р 1. Окись магния (0,121 г, 0,003 моля) растворяют в 19,3 г (0,4 моля) 95 -ной муравьиной кислоты в атмосфере азота, затем к раствору добавляют уксусный ангидрид (69,3 r, 0,655 моля) и перемешивают

10-15 мин. Температуру смеси повышают до 40 С, К смеси добавляют L-аспарагиновую кислоту (39,93 г, 0,30 моля) и полученную суспензию перемешивают при 50 С около 6 ч. К этому времени, как показывает анализ высокопроизводительной жидкостной хроматографии, образуется ангидрид

N-формил-!=аспарагиновой кислоты. Затем смесь фильтруют и промывают 30 r уксусной кислоты для выделения ангидрида N-формил-L-аспарагиновой кислоты. Выход ангидрида N-формил-L-аспарагиновой кислоты из

1:аспарагиновой кислоты составлял 80 . N формил-L-аспарагиновый ангидрид содержит некоторое количество уксусной кислоты, которая остается для использования в качестве растворителя на операции сопряжения.

К ангидриду N-формил-1 -аспарагиновой кислоты (41,1 r, включая 4,36 r уксусной кислоты) добавляют метилацетат (46,35 r, 49,8 мл) и уксусную кислоту (159,8 r, 152,1 мл), К полученной смеси добавляют L-фенилаланин (39,65 г, 0,24 моля) и перемешивают при 25 С около 5 ч. Анализ высокопроизводительной жидкостной хроматографией показал образование N-формил-L-аспартилL-фенилаланина, содержащего 78 а -изомера и около 22 P -изомера. Смесь отгоняют в вакууме при 508 мм рт,ст. при температуре 60 — 73 С, чтобы удалить 120 мл растворителя. К N-формил-L-аспартил-L-фенилаланину добавляют метанол (58,5 мл) и

35 HCI (26,7 мл), смесь нагревают до 60 С и перемешивают в течение 30 мин. Смесь дистиллируют при атмосферном давлении в интервале температур 70 — 75 С для удаления метилформиата и метилацетата, Достилляцию продолжают, добавляя дополниительные 108 мл метанола. Дистилляцию

1838324 продолжают при атмосферном давлении до тех пор, пока температура не достигнет

85 С, и затем прикладывают вакуум до тех пор, пока температура не понизится до

30 С. Добавляют хлористоводородную кислоту (32,4 мл), воду (21,7 мл) и метанол (9 мл) и смесь перемешивают 6 дн при комнатной температуры (22 — 27 С), в течение этого времени образуется и выпадает в осадок гидрохлорид метилового эфира йЯ=аспартил-L-фенилаланина. Для отмывания продукта используют насыщенный рассол (50 мл). Получают белый кристаллический продукт — дигидрат хлористоводородной соли метилового эфира L-аспартил-1=фенилаланина, весящий 58,8 г и содержащий 72 вес. )(, а,L-аспартил-L-фенилаланина, с

60 -ным выходом в расчете на исходное количество L-фенилаланина.

Пример 2. Ангидрид N-формил-1-аспарагиновой кислоты выделяют фильтрацией и промывают уксусной кислотой.

Используют различные сложные эфиры алкила и спирты с пониженной реакционной способностью в качестве растворителей в различных количествах, чтобы определить влияние сложных эфиров и спиртов. отличных от метилацетата, на отношение а-изомера к Р -изомеру. Различные сложные эфиры и алкоголи перечислены в таблице в использованных количествах, там же приведены полученные отношения аи Ризомеров при использовании каждого растворителя.

Ангидрид N-формил-L-аспарагиновой кислоты (28,6 г, 0,20 моля) суспендируют в

100 мл уксусной кислоты и 0,90 моля конкретного сорастворителя в атмосфере азота.

В каждую соответствующую реакционную смесь добавляют L-фенилаланин (33,04 г, 0,20 моля) и орошают дополнительно 20 мл уксусной кислоты. Каждую смесь перемешивают при комнатной температуре (22 — 27 С) примерно 5 ч, Когда реакция сопряжения близится к завершению, суспензия уплотняется и увеличивается в объеме.

Каждую суспензию нагревают затем до

50 С в течение 1 ч и добавляют смесь метанол — вода в соотношении 10:1 до полного растворения всех твердых веществ. Каждую смесь взвешивают и отбирают эликвотные пробы в 1 r для анализа методом высокоэффективной жидкостной хроматографии. Полученные отношения изомеров при использовании каждого растворителя представлены в таблице, Пример 3. Ангидрид N-формил-1=аспарагиновой кислоты получают способом; изложенным в примере 1, выделяют их ис10

50 вивалентов уксусной кислоты и по крайней мере 1,2 молярных эквивалентов в пересчете на =фенилаланин, алкилового сложного эфира или спирта с пониженной реакцион55 ной способностью или смеси с последующим деформированием образовавшихся изомеров а, P-N-формил- =аспарагинфенилаланина обработкой хлористоводородной кислотой и метанолом с удалением

20 ходной реакционной смеси фильтрованием и промывают уксусной кислотой. 13,3 r (0,1 моля) ангидрида N-формил-L-аспарагиновой кислоты смешивают с 34,41 r (0,405 моля) метилацетата с последующим добавлением 14,57 г (0,09 моля) 1=фенилаланина к смеси, После перемешивания примерно в течение 3 ч суспензию оставляют на ночь при комнатной температуре (20-25 С).

Полученную смесь растворяют в смеси метанол — вода в соотношении 9,1. Отношение а-изомера к j3-изомеру N-формил-1=аспартил — L-фенилаланина составляет 80:20 по результатам анализа методом высокопроизводительной жидкостной хроматографии. Осуществление описываемого способа позволяет упростить процесс получения Й-формил-1=аспарагиновой кислоты, повысить выход целевого продукта до 60, снизить в нем содержание

Р-изомера до 19 — 22, Формула изобретения

1. Способ получения гидрохлорида метилового эфира а,L-аспартил-L-фенилаланина, включающий взаимодействие

1=аспарагиновой, муравьиной кислот, уксусного ангидрида в присутствии катализатора при нагревании, конденсацию

N-формиласпарагинового ангидрида с 1= фенилаланином, при необходимости, при перемешивании деформилирование и этерификацию с использованием водного раствора НС1 и метанола, отличающийся тем, что, с целью упрощения процесса повышения выхода целевого продукта и увеличения в нем содержания а-изомера, 1=аспарагиновую кислоту вводят во взаимодействие с муравьиной кислотой, взятой в количестве 1,33 — 1,35 молярных эквивалентов, уксусным ангидридом, взятым в количестве по крайней мере 2,0 малярных эквивалентов в пересчете на 1=аспарагиновую кислоту, выделяют при этом полученный N-формил-1=аспарагиновый ангидрид, который затем вводят во взаимодействие с эквивалентным количеством L-фенилаланина при эффективной температуре 0-60 С, процесс ведут при непрерывном перемешивании в присутствии 6,0-16,9 молярных эк1838324

Количество мл

Раство итель

Отношение а

71,5

88,0

79,21

80:20

81:19

S1:19

76:24

78;22

77:23

78:22

79:21

76:24

Метилацетат

Зтилацетат

Изопропилацетат

Н-бутилацетат

Метилформиат

Изопропилформиат

Изопропиловый спирт

Втор-бутиловый спирт 1 рет-бутиловый спирт

Одна уксусная кислота

105,5

118,5

55,5

71,0

69,0

82,0

85,0

51,5 оставшихся уксусной и муравьиной кислот из реакционной смеси и этерификацией деформированных изомеров, добавлением к смеси метанола до общего количества в реакционной смеси 1-10 мас,g хлористоводо- 5 родной кислоты до общего содержания HCI

0-18 мас. $, воды — в количестве 32 — 50 мас. с получением гидрохлорида метилового эфира 1=аспартил-1=фенилаланина, который выпадает в осадок, 10

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что процесс конденсации N-формил-Lаспарагинового ангидрида с L-фенилаланином проводят в присутствии 1,2-4,7 частей сложного алкилового эфира или спирта с 15 пониженной реакционной способностью. .3. Способ по пп.1 или 2, отл и ча юшийся .тем, что операция конденсации

N-формил-L-аспарагинового ангидрида с Lфенилаланином заканчивается вакуумной 20 отгонкой уксусной кислоты, спирта с пониженной реакционной способностью и сложных эфиров, которые были введены в реакционную смесь до проведения реакции деформилирования. . 25

4. Способ по п.3, отличающийся тем, что взаимодействие й-формип-1=аспарагинового ангидрида с L-фенилаланином осуществляют при 6-40ОС.

5. Способ по и 3, от л и ч а ю щи и с я 30 тем, что сложным алкиловым эфиром является метилацетат, этилацетат, иэопропилацетат, бутилацетат и изопропилформиат, 6, Способ по пп.1-3, о т л. и ч а ю щ и йс я тем, что в случае использования метила- 35 цетата и метилформиата их отгоняют при атмосферном давлении.

7. Способ по пп.1-3, о т л и ч а ю щ и йс я твм, что в случае использования метилаl цетата и-. метилформиата их отгоняют при пониженном давлении.

8. Способ по пп.1 — 7, отл и ча ющи йс я тем, что общее молярное количество присутствующей в реакционной смеси уксусной кислоты в 11 раз больше L-фенилаланина, 9. Способ по п.3, отличающийся тем, что спиртом с пониженной реакционной способностью является изопропиловый, вторичный бутиловый, третичный бутиловый.

10. Способ по пп.1-9, о т л и ч а ю щ и йс я тем, что операциющмщвнсации проводят в условиях перемешивания, достаточных для получения способной к перемешмвению реакцион ной смеси.

11. Способ по п.10, отличающийся тем, что перемешивание осуществляют механической мешалкой.

12. Способ получения N-формил-L-аспарагинового ангидрида, включающий взаимодействие L-аспарагиновой, муравьиной кислоты, уксусного ангидрида в присутствии магниевого катализатора при нагревании, отличающийся тем, что

1=аспарагиновую кислоту вводят во взаимодействие с муравьиной кислотой, взятой в количестве от 1,33-1,35 молярных эквивалентов, уксусным ангидридом, взятым в количестве по крайней мере 2,0 молярных эквивалентов в пересчете íà L-аспарагиновую кислоту с последующим выделением целевого продукта.

13. Способ по п.12, отличающийся тем, что катализатором является окись магния.

14. Способ по п.13, отличающийся тем, что процесс осуществляют при температуре до 52 С в течение 2,5-6 ч.