N,n-(ди-γ-хлорпропил)аминоуксусная кислота, проявляющая бактерицидную активность

Изобретение относится к области органической химии, в частности к N,N-(ди-γ-хлорпропил)аминоуксусной кислоте. Технический результат - N,N-(ди-γ-хлорпропил)аминоуксусная кислота, проявляющая бактерицидную активность в отношении возбудителей бруцеллеза животных. 2 пр.

 

Изобретение относится к области биоорганической химии, в частности к природном аминокислотам, проявляющим бактерицидную активность.

Известно: пенициллин, применяемый в качестве бактерицидного средства, но бессильный против чумы, холеры, бруцеллеза и кишечного иерсиниоза (Бриан Л.Е. Бактериальная резистентность и чувствительность к химиопрепаратам. - Изд-во «Медицина». - Москва, 1984 г.)

Известна аминоуксусная кислота являющаяся аминокислотой, необходимой человеческому организму, не обладающая бактерицидными свойствами (Якубе Х.Д. Аминокислоты. - Изд-во «Мир». - Москва, 1985 г.)

Задачей изобретения является разработка нового соединения на основе природной аминокислоты, обладающей бактерицидными свойствами для расширения ассортимента медицинских и ветеринарных препаратов. Задача достигается предложенным соединением N,N-(ди-γ-хлорпропил) аминоуксусная кислота, с формулой:

проявляющая бактерицидную активность.

Глицин - природная аминокислота в совокупности с аллилхлоридом проявляет синергетический эффект в бактерицидных свойствах.

Описываемое соединение получали в круглодонной трехгорловой колбе емкостью 250 мл с термометром и механической мешалкой, капельной воронкой и обратным водяным холодильником, находящимся в водяной бане. В колбе смешивают водный раствор глицина с водным раствором NaOH при 40°С, через час постепенно добавляют аллилхлорид.

Структура N,N-(ди-γ-хлорпропил) глицина подтверждена данными ИК-и ПМР-спектроскопии, а чистота его бумажной и тонкослойной хроматографией.

Указанный N,N-(ди-γ-хлорпропил) глицин является фармакологически активным соединением и может применяться как лекарственный препарат в порошках, таблетках и других лекарственных формах.

Для лучшего понимания данного изобретения приводятся следующие примеры:

Пример 1. Получение N,N-(ди-γ-хлорпропил) глицина

В трехгорлую колбу наливают 10 г (0,13 г/моль) артезианского водного раствора глицина и добавляют 10,4 г (0,26 г/моль) артезианского водного раствора NaOH, включают мешалку и через 15 мин. по капельной воронке добавляют 20 мл (0,26 г/моль; 20 г) аллилхлорид. Реакцию проводят при 40°С в течение 24 часов. Соотношение компонентов глицин:щелочь:аллилхлорид =1:2:2. После перемешивания реакционную смесь обезвоживают в сушильном шкафу при t не более 80°С. Получают белый кристаллический порошок без запаха N,N-(ди-γ-хлорпропил)глицин. После этого реакционную смесь добавляют 9,4 мл HCI. После перемешивания для очистки от NaCI кристаллы промывают 30 мл дистиллированной воды, после чего фильтруют через пористые стеклянные фильтры, соединенные с водоструйным насосом. Полученные кристаллы N,N-(ди-γ-хлорпропил) глицин сушатся в сушильном шкафу при t=80°C.

Выход целевого продукта 19,4 г (98,7%):

Пример 2. Была изучена токсичность N,N-(ди-γ-хлорпропил) глицина на клеточных культурах. В опытах были использованы следующие виды клеток: FL (амнион человека), L (фибробласты эмбриона мышей), Vero (клетки почек обезьян) и Нер2 (клетки рака гортани человека).

Монослойную культуру ткани, выращенную во флаконах на среде 199, отмывали от ростовой среды 10% фильтратом бычьей сыворотки (ФБС) и вносили в нее 5%; 2,5% и 1,25% водные растворы N,N-(ди-γ-хлорпропил) глицина. Параллельно ставился контроль клеток без препарата. После 48 часовой инкубации при 37°С проводили регистрацию опыта.

Установлено, что при 5% концентрации раствора N,N-(ди-γ-хлорпропил)глицина морфофункциональная организация изученных клеточных культур сохраняет свои основные исходные параметры и подвергается незначительным и недостоверным изменениям. Сказанное в полной мере доказывает отсутствие токсичности анализируемого препарата.

После этого опыты проводились на 30 белых беспородных мышах, со средней массой 20-25 г. Животные были разбиты на 6 групп по 5 голов в каждой. Испытуемое соединение N,N-(ди-γ-хлорпропил) глицин вводилось внутрибрюшинно по 0,5 мл в виде: 2,0; 2,2; 2,3; 2,6; 2,8; 3,0% - водных растворов, что соответствует 500; 550; 600; 650; 700; 750 мг/кг массы.

Испытание острой токсичности соединения с нахождением полулетальной дозы LD50 проводили по методу Г.Н. Першина. Количество павших животных учитывалось через 24; 48 и 72 часа. При этом показано, что высокие дозы препарата способствуют образованию общей адинамии и паралича, гибель наступает от остановки дыхания на 2 сутки опыта.

При вскрытии всех павших животных отклонений от нормы в состоянии внутренних органов (сердца, печени, почек и селезенки) обнаружено не было. В результате определения острой токсичности было выявлено, что при внутрибрюшинном введении подопытным животным препарата N,N-(ди-γ-хлорпропил) глицин LD50 составляла 700 мг/кг; LD100 составляла 750 мг/кг массы. Максимально переносимая доза LD0=675 мг/кг.

В заключении: препарат N,N-(ди-γ-хлорпропил) глицин практически не токсичен в дозах до 675 мг/кг. Испытывалось побочное действие N,N-(ди-γ-хлорпропил) глицина на структурную организацию ряда органов: сердце, печень, легкое, почки, поджелудочная железа, надпочечники, головной и спинной мозг, селезенка, лимфатические узлы, щитовидная и надпочечная железы, желудок, тонкий и толстый кишечник, гипофиз, семенники. Лабораторным крысам внутрибрюшинно вводился водный раствор N,N-(ди-γ-хлорпропил) глицина из расчета:

- 675 мг/кг - максимально переносимая доза;

- 387,5 мг/кг - максимально переносимой дозы (1/2);

- 193,75 мг/кг - максимально переносимой дозы (1/3).

Было проведено 4 серии опытов:

- в 1-ой серии N,N-(ди-γ-хлорпропил) глицина вводилось однократно из расчета 675 мг/кг;

- во 2-ой серии опытов N,N-(ди-γ-хлорпропил) глицина вводилось 3-х кратно при разовой дозе 387,5 мг/кг, после каждой инъекции часть животных забивалась для исследования, интервал между инъекциями 24 часа;

- 3-ей серии опытов N,N-(ди-γ-хлорпропил) глицина вводилось 20-ти кратно из расчета 193,75 мг/кг веса с интервалом между инъекциями 24 часа. На каждой срок исследования забивалось по 5 лабораторных крыс. Всего под опытом находилось 55 экспериментальных животных. В 3-ей серии гистологическое исследование внутренних органов производилось соответственно через 24 часа, 3 суток, 5 суток, 10 суток, 15 суток и 20 суток после внутрибрюшинного введения препарата. Образцы вышеуказанных органов фиксировались в 10% растворе формальдегида, обезвоживались и заливались в парафин. Гистологические срезы с толщиной 7 мкм окрашивались гематоксилинэозином и пикрофуксином по ван-Гизону.

- в 4-ой серии опытов N,N-(ди-γ-хлорпропил) глицина испытывался на канцерогенные свойства. Для этого экспериментальным животным вводился N,N-(ди-γ-хлорпропил)глицина из расчета 193,75 мг/кг внутрибрюшинно в течение 12 месяцев. Через каждый месяц забивалось группа животных из 5-ти крыс, внутренние органы, брыжейка и сальники которых подвергались макромикроскопическому исследованию. Всего под опытом на влияние канцерогенных свойств препарата находилось 60 экспериментальных крыс.

Результаты исследований: Гистологический анализ показал, что однократное введение максимально переносимой дозы N,N-(ди-γ-хлорпропил) глицин не приводило к деструкции внутренних органов, нарушению их кровоснабжения. Белково-гидропической дистрофии подвергались нейроны коры головного мозга, паренхиматозные клетки печени, эпителий коркового вещества надпочечной железы. Явления некробиоза и некрозы клеточных элементов не регистрировались.

Во 2-ой серии опытов структурные изменения во внутренних органах не отмечаются даже после 3-х кратного введения N,N-(ди-γ-хлорпропил) глицина. Головной и спинной мозг, миокард, легкое, надпочечники, почки, легкое, печень, поджелудочная железа, надпочечная железа, желудок, тонкий и толстый кишечник, гипофиз, семенники, щитовидная железа, селезенка, лимфатические узлы сохраняют свою обычную гистологическую организацию и тинкториальные свойства. Только после 3-х кратного введения препарата и паренхиматозны органах, а именно - в печени, почках регистрируется венозное полнокровие и застой в приносящих кровеносных сосудах. Признаки дистрофии клеточных элементов, некроз и некробиоз во внутренних органах не зарегистрирован ни в одном наблюдении.

В 3-ей серии опытов, где лабораторным крысам внутрибрюшинно вводилась 193,75 мг/кг максимально допустимая разовая доза испытуемого препарата на протяжении 20 суток, морфологические нарушения выявлены во внутренних органах только после 20-ти суток ежедневного ведения N,N-(ди-γ-хлор-пропил)глицина. При этом 20-ти кратное внутрибрюшинное ведение препарата вызывало белково-гидропическую дистрофию клеток коры 2-3 степени, белковую дистрофию и мелкоочаговый некроз паренхимы печени, венозное полнокровие, гипертрофию и Вакуолизацию саркоплазмы кардимиоцитов, признаки зернистогидропической дистрофии эпительных клеток надпочечников. В селезенки, в лимфатических узлах, легких и в щитовидной железе после 20-ти кратного применения вещества морфологические сдвиги не обнаруживаются. В почках после 20-ти кратного применения вещества белково-гидропическая отмечается дистрофия эпителия канальцев, частичная деструкция мальпигиевых телец, венозного полнокровия. Наоборот после 15-ти кратного ежедневного введения препарата в почках не обусловливает вышеприведенный ряд сдвигов. В ходе проведения опыта на определения канцерогенности препарата установлено нижеследующее: на всей динамике опытов внутренние органы (печень, селезенка, тонкий и толстый кишечник, почки, надпочечники, надпочечная железа, легкое, желудок, поджелудочная железа, лимфатические узлы, головной и спинной мозг, гипофиз, семенники, щитовидная железа) сохраняли свою характерную организацию. Признаков злокачественной трансформации тканей и органов нет даже через 12 месяцев после систематического внутрибрюшинного введения вещества.

Результаты проведенных исследований демонстрируют, что препарат N,N-(ди-γ-хлорпропил) глицин является активным веществом для санации организма больных бруцеллезом сельскохозяйственных животных.

Список литературы:

1. Бриан Л.Е. Бактериальная резистентность и чувствительность к химиопрепаратам. - Изд-во «Медицина». - Москва, 1984 г.

2. Якубе Х.Д. Аминокислоты. - Изд-во «Мир». - Москва, 1985 г.

N,N-(ди-γ-хлорпропил)аминоуксусная кислота с формулой

проявляющая бактерицидную активность.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к способу получения олигоглицидилазидов, которые могут найти применение в химической промышленности при производстве пластификаторов, связующих и комплексообразующих агентов.
Изобретение относится к новому способу получения 1,3-диазидо-2-нитро-2-азапропана (DANP), являющегося одним из наиболее мощных жидких взрывчатых веществ (ВВ). .

Изобретение относится к способам и реагентам мечения вектора, такого как пептид, включающим взаимодействие соединения формулы (I) с соединением формулы (II) в присутствии Cu(I) катализатора.
Изобретение относится к способу получения полиглицидилазида с концевыми азидными группами. .

Изобретение относится к области органической химии, а именно предложен смесевой пластификатор полимеров на основе N,N'-диалкилметилендинитраминов, представляющий собой смесь N,N'-диалкилметилендинитраминов, включающую соединения общей формулы RNNO2CH2NNO2R (I), где R = CH3, C2H5 или CH2CH2N3, соединения общей формулы RNNO2CH2NNO2R' (II), где R имеет вышеуказанные значения, R' = CH2CH2N3, CH2CH(N3)CH3 или (CH2)3N3, и соединения общей формулы R'NNO2CH2NNO2R' (III), где R' имеет вышеуказанные значения при следующем соотношении компонентов, мас.%: I ~ 3-76, II ~ 20-52, III ~ остальное.

Изобретение относится к средству на основе соединений формулы (1а, б), обладающему антибактериальной и протистоцидной активностью. 3 табл. .

Изобретение может быть использовано в биотехнологии для производства противобактериального антибиотика ИНА 5812. Антибиотик ИНА 5812 по химическому строению является оригинальным линейно-циклическим гликопептидным соединением, активным в отношении грамположительных патогенов in vitro и высокоэффективным в опытах in vivo при экспериментальном лечении стафилококкового сепсиса у белых мышей.

Изобретение относится к биотехнологии и иммунологии, в частности к способу получения иммуногенного конъюгата, содержащего полисахарид Streptococcus pneumoniae серотипов 10А, 22F или 33F, ковалентно связанный с белком-носителем.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к композиции, обладающей антибактериальным, противовирусным и детоксикационным действием. Твердофазная композиция, обладающая комплексным антибактериальным, противовирусным и детоксикационным действием, представляющая собой ультрадисперсный порошок совместно механохимически активированных слоевищ лишайников рода Cladonia и бетулина в массовом соотношении 4:1, в присутствии 0,7-0,9 мас.

Изобретение относится к области органической и медицинской химии, а именно: к новым производным 1-бензоилзамещенные-6-(метилтио)-4-хлор-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидина общей формулы I, где R=H, R1=фенил (Iа) - 1-бензоил-6-(метилтио)-4-хлор-1H-пиразоло[3,4-d] пиримидин; R=H, R1=2-бромфенил (Iб) - 1-(2-бромбензоил)-6-(метилтио)-4-хлор-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин; R=H, R1=2-метилфенил (Iв) - 1-(2-метилбензоил)-6-(метилтио)-4-хлор-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин; R=H, R1=2-метоксифенил (Iг) - 1-(2-метоксибензоил)-6-(метилтио)-4-хлор-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин; R=H, R1=3,4-диметоксифенил (Iд) - 1-(3,4-диметоксибензоил)-6-(метилтио)-4-хлор-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин; R=H, R1=3-бpoмфeнил (Ie) - 1-(3-бромбензоил)-6-(метилтио)-4-хлор-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин; R=H, R1=3-мeтилфeнил (Iж) - 1-(3-метилбензоил)-6-(метилтио)-4-хлор-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин; R=H, R1=3-мeтoкcифeнил (Iз) - 1-(3-метоксибензоил)-6-(метилтио)-4-хлор-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин; R=H, R1=4-бpoмфeнил (Iи) - 1-(4-бромбензоил)-6-(метилтио)-4-хлор-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин; R=H, R1=4-метилфенил (Iк) - 1-(4-метилбензоил)-6-(метилтио)-4-хлор-1H-пиразоло[3,4 d]пиримидин; R=H, R1=4-мeтoкcифeнил (Iл) - 1-(4-метоксибензоил)-6-(метилтио)-4-хлор-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин; R=H, R1=2-фypил (Iм) - 6-(метилтио)-1-(2-фуроил)-4-хлор-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин; R=H, R1=2-тиенил (Iн) - 6-(метилтио)-1-(2-тиенилкарбонил)-4-хлор-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин.

Изобретение относится к области органической и медицинской химии, а именно к новым соединениям класса гетероциклических систем - производным 2-арил-6-(метилтио)-4-хлор-2H-пиразоло[3,4-d]пиримидина, общей формулы I, где R=H, R1=фенил (Ia) - 6-(метилтио)-2-фенил-4-хлор-2H-пиразоло[3,4-d]пиримидин; R=H, R1=2-бромфенил (1б) - 2-(2-бромфенил)-6-(метилтио)-4-хлор-2H-пиразоло[3,4-d]пиримидин; R=H, R1=2-метилфенил (Iв) - 6-(метилтио)-2-(2-метилфенил)-4-хлор-2H-пиразоло[3,4-d]пиримидин; R=H, R1=2-метоксифенил (Iг) - 6-(метилтио)-2-(2-метоксифенил)-4-хлор-2H-пиразоло[3,4-d]пиримидин; R=H, R1=2-нитрофенил (Iд) - 6-(метилтио)-2-(2-нитрофенил)-4-хлор-2H-пиразоло[3,4-d]пиримидин; R=H, R1=3-бромфенил (Ie) - 2-(3-бромфенил)-6-(метилтио)-4-хлор-2H-пиразоло[3,4-d]пиримидин; R=H, R1=3-метилфенил (Iж) - 6-(метилтио)-2-(3-метилфенил)-4-хлор-2H-пиразоло[3,4-d]пиримидин; R=H, R1=3-метоксифенил (Iз) - 6-(метилтио)-2-(3-метоксифенил)-4-хлор-2H-пиразоло[3,4-d]пиримидин; R=H, R1=3-нитрофенил (Iи) - 6-(метилтио)-2-(3-нитрофенил)-4-хлор-2H-пиразоло[3,4-d]пиримидин; R=H, R1=4-бромфенил (Iк) - 2-(4-бромфенил)-6-(метилтио)-4-хлор-2H-пиразоло[3,4-d]пиримидин; R=H, R1=4-метилфенил (Iл) - 6-(метилтио)-2-(4-метилфенил)-4-хлор-2H-пиразоло[3,4-d]пиримидин; R=H, R1=4-метоксифенил (Iм) - 6-(метилтио)-2-(4-метоксифенил)-4-хлор-2H-пиразоло[3,4-d]пиримидин.

Изобретение относится к производному эремомицина, которое может быть использовано в медицине и фармацевтической промышленности, соответствующему формуле: где Ру - независимо означает пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, пиридин-4-ил, n=1-3, а также его кватернизованным N-C10-20алкильным производным, гидратам, фармакологически приемлемым солям.

Группа изобретений относится к области медицины и предназначена для лечения стафилококковых инфекций. Лиофилизированная композиция для лечения стафилококковых инфекций содержит смесь антибактериальных белков, обладающих способностью к уничтожению клеток, специфичной в отношении по меньшей мере одного из или всех следующих видов: Staphylococcus arlettae, Staphylococcus aureus, Staphylococcus auricularis, Staphylococcus carnosus, Staphylococcus carprae, Staphylococcus chromogenes, Staphylococcus cohnii, Staphylococcus delphini, Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus equorum, Staphylococcus gallinarum, Staphylococcus haemolyticus, Staphylococcus hominis, Staphylococcus intermedius, Staphylococcus kloosii, Staphylococcus lentus, Staphylococcus lugdunensis, Staphylococcus muscae, Staphylococcus pasteuri, Staphylococcus saprophyticus, Staphylococcus warneri и Staphylococcus xylosus, а также содержит полоксамер, сахар и аминокислоту.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к средству с иммуноукрепляющим, фунгицидным, антимикробным и вирулицидным действием для обработки среды обитания птицы.

Группа изобретений относится к медицине и касается способа лечения стафилококковых инфекций, включающего введение субъекту эффективного количества антибактериальной композиции, обладающей широким спектром бактерицидной активности против по меньшей мере одного или нескольких видов Staphylococcus, где антибактериальная композиция включает в себя первый антибактериальный белок, состоящий из аминокислотной последовательности, представленной в SEQ ID NO: 1, и второй антибактериальный белок, состоящий из аминокислотной последовательности, представленной в SEQ ID NO: 2.

Группа изобретений относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой средство для применения при гипертонусе и спазме поперечнополосатой мускулатуры, содержащее: ацеклофенак в количестве от 30 до 200 мг; толперизон от 25 до 300 мг; витамин В12 от 0,1 до 1 мг.

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, а именно к мягкой гемостатической лекарственной форме. Состав содержит эпсилон-аминокапроновую кислоту в количестве 5,0 г, хлорид железа III – 2,0 г; наночастицы на основе железа Fe3O4 или FеС – 0,1 г, в качестве действующего вещества и полиэтиленгликоль-400 – 74,40 г и полиэтиленгликоль-1000 – 18,60 г в качестве мазевой основы.

Группа изобретений относится к области иммуноонкологии, в частности к способам лечения рака, усиления иммунного ответа у субъекта, страдающего раком, а также лечения, замедления или предотвращения метастазирования опухоли у субъекта, страдающего раком.

Изобретение относится к ветеринарной санитарии и может быть использовано в промышленном и индивидуальном животноводстве, птицеводстве, предприятиях пищевой, перерабатывающей промышленности и транспорте для профилактической, вынужденной и заключительной дезинфекции объектов ветеринарного надзора, а именно к дезинфицирующему средству.

Изобретение относится к области органической химии, в частности к N,N-аминоуксусной кислоте. Технический результат - N,N-аминоуксусная кислота, проявляющая бактерицидную активность в отношении возбудителей бруцеллеза животных. 2 пр.

Наверх