Способ лечения заболеваний, характеризующихся аутоиммунной агрессией

 

Изобретение относится к медицине, в частности к лечению заболеваний, характеризующихся аутоиммунной агрессией. Для этого в зависимости от характера и тяжести заболевания больному вводят парентерально натриевую соль ДНК в разовой дозе 0,5 -4,0 мг/кг один раз в четыре дня в сочетании с введением человеческого альфа-фетопротеина в разовой дозе 500-5000 МЕ/кг один-два раза в сутки ежедневно. Курс лечения составляет 14-30 дней. Альфа-фетопротеин вводят подкожно, внутримышечно или внутривенно, а ДНК вводят внутримышечно. При этом введение препаратов можно осуществлять комбинированно в одном шприце. Способ позволяет повысить эффективность лечения заболеваний, характеризующихся аутоиммунной агрессией, удлинить средний срок ремиссии. 1 з. п. ф-лы.

Изобретение относится к области медицины и может быть использовано для лечения заболеваний, характеризующихся аутоиммунной агрессией.

Известно, что основными патогенетическими механизмами в развитии ряда заболеваний являются аутоиммунные процессы. Так, например, на первый взгляд различные по клиническому течению заболевания, такие как сахарный диабет, неспецифический язвенный колит, миастения, инфаркт миокарда и другие имеют принципиально схожие черты патогенеза, манифестированные аутоиммунной агрессией.

Известно, что лечение заболеваний, протекающих с иммунологическими нарушениями по типу аутоиммунных реакций, заключается в назначении комплексной терапии, направленной на подавление аллергических и аутоиммунных процессов. Сутью терапии является назначение многочисленных препаратов, направленных на блокирование гистаминоподобных веществ, иммуноглобулинов, а также назначение фармакологических средств - иммунодепрессантов и кортикостероидов. Как правило, подобные схемы лечения позволяют добиться временной неустойчивой ремиссии, а известные иммунодепрессанты и кортикостероиды вызывают развитие толерантности и не обладают селективным воздействием на определенные звенья клеточного и гуморального иммунитета.

Известен, например, способ лечения сахарного диабета I-го и II-го типа, характеризующийся аутоиммунной агрессией, заключающийся в использовании комплекса лекарственных средств, таких как инсулины или сахороснижающие препараты, кокарбоксилаза, кислота липоевая, натрия гидрокарбонат, антигиперлипопротеинемические препараты [1].

Использование в комплексной терапии сахарного диабета инсулиносодержащих препаратов, сахароснижающих веществ и регуляторов метаболизма, в конечном итоге, пожизненно ставит больного в зависимость от применения антигипергликемической терапии, которая в большинстве случаев не может эффективно защищать больного от развития неврологических, урологических, сосудистых и других осложнений.

Известен способ лечения спаечной болезни брюшной полости, заключающийся в использовании гиалуронидазы (лидазы), ронидазы, стекловидного тела, пирогенала и ацемина [2]. Однако использование этих препаратов в лечении спаечной болезни малоэффективно, а получаемый эффект носит временный характер, так как препараты, содержащие гиалуронидазу, только временно могут уменьшать вязкость гиалуроновой кислоты. В случае сформированного спаечного процесса эти лекарственные вещества вообще не эффективны.

Известен способ лечения спаечной болезни брюшной полости, заключающийся в хирургическом иссечении спаек [3]. Однако любое хирургическое вмешательство на брюшной полости, даже при удалении спаек, влечет за собой повторное, а то и еще более интенсивное развитие процесса.

Известен способ лечения неспецифического язвенного колита [4], включающий использование десенсибилизирующих средств (димедрол, пипольфен и др.), витаминотерапию (A, E, C, K, группа B), бактериостатические препараты (салазопиридазин, салафальк и др.), кортикостероиды (преднизолон, дексозон и др.).

Однако по существующей современной точке зрения на патогенез неспецифического язвенного колита (аутоиммунная агрессия) терапия перечисленными препаратами как правило оказывается неэффективной. Дальнейший ход событий в развитии заболевания заканчивается оперативным вмешательством (колэктомия, колопроктектомия) с наложением илеостомы, что приводит больного к глубокой инвалидности.

Известен способ лечения цирроза печени с использованием гепатопротекторных средств (силибор, легалон, катерген, билигнин, эссенциале и др.) [5]. Перечисленные препараты обладают выраженным гепатопротекторным действием, но только при условии анатомического сохранения гепатоцитов. Основным звеном в развитии цирроза печени является аутоиммунный компонент с разрушением гепацитов и замещением ткани печени рубцовой тканью. При сформировавшемся рубцовом перерождении ткани печени перечисленные препараты, даже в комплексе с другими патогенетическими средствами, не способны повлиять на репаративную регенерацию гепатонитов, а могут лишь в большей или меньшей степени замещать оставшиеся гепатоциты от агрессии.

Известен способ лечения миастении, заключающийся в использовании препаратов блокаторов холинэстеразы (прозерин, галантамин, калимин др.) [6].

Однако эффект применения антихолинэстеразных препаратов лимитирован временем их фармакодинамики. При глубокой инвалидизации больных по основному заболеванию последние постоянно (ежедневно) должны получать антихолинэстеразную терапию и, как ее следствие, различного характера осложнения. Таким образом, патогенетическая терапия антихолинэстеразными препаратами не обладает радикализмом и носит временный, облегчающий, симптоматический характер.

Известен способ лечения инфаркта миокарда, постинфарктного коронарокардиосклероза и тромбоокклюзионных поражений магистральных сосудов, заключающийся в использовании антикоагулянтов и фибринолитических препаратов [7]. Однако при проведении терапии антикоагулянтами существует опасность развития геморрагических осложнений, а при сформированных тромбах антикоагулянтная терапия малоэффективна. При образовании рубцовой ткани антикоагулянты и фибринолитики не имеют терапевтического значения.

Таким образом, известные способы лечения заболеваний, характеризующихся аутоиммунной агрессией, обладают низкой эффективностью и не обеспечивают выход на стойкую длительную ремиссию.

Наиболее ближайшим к заявляемому способу - прототипом является способ лечения заболеваний, характеризующихся аутоиммунной агрессией, с использованием нуклеината натрия [8]. Нуклеинат натрия представляет собой натриевую соль нуклеиновой кислоты, получаемую гидролизом дрожжей. Препарат применяют внутрь после еды в суточных дозах 1,0-2,0 г три-четыре раза в день курсом 2-3 недели. Лечение повторяют два-три раза в год. Способ позволяет сократить сроки лечения иммунодефицитных состояний, но не обеспечивает выхода на стойкую длительную ремиссию.

Недостатками прототипа являются недостаточная эффективность способа и короткая ремиссия (≈9 месяцев).

Технической задачей изобретения является повышение эффективности способа и удлинение сроков ремиссии.

Поставленная задача достигается предлагаемым способом, заключающимся в следующем.

Больному, в зависимости от характера и тяжести заболевания, парентерально вводят натриевую соль ДНК, полученную из молок осетровых рыб, в дозе 0,5-4 мг/кг веса больного один раз в четыре дня курсом 14-30 дней в сочетании с введением человеческого альфа- фетопротеина (АФП) в разовой дозе 500-5000 МЕ/кг один-два раза в сутки ежедневно курсом 14-30 дней. Введение препаратов осуществляют комплексно в одном шприце. При этом АФП вводят подкожно, внутримышечно или внутривенно, а ДНК вводят внутримышечно с периодичностью один раз в 4 дня, так как ДНК выводится из организма на 4-е сутки. При совместном использовании (в одном шприце) ДНК смешивают с АФП и вводят внутримышечно с периодичностью один раз в 4 дня.

Препарат Na-ДНК представляет собой лиофилизат или высушенный порошок белого цвета, растворимый в воде и изотоническом растворе NaCl и имеющий следующие характеристики [9]: Мол. м. - 300-500 кДа Содержание белка - 0,7 - 1,5% Содержание РНК -0,5-2,0% Содержание полисахаридов - не более 2% Гиперхромный эффект - 37 - 46% Выпускается в виде 0,5 -5%-ного раствора Na-ДНК в 0,1-0,9%- ном растворе NaCl, расфасованного во флаконы или ампулы объемом 1, 2 и 5 мл.

АФП - белок, свойства которого хорошо изучены. Он состоит из одной полипептидной субъединицы. Его молекулярная масса составляет 74 кД. Получают АФП из абортивного материала человека (природный АФП) или из осповакцины на эмбриональных клетках легких человека (рекомбинантный АФП) [10].

АФП не вызывает аллергических и других побочных действий.

АФП выпускается в виде лиофилизата (белая пористая масса), расфасованного в ампулы или флаконы объемом 1 см³, хорошо растворимого в воде или 0,9%-ном растворе хлористого натрия. В одной ампуле (флаконе) содержится 75 мкг АФП.

Предлагаемым способом было пролечено 50 пациентов, имеющих заболевания: сахарный диабет, спаечная болезнь, неспецифический язвенный колит, миастения, инфаркт миокарда, постинфарктный коронарокардиосклероз, тромбооклюзионные поражения магистральных сосудов, цирроз печени. Положительный клинический эффект получен у 44-х больных (88%). Средняя длительность ремиссии у больных, пролеченных предлагаемым способом, составляет 29 месяцев.

Специфических противопоказаний или побочных эффектов не отмечено. В большинстве случаев для получения четкого клинического эффекта было достаточно одного курса лечения.

Теоретическим основанием получения четкого клинического эффекта при комплексном использовании ДНК-АФП является следующее.

Известно, что введенная в организм ДНК избирательно накапливается в местах поврежденных клеток и тканей самой разнообразной этиологии, выступая в качестве эндогенного материала для регенерации. Входящие в ее состав азотистые соединения (аденин, гуанин) являются структурной основой для низкомолекулярных биологически активных коферментов и кофакторов, лимитирующих биологические процессы во всех органах и тканях организма. Регенерация клеток и тканей, находящихся в экстремальных метаболических условиях, осуществляется через расщепление микросомальными ферментами участков ДНК и использования их для восстановления повреждений.

Известно также, что поврежденные клетки и ткани, вступая в фазу репаративной регенерации, эмбрионализируются и эктопически начинают выделять фетальные антигены, в частности АФП, для защиты собственных регенерирующих клеток от воздействия охранительного иммунного воздействия [11].

АФП, со своей стороны, стимулирует специфический иммунитет и регулирует иммунологические реакции в организме, таким образом обеспечивая благоприятные условия для репаративной регенерации поврежденных клеток и тканей.

Комплексное использование ДНК совместно с АФП позволяет получать качественно новый синергетический эффект, обусловленный иммуносупрессорными свойствами первого и стимулирующими регенерацию свойствами второго препарата.

Основным существенным отличием предлагаемого способа по сравнению с прототипом является комплексное использование ДНК совместно с АФП в экспериментально подобранном, оптимальном режиме, что позволяет улучшить клинический эффект лечения и удлинить сроки ремиссии. Опытным путем при применении препаратов в клинике было установлено, что использование АФП в разовой дозе меньше 500 МЕ/кг веса больного, а ДНК - в дозе меньше 0,5 мг/кг - не оказывает достоверного клинического эффекта, а использование препаратов в дозах, превышающих 5000 МЕ/кг для АФП и 4 мг/кг для ДНК - приводит к неоправданному увеличению расхода препаратов без соответствующего усиления лечебного эффекта.

Известно использование ДНК для лечения злокачественных опухолей [12], где противоопухолевая активность ДНК обусловлена стимулированием специфического иммунитета у раковых больных.

Известно использование АФП для изготовления различных иммунодиагностикумов, а также в качестве вектора для направленной доставки цитостатических препаратов в раковую клетку [13,14].

В предлагаемом техническом решении нативная ДНК используется в комбинации с АФП по новому функциональному назначению с получением нового неочевидного клинического эффекта. Совместное использование ДНК и АФП обеспечивает получение взаимодополняющего и взаимоусиливающего эффекта, и позволяет добиться восстановления нарушенных звеньев иммунитета и репарации поврежденных клеток и тканей.

В связи с тем, что в известных патентных и научно-технических источниках аналогичного способа лечения заболеваний, характеризующихся аутоиммунной агрессией, не обнаружено, можно сделать вывод о соответствии заявляемого технического решения критериям "новизна и изобретательский уровень".

Изобретение иллюстрируется следующими конкретными примерами лечения заболеваний, характеризующихся аутоиммунной агрессией.

Пример 1.

Пациент Я. , 37 лет, диагноз: сахарный диабет II-типа, диабетический гепатоз, находился на стационарном лечении с 13.10.95 по 17.11.95 г. в Курганской областной клинической больнице.

При поступлении жалобы на полидиспепсию, полиурию. Уровень сахара в крови выше 10 ммоль, в моче - 1%. Получает 4 таблетки манинила, 2 таблетки глюренорма, 4 ед. простого инсулина 1 раз в сутки.

С 15.10.95 г. начата терапия заявляемым способом: больному вводили совместно (в одном шприце) 0,5 мг/кг Na-ДНК и 500 МЕ/кг АФП внутримышечно 1 раз в 4 дня курсом 6 инъекций. К 3 инъекции уровень сахара натощак и в сахарных кривых - нормализовался. Начато постепенное снижение доз пероральных гипогликемических препаратов и инсулина и к концу второй недели лечения данные препараты отменены. В последующем - все результаты обследований на уровень сахара в крови - в пределах нормы, в моче - сахар не обнаруживается, явления гепатоза, полидиспепсии и полиурии исчезли. Длительность ремиссии 32 месяца.

Пример 2.

Пациент К. , 37 лет, диагноз: сахарный диабет I-типа, диабетический гепатоз, находился на стационарном лечении с 12.10.95 по 12.11.95 г. в Курганской областной клинической больнице.

При поступлении уровень сахара в крови - 13,8-21,09 ммоль.

Получает химулин 28 ед. 1 раз в сутки. С 14.10.95 г. начата терапия заявляемым способом: больному вводили Na-ДНК в дозе 2 мг/кг внутримышечно 1 раз в 4 дня курсом 7 инъекций и АФП в дозе 1000 МЕ/кг внутривенно 1 раз в сутки ежедневно в течение 28 дней. В течение первой недели уровень сахара в крови нормализовался, начато постепенное снижение дозы химулина с последующим переводом на простой инсулин и постепенной отмены последнего к 12-му дню лечения. В последующем - все результаты обследований на уровень сахара в крови - в пределах нормы, в моче - сахар не обнаруживается, диурез адекватный. Длительность ремиссии 29 месяцев.

Пример 3.

Пациентка Г., 31 год, диагноз: миастения, находилась на стационарном лечении с 11.09.95 по 13.10.95 г. в Курганской областной клинической больнице.

В 1994 году после аппендэктомии - криз с бульбарными расстройствами. Диагноз миастении подтвержден миографией, прозериновые пробы положительные. Больная получила 2 курса стационарного лечения (антихблинэстеразные препараты, ксеносорбия) без эффекта.

С 13.09.95 г. начата терапия заявляемым способом: больной вводили совместно (в одном шприце) 4 мг/кг Na-ДНК и 5000 МЕ/кг АФП внутримышечно 1 раз в 4 дня курсом 7 инъекций. В результате - жалоб на утомляемость нет, прозериновые пробы отрицательные, электромиография в норме. Необходимости в использовании антихолинэстеразных средств нет. Атонии кишечника и мочевого пузыря нет. Ремиссия - 19 месяцев.

Пример 4.

Пациент С. , 65 лет, диагноз: неспецифический язвенный колит, находился на стационарном лечении с 18.10.95 по 22.11.95 г. в Курганской областной клинической больнице.

С 08.11.95 г. начата терапия заявляемым способом: больному вводили Na-ДНК в дозе 4 мг/кг внутримышечно 1 раз в 4 дня курсом 3 инъекции и АФП в дозе 3000 МЕ/кг внутривенно 2 раза в сутки ежедневно в течение 12 дней. В ходе лечения отмечена субъективная и объективная положительная динамика. Анализ крови в пределах физиологической нормы. Ремиссия - 26 месяцев.

Пример 5.

Пациентка Л., 45 лет, диагноз: спаечная болезнь брюшной полости, поступила в проктологическое отделение Курганской областной клинической, больницы 16.10.95.

С 17.10.95 г. начата терапия заявляемым способом: больной вводили Na-ДНК в дозе 2 мг/кг внутримышечно 1 раз в 4 дня курсом 5 инъекций и АФП в дозе 1000 МЕ/кг внутривенно ежедневно в течение 20 дней. К концу лечения исчезла асимметрия живота, тяжесть и боли в области печени, исчезли тянущие боли в мезогастрии и правой подвздошной области, стул нормализовался, исчезли зловонные запахи в моче, стуле, температура нормализовалась. По окончании лечения у больной рассосались послеоперационные рубцы и сформировалась послеоперационная грыжа. 15.11.95 г. больной сделана операция: грыжесечение послеоперационной грыжи с пластикой мягкими тканями. После вхождения в полость брюшины и при осмотре органов и тканей брюшной полости спаечного процесса не обнаружено, цвет долей печени и размеры в пределах нормы. Произведено грыжесечение с пластикой, послойные швы на послеоперационную рану. Послеоперационное течение гладкое. Больная в удовлетворительном состоянии, без жалоб, выписана по месту жительства. Ремиссия - 34 месяца.

Пример 6.

Пациент Н. , 55 лет, диагноз: обширный инфаркт миокарда задней стенки (кардиогенный шок), находился на стационарном лечении с 04.03.95 по 07.04.95 г. в Курганской областной клинической больнице.

В клинике проведены экстренные противошоковые мероприятия и начата терапия заявляемым способом: больному вводили Na-ДНК в дозе 2 мг/кг внутримышечно 1 раз в 4 дня курсом 8 инъекций и АФП в дозе 4000 МЕ/кг внутривенно ежедневно в течение 30 дней. В ходе лечения общее состояние больного улучшилось. Зарегистрировано уменьшение зоны инфаркта, вплоть до полной резорбции с восстановлением кровообращения в инфарктной зоне, восстановлением функции сердечной мышцы и метаболизма. Больной в удовлетворительном состоянии выписан по месту жительства. Ремиссия - 36 месяцев.

Пример 7.

Пациент И. 52 года, диагноз: цирроз печени, находился на стационарном лечении с 03.01.95 по 05.03.95 г. Из анамнеза: в 1994 г. перенес вирусный гепатит В, страдал хроническим алкоголизмом. Состояние тяжелое, выявлены грубые нарушения белкового и углеводного обмена, билирубинурия, высокие показатели креатинина и мочевины в крови. Печень плоская, бугристая, выступает из под реберной дуги на 6 см. В брюшной полости большое количество асцитической жидкости.

Больному начата терапия заявляемым способом: вводили Na-ДНК в дозе 1 мг/кг 1 раз в 4 дня курсом 10 инъекций и АФП в дозе 4500 МЕ/кг внутривенно, ежедневно в течение 30 дней. В ходе терапии наблюдалась положительная динамика, заключающаяся в уменьшении печеночных размеров, исчезновении асцита из брюшной полости, нормализации белкового и углеводного обмена. Ремиссия-14 месяцев.

Использование предлагаемого изобретения позволит повысить эффективность лечения заболеваний, характеризующихся аутоиммунной агрессией и увеличить длительность ремиссии.

Источники информации 1. Машковский М.Д. Лекарственные средства. М.: Медицина, 1994.- Ч.I, с. 649-663; 4.11, с. 10, 45, 103-111, 113, 137.

2. Машковский М.Д. Лекарственные средства. М.: Медицина, 1994.- Ч.II, с. 71-72, 172, 181, 202.

3. Хирургические болезни/ Авт.: М.И.Кузин, О.С.Широб, М. А.Чистова и др. ; Под ред. М.И.Кузина.- М.: Медицина, 1986.-704 с.

4. Машковский М.Д. Лекарственные средства. М.: Медицина, 1994.- Ч.I, с. 276-280, Ч. II с. 310.

5. Машковский М.Д. Лекарственные средства. М.: Медицина, 1994.- Ч.I, с. 514-515.

6. Машковский М.Д. Лекарственные средства. М.: Медицина, 1994.- Ч.I, С. 244-254.

7. Машковский М.Д. Лекарственные средства. М.: Медицина, 1994.- Ч.II, с. 79-85, 86-90.

8. Земсков А. М., Передирий В.Г., Земсков В.М. и др. Вторичные иммунодефицитные состояния и их коррекция нуклеинатом натрия// Тер. арх.-1982.-N4. - с. 55-58.

9. Патент РФ N 2017496, кл. A 61 K 35/60, опубл. 15.08.94, Бюл. N 15.

10. Патент РФ N 2100031, кл. A 61 K 38/00, опубл. 27.12.97, Бюл. N 36.

11. Полежаев Л. В. Утрата и восстановление регенерационной способности органов и тканей у животных.- М.: "Наука", 1968.-с. 269-274.

12. Патент РФ N 20074972 кл. A 61 K 31/70, опубл. 30.12.93, Бюл. N 47-48.

13. Патент США N 4966753, кл. A 61 K 39/00, опубл. 30.10.90.

14. Патент РФ N 2026687, кл. A 61 K 38/00, опубл. 20.01.95, Бюл. N 2.

Формула изобретения

1. Способ лечения заболеваний, характеризующихся аутоиммунной агрессией, путем введения лекарственных средств, отличающийся тем, что больному парентерально вводят натриевую соль ДНК, полученную из молок осетровых рыб, в дозе 0,5-4,0 мг/кг веса больного один раз в четыре дня в сочетании с введением человеческого альфа-фетопротеина в разовой дозе 500-5000 МЕ/кг один-два раза в сутки, ежедневно, курсом 14-30 дней.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что введение ДНК и альфа-фетопротеина осуществляют комбинированно в одном шприце.

QB4A Государственная регистрация договора о распоряжении исключительным правом

Дата и номер государственной регистрации договора: 26.01.2011 № РД0075710

Вид договора: лицензионный

Лицо(а), предоставляющее(ие) право использования: Родионов Сергей Юрьевич

Лицо, которому предоставлено право использования:
Общество с ограниченной ответственностью "К’ЮР"

Условия договора: НИЛ, на срок действия патентов на территории РФ.

Дата публикации: 10.03.2011

---