Способ фотодинамической терапии интраэпителиальной дисплазии вульвы

Изобретение относится к медицине, а именно к фотодинамической терапии и может быть использовано для лечения интраэпителиальной дисплазии вульвы. Пораженный участок обрабатывают препаратом, содержащим 5-аминолевулиновую кислоту, покрывают светонепроницаемой повязкой и выдерживают в течение 4-6 час. Затем проводят флуоресцентное диагностическое исследование, после которого осуществляют двухкратное лазерное облучения вульвы в дозе от 30 до 75 Дж/см² с перерывом 1 час, что суммарно составляет от 100 до 150 Дж/см². Способ позволяет осуществить лечебный процесс в щадящем режиме, уменьшить вероятность развития в дальнейшем рака вульвы, добиться заживления без образования рубцов, избежать таких побочных эффектов как фототоксичность. 1 з.п. ф-лы.

 

Изобретение относится к медицине, а именно к фотодинамической терапии (далее - ФДТ), и может быть использовано для лечения интраэпителиальной дисплазии вульвы.

Дистрофия вульвы с тяжелой интраэпителиальной дисплазией относится к наименее изученным заболеваниям женской половой сферы как в вопросах этиопатогенеза, так и в плане выработки оптимальной лечебной тактики. Данная патология наиболее часто встречается у пациенток предклимактерического и климактерического возраста. Причина этого заболевания неизвестна, однако, с большой степенью вероятности она заключается в изменении гормонального фона, функций рецепторов гормонов.

В настоящее время при гиперпластической дистрофии интраэпителиальная дисплазия вульвы может встречаться более чем в 10% случаев. Диспластические изменения (дисплазия III степени) с высокой частотой эволюционирует в направлении рака in situ и инвазивного рака.

Интраэпителиальная дисплазия вульвы может иметь различные клинические проявления.

Различают гиперпластическую дистрофию, которая характеризуется утолщением эпидермиса за счет акантоза и гиперкератоза, картиной хронического воспаления в глубоких слоях кожи без выраженного отека. При склерозирующем лихене эпидермис нормальный, сосочковый слой сглажен, поверхностные слои кожи отечны, наблюдается гиалинизация, в глубоких слоях кожи и также хроническое воспаление. В 15% случаев встречается смешанная дистрофия, при которой имеют место очаги как гиперпластической дистрофии так и склерозирующего лихена. При склерозирующем лихене атипизм клеток встречается очень редко, а при гиперпластической дистрофии может встречаться более чем в 10% случаев, причем различают интраэпителиальную дисплазию вульвы 1-3 степени.

В медицинской практике известны несколько способов воздействия физическими факторами для лечения тяжелой интраэпителиальной дисплазии (дисплазия III степени).

Известен способ, заключающийся в том, что пораженные ткани подвергают криодеструкции (Cancer. 1981 Jul; 48(2 Suppi): 632-637). Недостатками известного способа является невозможность контролировать глубину воздействия. Это обстоятельство существенно ограничивает возможности известного способа лечения дисплазии вульвы.

Известен также способ лазерной вапоризации пораженных участков вульвы (Surg Clin North Am. 1984 Oct; 64(5): 885-897). Недостатками известного способа является глубокая коагуляция тканей, вызывающая деформацию вульвы. Кроме того, отмечаются частые рецидивы заболевания на уже деформированных после лазерной коагуляции участках вульвы.

Наиболее близким к заявляемому изобретению способом того же назначения является способ фотодинамической терапии интраэпителиальной дисплазии вульвы III степени, включающий местную аппликацию мази, содержащей 20% 5-аминолевулиновой кислоты с экспозицией 4 часа и последующее однократное воздействие световой дозой 150 Дж/см² (Br J Dermatol. 2000 Nov; 143 (5): 1040-1042). Принят за прототип. Однако попытки использования известного способа в клинической практике при лечении интраэпителиальной дисплазии вульвы III степени оказались малоэффективны. Четырехчасовая экспозиция лекарственного препарата недостаточна для завершения процесса накопления эндогенного протопорфирина IX (PPIX) в глубоко расположенных очагах дисплазии. С другой стороны однократное лазерное воздействие приводит к неполному повреждению всех очагов тяжелой дисплазии. В результате может иметь место недостаточный терапевтический эффект, что в свою очередь приводит к рецидивам заболевания.

Заявляемое изобретение направлено на решение задачи повышения эффективности лечения интраэпителиальной дисплазии вульвы с применением фотодинамической терапии.

Поставленная задача решается тем, что обработанный 20%-ной мазью 5- аминолевулиновой кислоты пораженный участок покрывают светонепроницаемой повязкой и выдерживают в течение 4-6 часов, затем проводят флуоресцентное диагностическое исследование, после которого осуществляют терапевтическое лазерное воздействие, проводимое в режиме фракционирования световой дозы.

При этом величина фракций световой дозы лазерного воздействия составляет от 30 до 75 Дж/см², оставаясь в суммарном выражении в пределах от 100 до 150 Дж/см² за один сеанс.

Общий курс фотодинамической терапии может составлять 2-10 сеансов.

Фракционирование световой дозы ниже 30 Дж/см² является малоэффективным. Увеличение световой дозы выше 75 Дж/см² может привести к нежелательным последствиям.

Количество курсов фотодинамической терапии зависит от степени распространенности заболевания.

Сущность изобретения заключается в следующем.

При обработке поверхности очагов поражения 20%-ной мазью на основе 5-аминолевулиновой кислоты происходит процесс избирательной продукции эндогенного протопорфирина IX как в клинически выявленных, так и скрытых очагах дисплазии. Локальное воздействие лазерным излучением с длиной волны 630 нм приводит к избирательному некрозу патологически измененных тканей в зоне дисплазии.

Выбранный режим двукратного лазерного воздействия суммарной мощностью 100-150 Дж/см² является оптимальным и при использовании препарата Аласенс в виде мази не приводит к развитию фототоксических реакций неизмененной слизистой и кожи, что исключает развитие рубцовых изменений.

Фракционирование световой дозы во время проведения ФДТ с местной аппликацией 5-АЛК позволяет осуществить лечебный процесс в щадящем режиме, поскольку уменьшенная световая доза в пораженных тканях приводит к частичному выгоранию PPIX. В течение последующего временного интервала происходит повторное накопление PPIX, что находит подтверждение в процессе проведения флуоресцентного диагностического исследования. В результате повторного лазерного облучения патологически измененных тканей происходит практически полное разрушение очагов тяжелой дисплазии с минимальным повреждением окружающих тканей. При этом величина световой дозы для первичного и повторного лазерного воздействия может колебаться от 30 до 75 Дж/см², оставаясь в суммарном выражении в пределах от 100 до 150 Дж/см². Конкретное распределение величин отдельных фракций зависит от степени поражения и индивидуальной клинической картины заболевания, а именно преимущественного поражения кожных покровов или слизистой, наличия отека, воспаления. Для достижения полной клинической ремиссии необходимо осуществлять курсовое лечение при условии использования совокупности всех указанных приемов: фракционирование световой дозы, использование светонепроницаемой повязки в период накопления в тканях эндогенного протопорфирина IX, флуоресцентное диагностическое исследование пораженного участка непосредственно перед каждым терапевтическим лазерным воздействием.

Ниже приводим примеры осуществления предлагаемого изобретения.

Пример 1:

Больной Ф., 75 лет, по поводу лейкоплакии вульвы с интраэпителиальной дисплазией III степени в течение последних трех лет проводились неоднократные сеансы лазерной деструкции. Больная поступила на лечение с прогрессированием заболевания в виде множественных очагов лейкоплакии на фоне дистрофических и рубцовых изменений вульвы с обеих сторон. По данным морфологического исследования (биопсия) установлен диагноз лейкоплакии вульвы с интраэпителиальной дисплазией III степени.

После клинически и морфологически установленного диагноза дисплазия вульвы на фоне лейкоплакии проведен лечебный курс ФДТ, включающий 5 сеансов ФДТ с интервалом 1-2 недели.

Перед проведением лазерного облучения патологических очагов препарат «Аласенс» в виде мази, содержащей 20% 5-аминолевулиновой кислоты, равномерно наносили тонким слоем на пораженные участки (0,1 г/см²). Поверхность с мазью покрывали светонепроницаемой повязкой. Через 6 часов убирали светонепроницаемую повязку и удаляли остаток мази. Затем проводили флуоресцентную диагностику (ФД), включающую регистрацию флуоресцентных изображений в реальном времени и локальную спектрофотометрию на флуоресцентной диагностической установке.

Далее осуществляли двухкратное лазерное облучение вульвы в дозе от 30 до 75 Дж/см², что суммарно составляло от 100 до 150 Дж/см² с перерывом 1 час. Во время перерыва также накладывали светонепроницаемую повязку и повторно проводили ФД. Облучение проводили на лазерной терапевтической установке «Металаз-З» на парах золота (630 нм).

Курс лечения, включающий 5 сеансов ФДТ с интервалом 1-2 недели, проводился до полного исчезновения очагов дисплазии как клинически, так и по данным морфологического исследования. Через 3 месяца после окончания лечения морфологически и клинически подтверждена полная резорбция очагов лейкоплакии с интраэпителиальной дисплазией III степени. При дальнейшем наблюдении через 11 месяцев без признаков рецидива заболевания.

Пример 2:

У больной X., 77 лет, при поступлении в больницу по данным комплексного обследования выявлен диагноз лейкоплакии вульвы с множественными очагами тяжелой дисплазии в области левой половой губы. По данным морфологического исследования (биопсия) установлен диагноз лейкоплакии вульвы с интраэпителиальной дисплазией III степени.

После клинически и морфологически установленного диагноза дисплазия вульвы III степени на фоне лейкоплакии проведен лечебный курс ФДТ, включающий 4 сеанса ФДТ с интервалом 1-2 недели. Сеанс ФДТ начинался с аппликации препарата «Аласенс» в виде мази, содержащей 20% 5-аминолевулиновой кислоты, равномерно тонким слоем на пораженные участки вульвы(0,1 г/см²). Поверхность с мазью покрывали светонепроницаемой повязкой. Через 6 часов убирали светонепроницаемую повязку и удаляли остаток мази. Затем проводили ФД, включающую регистрацию флуоресцентных изображений в реальном времени и локальную спектрофотометрию на флуоресцентной диагностической установке.

Далее осуществляли двухкратное лазерное облучение вульвы в дозе от 30 до 75 Дж/см², что суммарно составляло от 100 до 150 Дж/см² с перерывом 1 час. Во время перерыва также накладывали светонепроницаемую повязку и повторно проводили ФД. Облучение проводили на лазерной терапевтической установке «Металаз-З» на парах золота (630 нм).

Проведен курс лечения, включающий 4 сеанса ФДТ с интервалом 1-2 недели до полного исчезновения очагов дисплазии как клинически, так и по данным морфологического исследования. Через 3 месяца после окончания лечения морфологически и клинически подтверждена полная резорбция очагов лейкоплакии с интраэпителиальной дисплазией III степени. При дальнейшем наблюдении через 7 месяцев без признаков рецидива заболевания.

Пример 3:

У больной Д., 80 лет, при поступлении в больницу по данным комплексного обследования выявлен очаг грубой лейкоплакии с плотными включениями в области нижней трети правой половой губы с распространением на заднюю спайку, размерами 3/2/0,3 см, диагноз лейкоплакии вульвы с очагами тяжелой дисплазии в области левой половой губы. По данным морфологического исследования (биопсия) установлен диагноз лейкоплакии вульвы с интраэпителиальной дисплазией III степени.

После клинически и морфологически установленного диагноза дисплазия вульвы III степени на фоне лейкоплакии проведен лечебный курс ФДТ, включающий 6 сеансов ФДТ с интервалом 1-2 недели. Сеанс ФДТ начинался с аппликации препарата «Аласенс» в виде мази, содержащей 20% 5-аминолевулиновой кислоты, равномерно тонким слоем на пораженные участки вульвы (0,1 г/см²). Поверхность с мазью покрывали светонепроницаемой повязкой. Через 6 часов убирали светонепроницаемую повязку и удаляли остаток мази. Затем проводили ФД, включающую регистрацию флуоресцентных изображений в реальном времени и локальную спектрофотометрию на флуоресцентной диагностической установке.

Далее осуществляли двухкратное лазерное облучение вульвы в дозе от 30 до 75 Дж/см², что суммарно составляло от 100 до 150 Дж/см² с перерывом 1 час. Во время перерыва также накладывали светонепроницаемую повязку и повторно проводили ФД. Облучение проводили на лазерной терапевтической установке «Металаз-З» на парах золота (630 нм).

После каждого сеанса ФДТ отмечалась частичная резорбция патологического очага в виде его размягчения и уменьшения в размерах. После завершения курса ФДТ на месте измененного участка сформировался нежный белесоватый рубец. Через 3 месяца после окончания лечения морфологически и клинически подтверждена полная резорбция очагов лейкоплакии. При дальнейшем наблюдении через 9 месяцев без признаков рецидива заболевания.

Таким образом, использование в клинической практике заявляемого способа лечения позволяет достичь следующих лечебных результатов:

- значительное уменьшение вероятности развития в дальнейшем рака вульвы на месте интраэпителиальной дисплазии;

- уточнение истинных границ визуально определяемых очагов дисплазии и выявление скрытых очагов;

- избирательное лечебное воздействие на видимые и скрытые очаги интраэпителиальной дисплазии без повреждения окружающих нормальных тканей;

- заживление без образования рубцов на месте лечения (улучшение косметических результатов);

- отсутствие побочных эффектов, в частности кожной фототоксичности.

1. Способ фотодинамической терапии интраэпителиальной дисплазии вульвы путем локальной обработки пораженного участка препаратом, содержащим 5-аминолевулиновую кислоту, и последующего воздействия лазерным излучением, отличающийся тем, что обработанный пораженный участок покрывают светонепроницаемой повязкой и выдерживают в течение 4-6 ч, затем проводят флуоресцентное диагностическое исследование, после которого осуществляют двухкратное лазерное облучение вульвы в дозе от 30 до 75 Дж/см² с перерывом 1 ч, что суммарно составляет от 100 до 150 Дж/см².

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что курс фотодинамической терапии составляет 2-10 сеансов.