Применение производного глутаримида для преодоления резистентности к стероидам и терапии заболеваний, ассоциированных с аберрантным сигналингом интерферона гамма



Применение производного глутаримида для преодоления резистентности к стероидам и терапии заболеваний, ассоциированных с аберрантным сигналингом интерферона гамма
Применение производного глутаримида для преодоления резистентности к стероидам и терапии заболеваний, ассоциированных с аберрантным сигналингом интерферона гамма
Применение производного глутаримида для преодоления резистентности к стероидам и терапии заболеваний, ассоциированных с аберрантным сигналингом интерферона гамма
Применение производного глутаримида для преодоления резистентности к стероидам и терапии заболеваний, ассоциированных с аберрантным сигналингом интерферона гамма
Применение производного глутаримида для преодоления резистентности к стероидам и терапии заболеваний, ассоциированных с аберрантным сигналингом интерферона гамма
Применение производного глутаримида для преодоления резистентности к стероидам и терапии заболеваний, ассоциированных с аберрантным сигналингом интерферона гамма
Применение производного глутаримида для преодоления резистентности к стероидам и терапии заболеваний, ассоциированных с аберрантным сигналингом интерферона гамма
Применение производного глутаримида для преодоления резистентности к стероидам и терапии заболеваний, ассоциированных с аберрантным сигналингом интерферона гамма
Применение производного глутаримида для преодоления резистентности к стероидам и терапии заболеваний, ассоциированных с аберрантным сигналингом интерферона гамма
Применение производного глутаримида для преодоления резистентности к стероидам и терапии заболеваний, ассоциированных с аберрантным сигналингом интерферона гамма
Применение производного глутаримида для преодоления резистентности к стероидам и терапии заболеваний, ассоциированных с аберрантным сигналингом интерферона гамма
Применение производного глутаримида для преодоления резистентности к стероидам и терапии заболеваний, ассоциированных с аберрантным сигналингом интерферона гамма
Применение производного глутаримида для преодоления резистентности к стероидам и терапии заболеваний, ассоциированных с аберрантным сигналингом интерферона гамма
Применение производного глутаримида для преодоления резистентности к стероидам и терапии заболеваний, ассоциированных с аберрантным сигналингом интерферона гамма
Применение производного глутаримида для преодоления резистентности к стероидам и терапии заболеваний, ассоциированных с аберрантным сигналингом интерферона гамма
Применение производного глутаримида для преодоления резистентности к стероидам и терапии заболеваний, ассоциированных с аберрантным сигналингом интерферона гамма
Применение производного глутаримида для преодоления резистентности к стероидам и терапии заболеваний, ассоциированных с аберрантным сигналингом интерферона гамма
Применение производного глутаримида для преодоления резистентности к стероидам и терапии заболеваний, ассоциированных с аберрантным сигналингом интерферона гамма
Применение производного глутаримида для преодоления резистентности к стероидам и терапии заболеваний, ассоциированных с аберрантным сигналингом интерферона гамма

Владельцы патента RU 2712281:

Общество с ограниченной ответственностью "Хемиммьюн Терапьютикс" (RU)

Группа изобретений относится к медицине и фармации. Предложено применение 1-(2-(1Н-имидазол-4-ил)этил)пиперидин-2,6-диона или его соли для лечения резистентной к стероидам астмы, соответствующий способ лечения введением терапевтически эффективного количества этого соединения. Предложены комбинация 1-(2-(1Н-имидазол-4-ил)этил)пиперидин-2,6-диона или его соли и стероида (в частности, кортикостероида), оба в терапевтически эффективном количестве для лечения пациентов со стероидной резистентностью к астме и способ лечения введением данной комбинации. Технический результат состоит в преодолении стероидной резистентности. 4 н. и 6 з.п. ф-лы, 5 ил.

 

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к медицине, в частности, к новому лекарственному средству, эффективному при терапии заболеваний, ассоциированных с аберрантным сигналингом интерферона гамма, таких, как синдром Шегрена, дерматомиозит, системная красная волчанка или системный склероз, и лечения расстройств у пациентов со стероидной резистентностью, таких, как астма, ревматоидный артрит, системная красная волчанка и болезни желудочно-кишечного тракта.

Уровень техники

Проблема терапии хронических воспалительных заболеваний относится к числу наиболее актуальных и социально-значимых вопросов современной медицины. В настоящее время основными препаратами патогенетической терапии хронических воспалительных заболеваний являются кортикостероиды - преднизолон, дексаметазон, гидрокортизон, бетаметазон и другие [Am J Respir Crit Care Med. 2017 Aug 15;196(4):414-424]. Глюкокортикостероиды (ГКС) являются наиболее эффективнымы средствами лечения бронхиальной астмы, хронического гломерулонефрита, интерстициального нефрита, ревматоидного артрита, в меньшей степени применяются при лечении хронического обструктивного бронхита, аутоиммунного панкреатита, язвенного некротического колита. Их лечебное действие вызвано мощным противовоспалительным эффектом, который связан с ингибирующим действием на клетки воспаления и продуцируемые ими медиаторы, и включает ингибирование продукции цитокинов (интерлейкинов) и провоспалительных медиаторов и их взаимодействия с клетками-мишенями [Mediators Inflamm. 1998;7(4):229-37].

Важно отметить, что в процессе длительной терапии у значительной части больных отмечается снижение чувствительности к кортикостероидным препаратам, т.е. развитие резистентности к стероидам. Низкая чувствительность к стероидной терапии проявляется в отсутствии выраженного терапевтического действия, что требует увеличения дозы кортикостероидных препаратов. Однако, у стероидрезистентных пациентов увеличение дозировки стероидных препаратов лишь на короткое время обеспечивает повышение противовоспалительного и терапевтического действия. Кроме возникновения резистентности в процессе длительной терапии кортикостероидными препаратами, в клинической практике встречаются стероидрезистентные формы заболевания, что значительно затрудняет выбор препаратов для патогенетической терапии и представляет основную проблему в лечении данных пациентов [Curr Allergy Asthma Rep. 2002 Mar;2(2):144-50].

Стероидная резистентность встречается при различных воспалительных и аутоиммунных заболеваниях, включая ревматоидный артрит, системную красную волчанку и болезни кишечника [Arthritis Res Ther. 2016 Jun 14;18(1):139, Clin Rheumatol. 2016 May;35(5):1367-75]. Стероидная резистентность, как правило, имеет локальный характер, т.е. наблюдается в зоне хронического воспаления. В качестве основных возможных механизмов развития стероидной резистентности выделяют нарушение транслокации комплексов "гормон-рецептор" из цитоплазмы в ядро, избыточную продукцию "воспалительных" цитокинов (в частности ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-13), повышенную экспрессию в клетках аномальных β-рецепторных молекул, связывание комплекса "гормон-рецептор" с факторами транскрипции (например, с АР-1), фосфорилирование стероидных рецепторов, вызываемое р38 митоген-активируемой протеинкиназой (р38 МАПК), снижение активности деацетилазы гистонов [J Steroid Biochem Mol Biol. 2010 May 31;120(2-3):76-85.].

Известным способом повышения терапевтической эффективности проводимой терапии является совместное применение стероидных и цитостатических препаратов у больных аутоиммунными заболеваниями [Kotter I., Duck H., Saal J. et al. Therapy of Behcet's disease // Ger. J. Ophthalmol. - 1996. - Vol.5, №2. - p.92-97.]. Однако такая комплексная терапия вызывает усиление имеющихся побочных эффектов (нефротоксических, гепатотоксических и гематотоксических), что обусловлено тем, что обе группы препаратов (и кортикостероиды и цитостатики) обладают выраженными побочными эффектами. При совместном назначении таких препаратов общие побочные эффекты многократно возрастают. Иногда может наблюдаться потенцирование побочных эффектов вплоть до развития токсических кризов. Таким образом, в клинической практике существует выраженная потребность в лекарственных препаратах, способных преодолевать стероидную резистентность.

Астма и другие хронические обструктивные заболевания легких входят в число лидирующих по числу дней нетрудоспособности, причинам инвалидности в структуре заболеваемости и занимают четвертое место среди причин смерти [Clin Chest Med. 2014 Mar;35(1):7-16., Eur Respir J. 2001 May;17(5):982-94.]. Ежедневное введение ингаляционных глюкокортикостероидов остается золотым стандартом терапии при астме, и такая терапия является эффективной для большинства пациентов. Однако у некоторых пациентов в тяжелой степени заболевания необходимо использование пероральных форм глюкокортикостероидов. Тем не менее, часть пациентов остается нечувствительной к терапии, несмотря на использование высоких доз пероральных глюкокортикостероидов [Lancet. 2010. V. 376. P. 814-825]. Эти нечувствительные к стероидам пациенты как правило не имеют признаков эозинофильного воспаления [Froidure Eur Respir J 2016; 47: 304-319]. Пациенты с не эозинофильным фенотипом астмы существенно хуже отвечают на терапию ингаляционными кортикостероидами, чем пациенты с эозинофильным фенотипом астмы; данное отличие было подтверждено в клиническом исследовании [Thorax. 2007 Dec; 62(12): 1043-1049] и позволило авторам выделить не эозинофильную астму в отдельный фенотип заболевания, характеризующийся стероидрезистентностью. [Am J Respir Crit Care Med. 2009. V. 180. P. 388-395]. Важно отметить, что расходы на терапию стероидрезистентной астмы составляют примерно 50% от общих расходов здравоохранения на терапию астмы [Curr Drug Targets. 2010 Aug;11(8):957-70].

Накопленные клинические данные указывают на то, что продукция интерферона гамма (IFN-γ) и интерлейкина 17A (IL-17A) клетками крови пациентов-астматиков может являться предиктором стероидрезистентности. В работе [J Allergy Clin Immunol. 2015 Sep;136(3):628-637.e4] авторы исследовали предсказательную силу уровней IFN-γ, IL-17A для определения стероидрезистентности. В ходе исследования было показано, что уровни IFN-γ, IL-17A и IFN-γ+IL-17A отрицательно коррелировали с величиной ответа на глюкокортикоидную терапию (преднизолон 40 мг в течение 2 недель). Кроме того, периферические мононуклеарные клетки крови пациентов со стероидрезистентной астмой продуцируют значительно большее количество IFN-γ и IL-17A, чем клетки крови пациентов со стероидчувствительной астмой [J Allergy Clin Immunol. 2015 Sep;136(3):628-637.e4]. Дополнительное подтверждение роли IFN-γ в развитии стероидрезистентной астмы было получено в модели астмы у мышей, индуцированной введением OVA-специфических клеток, продуцирующих либо Th1 цитокины (ИЛ-2, ИЛ-12, IFN-γ), либо Th2 цитокины (ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-13). В первом случае у животных наблюдалось развитие гиперреактивности легких, резистентной к кортикостероидам. В то же время, в Th2 модели проявлялось эозинофильное воспаление, которое хорошо отвечало на терапию кортикостероидами [J Immunol. 2009 Apr 15;182(8):5107-15].

Таким образом, на основании литературных данных можно заключить, что в клинической практике существует выраженная потребность в лекарственных препаратах, способных преодолевать стероидную резистентность. Преодоление стероидной резистентности имеет важное значение в терапии хронических обструктивных заболеваний легких, и в особенности, в терапии не эозинофильной (стероидрезистентной) астмы.

Другой группой состояний, нуждающихся в разработке новой терапии, являются заболевания, ассоциированные с нарушениями сигналинга IFN-γ. К данной группе заболеваний относится синдром Шегрена - системное аутоиммунное поражение соединительной ткани [Proc Natl Acad Sci U S A. 2012 Oct 23;109(43):17609-14]. Также роль повышенного IFN-γ сигналинга была установлена для ряда других аутоиммунных заболеваний, таких как системная красная волчанка, дерматомиозит и системный склероз [Discov Med. 2013 Sep; 16(87): 123-131].

Данное изобретение направлено на решение вышеуказанных задач.

Раскрытие изобретения

Задачей настоящего изобретения является разработка нового лекарственного средства, эффективного для терапии заболеваний, ассоциированных с аберрантным сигналингом интерферона гамма, таких, как синдром Шегрена, дерматомиозит, системная красная волчанка или системный склероз, и лечения расстройств у пациентов со стероидной резистентностью, таких, как астма, ревматоидный артрит, системная красная волчанка и болезни желудочно-кишечного тракта.

Техническим результатом настоящего изобретения является увеличение эффективности применения базисной терапии кортикостероидами у пациентов со стероидной резистентностью.

Указанный технический результат достигается путем применения соединения 1-(2-(1Н-имидазол-4-ил)этил)пиперидин-2,6-диона:

или его фармацевтически приемлемой соли.

Соединение 1-(2-(1Н-имидазол-4-ил)этил)пиперидин-2,6-дион известно и описано в заявке на изобретение WO 2014/168522.

Одним из вариантом осуществления настоящего изобретения является применение соединения 1-(2-(1Н-имидазол-4-ил)этил)пиперидин-2,6-диона формулы или его фармацевтически приемлемой соли для подавления аберрантного сигналинга интерферона гамма.

Еще одним вариантом осуществления настоящего изобретения является применение Соединения 1 для лечения заболевания, ассоциированного с аберрантным сигналингом интерферона гамма. Причем заболевание, ассоциированное с аберрантным сигналингом интерферона гамма, представляет собой синдром Шегрена, дерматомиозит, системную красную волчанку или системный склероз.

Еще одним вариантом осуществления настоящего изобретения является применение Соединения 1 для снижения или устранения возникновения резистентности к стероидной терапии.

Следующим вариантом осуществления настоящего изобретения является применение соединения 1-(2-(1Н-имидазол-4-ил)этил)пиперидин-2,6-диона формулы или его фармацевтически приемлемой соли для лечения расстройства у пациентов со стероидной резистентностью. Причем расстройство представляет собой астму, ревматоидный артрит, системную красную волчанку и болезни желудочно-кишечного тракта.

Следующим вариантом осуществления настоящего изобретения является фармацевтическая композиция для подавления аберрантного сигналинга интерферона гамма, содержащая терапевтически эффективное количество соединения 1-(2-(1Н-имидазол-4-ил)этил)пиперидин-2,6-диона формулы или его фармацевтически приемлемой соли, и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель.

Еще одним вариантом осуществления настоящего изобретения является фармацевтическая композиция для лечения заболевания, ассоциированного с аберрантным сигналингом интерферона гамма. Причем заболевание, ассоциированное с аберрантным сигналингом интерферона гамма, представляет собой астму, ревматоидный артрит, системную красную волчанку и болезни желудочно-кишечного тракта.

Еще одним вариантом осуществления настоящего изобретения является фармацевтическая композиция для предотвращения резистентности к стероидной терапии.

Следующим вариантом осуществления настоящего изобретения является фармацевтическая композиция для лечения расстройства у пациентов со стероидной резистентностью, содержащая терапевтически эффективное количество соединения 1-(2-(1Н-имидазол-4-ил)этил)пиперидин-2,6-диона формулы или его фармацевтически приемлемой соли, и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель. Причем расстройство, связанное с аберрантным сигналингом интерферона гамма и развитием стероидной резистентности представляет собой астму, ревматоидный артрит, системную красную волчанку и болезни желудочно-кишечного тракта.

Другим вариантом осуществления настоящего изобретения является применение Соединения 1 для получения фармацевтической композиции для подавления аберрантного сигналинга интерферона гамма.

Другим вариантом осуществления настоящего изобретения является применение Соединения 1 для получения фармацевтической композиции для лечения расстройства у пациентов со стероидной резистентностью.

Следующим вариантом осуществления настоящего изобретения является способ лечения заболевания, ассоциированного с аберрантным сигналингом интерферона гамма, включающий введение в организм терапевтически эффективного количества соединения 1-(2-(1Н-имидазол-4-ил)этил)пиперидин-2,6-диона формулы или его фармацевтически приемлемой соли, или фармацевтической композиции на его основе. Еще одним вариантом осуществления настоящего изобретения является способ, где Соединение 1 вводят в дозе 50-100 мг/сутки. И еще одним вариантом осуществления настоящего изобретения является способ, где Соединение 1 вводят 1-2 раза в сутки.

Следующим вариантом осуществления настоящего изобретения является способ лечения расстройства у пациентов со стероидной резистентностью, включающий введение в организм терапевтически эффективного количества соединения 1-(2-(1Н-имидазол-4-ил)этил)пиперидин-2,6-диона формулы или его фармацевтически приемлемой соли, или фармацевтической композиции на его основе. Еще одним вариантом осуществления настоящего изобретения является способ, где Соединение 1 вводят в дозе 50-100 мг/сутки. И еще одним вариантом осуществления настоящего изобретения является способ, где Соединение 1 вводят 1-2 раза в сутки.

Другим вариантом осуществления настоящего изобретения является комбинация для лечения расстройства у пациентов со стероидной резистентностью, содержащая терапевтически эффективное количество соединения 1-(2-(1Н-имидазол-4-ил)этил)пиперидин-2,6-диона формулы или его фармацевтически приемлемой соли, и терапевтически эффективное количество стероида. Причем стероид представляет собой кортикостероид, а расстройство представляет собой астму, ревматоидный артрит, системную красную волчанку и болезни желудочно-кишечного тракта.

Другим вариантом осуществления настоящего изобретения является способ лечения расстройства у пациентов со стероидной резистентностью, включающий введение в организм комбинации Соединения 1 и стероида.

Еще одним вариантом осуществления настоящего изобретения является способ, где Соединение 1 и стероид вводят одновременно или раздельно. Причем указанное соединение вводят в дозе 50-100 мг/сутки. Кроме того, соединение вводят 1-2 раза в сутки.

Описание чертежей

Фигура 1. Количество пациентов, ответивших на базисную терапию ингаляционными глюкокортикостероидами на фоне введения Соединения 1 или плацебо.

Фигура 2. Влияние уровня IFN-γ на момент включения в исследование, в пг/мл, на абсолютное увеличение объема форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ1), л (неделя 12 по сравнению с неделей 0), у пациентов, получавших базисную стероидную терапию и Соединение 1 в дозе 100 мг (обозначены « Базисная стероидная терапия+Соединение 1 100 мг») и у пациентов, получавших базисную стероидную терапию и плацебо (обозначены «Базисная стероидная терапия+плацебо»). Соединение 1 Для каждой точки приведено значение n - количество пациентов, попадающих в данную подгруппу по виду терапии и уровню IFN-γ.

Фигура 3. Ответ на терапию (изменение ОФВ1, л, неделя 12 по сравнению с неделей 0), у пациентов, получавших базисную стероидную терапию и Соединение 1 в дозе 100 мг (обозначены «Базисная стероидная терапия+Соединение 1 100 мг») и у пациентов, получавших базисную стероидную терапию и плацебо (обозначены «Базисная стероидная терапия+плацебо»), в зависимости от уровня IFN-γ на момент включения.

Фигура 4. Изменение концентрации интерферон-γ зависимого цитокина CXCL10 (Интерферон-гамма-индуцированный белок - IP10) в плазме крови пациентов на фоне введения Соединения 1 или плацебо совместно с базисной стероидной терапией в зависимости от уровня IFN-γ на момент включения (разница между уровнем на неделе 12 по сравнению с неделей 0).

Фигура 5. Изменение концентрации интерферона-γ в плазме крови пациентов на фоне введения Соединения 1 или плацебо совместно с базисной стероидной терапией в зависимости от уровня IFN-γ на момент включения (разница между уровнем на неделе 12 по сравнению с неделей 0).

Подробное раскрытие изобретения

Получение Соединения 1, являющегося предметом настоящего изобретения, как и ряда других химических соединений, описано в заявке на изобретение WO 2014/168522. В указанной патентной заявке описаны производные глутаримидов, обладающие противовирусным действием, их применение для лечения риносинусита и других заболеваний верхних дыхательных путей.

В заявке WO 2015/072893 описано применение Соединения 1 для лечения заболеваний, ассоциированных с развитием эозинофильного воспаления, включая эозинофильную астму. Однако развитие эозинофильного воспаления характерно преимущественно для стероид чувствительных форм астмы, в то время как у терапевтически резистентных пациентов, находящихся на терапии высокими дозами системных кортикостероидов, в бронхоальвеолярном лаваже (БАЛ) зарегистрировано большое число нейтрофилов, т.е. у стероид резистентных пациентов наблюдается преимущественно нейтрофильное воспаление. [Turato G., Baraldo S., Zuin R. The laws of attraction: chemokines, neutrophils and eosinophils in severe exacerbations of asthma. Thorax. 2007; 62 (6): 465-466].

В ходе клинических исследований активности Соединения 1, являющегося предметом настоящего изобретения, неожиданно было обнаружено, что терапевтическое применение Соединения 1 эффективно увеличивает число ответчиков на стандартную терапию кортикостероидами, а также подавляет аберрантный сигналинг интерферона гамма. Преодоление резистентности к кортикостероидам не может быть предсказано или объяснено способностью Соединения 1 оказывать противовирусное действие или подавлять эозинофильное воспаление.

Таким образом, Соединение 1 имеет ранее неизвестную фармакологическую активность, связанную с влиянием на аберрантный сигналинг интерферона гамма и повышает ответ пациентов на терапию кортикостероидными препаратами, что свидетельствует о потенциальной применимости Соединения 1 для терапии заболеваний, ассоциированных с аберрантным сигналингом интерферона гамма, таких, как синдром Шегрена, дерматомиозит, системная красная волчанка или системный склероз, и лечения расстройств у пациентов со стероидной резистентностью, таких, как астма, ревматоидный артрит, системная красная волчанка и болезни желудочно-кишечного тракта.

Термины и определения

Термин «Глюкокортикостероиды» или «Глюкокортикоиды» означает стероидные гормоны из подкласса кортикостероидов и/или их синтетические аналоги.

Термин «Кортикостероиды» включает подкласс стероидных гормонов и/или их синтетические аналоги.

Термин «Соединение 1» относится к соединению 1-(2-(1Н-имидазол-4-ил)этил)пиперидин-2,6-диону, также представленному структурной формулой:

Термин «Стероидная резистентность» означает состояние, при котором применение стероидной терапии, которая как правило эффективна для терапии пациентов с данным заболеванием, оказывается неэффективным. Стероидрезистентные пациенты включают, не ограничиваясь, пациентов, которые не отвечают или слабо отвечают или недостаточно отвечают на терапию системными или пероральными кортикостероидами в соответствии с рутинно применяемыми параметрами ответа.

Термин «фармацевтически приемлемые соли» или «соли» включает соли активных соединений, которые получены с помощью относительно нетоксичных кислот. Примерами фармацевтически приемлемых нетоксичных солей могут служить соли, образованные неорганическими кислотами, такими как соляная, бромоводородная, фосфорная, серная и хлорная кислоты, или органическими кислотами, такими как уксусная, щавелевая, малеиновая, винная, янтарная, лимонная или малоновая кислоты, или полученные другими методами, используемыми в данной области. К другим фармацевтически приемлемым солям относятся адипинат, альгинат, аскорбат, аспартат, бензолсульфонат, бензоат, бисульфат, борат, бутират, камфорат, камфорсульфонат, цитрат, циклопентанпропионат, диглюконат, додецилсульфат, этансульфонат, формиат, фумарат, глюкогептонат, глицерофосфат, глюконат, гемисульфат, гептанат, гексанат, гидройодид, 2-гидрокси-этансульфонат, лактобионат, лактат, лаурат, лаурил сульфат, малат, малеат, малонат, метансульфонат (мезилат), 2-нафталинсульфонат, никотинат, нитрат, олеат, оксалат, пальмитат, памоат, пектинат, персульфат, 3-фенилпропионат, фосфат, пикрат, пивалат, пропионат, полуфумарат, стеарат, сукцинат, сульфат, тартрат, тиоцианат, п-толуолсульфонат (тозилат), ундеканат, валериат и подобные.

Термины «лечение», «терапия» охватывают лечение патологических состояний у млекопитающих, предпочтительно у человека, и включают: а) снижение, б) блокирование (приостановку) течения заболевания, в) облегчение тяжести заболевания, т.е. индукцию регрессии заболевания, г) реверсирование заболевания или состояния, к которому данный термин применяется, или одного или более симптомов данного заболевания или состояния.

Термин «профилактика», «предотвращение» охватывает устранение факторов риска, а также профилактическое лечение субклинических стадий заболевания у млекопитающих, предпочтительно у человека, направленное на уменьшение вероятности возникновения клинических стадий заболевания. Пациенты для профилактической терапии отбираются на основе факторов, которые, на основании известных данных, влекут увеличение риска возникновения клинических стадий заболевания по сравнению с общим населением. К профилактической терапии относится а) первичная профилактика и б) вторичная профилактика. Первичная профилактика определяется как профилактическое лечение у пациентов, клиническая стадия заболевания у которых еще не наступила. Вторичная профилактика - это предотвращение повторного наступления того же или близкого клинического состояния заболевания.

Способ терапевтического применения соединений

Предмет данного изобретения также включает введение субъекту, нуждающемуся в соответствующем лечении, терапевтически эффективного количества соединения по изобретению. Под терапевтически эффективным количеством подразумевается такое количество соединения, вводимого или доставляемого пациенту, при котором у пациента с наибольшей вероятностью проявится желаемая реакция на лечение (профилактику). Точное требуемое количество может меняться от субъекта к субъекту в зависимости от возраста, массы тела и общего состояния пациента, тяжести заболевания, методики введения препарата, комбинированного применения с другими препаратами и т.п.

Соединение по изобретению или фармацевтическая композиция, содержащая соединение, может быть введено в организм пациента в любом количестве (предпочтительно, суточная доза действующего вещества составляет до 0,2 г на пациента в сутки, наиболее предпочтительно, суточная доза составляет 50-100 мг/сутки) и любым путем введения (предпочтительно, пероральный путь введения), эффективным для лечения или профилактики заболевания.

После смешения лекарственного препарата с конкретным подходящим фармацевтически допустимым носителем в желаемой дозировке, композиции, составляющие суть изобретения, могут быть введены в организм человека или других животных перорально, парентерально, местно и т.п.

Введение может осуществляться как разово, так и несколько раз в день, неделю (или любой другой временной интервал), или время от времени. Кроме того, соединение может вводиться в организм пациента ежедневно в течение определенного периода дней (например, 2-10 дней), а затем следует период без приема вещества (например, 1-30 дней).

В том случае, когда соединение по изобретению используется как часть режима комбинированной терапии, доза каждого из компонентов комбинированной терапии вводится в течение требуемого периода лечения. Соединения, составляющие комбинированную терапию, могут вводиться в организм пациента как единовременно, в виде дозировки, содержащей все компоненты, так и в виде индивидуальных дозировок компонентов.

Применение Соединения 1 в комбинированной терапии

Несмотря на то, что Соединение 1 по данному изобретению может вводиться в качестве индивидуального активного фармацевтического средства, его также можно использовать в сочетании с одним или несколькими другими агентами, в частности, другой агент может представлять собой глюкокортикостероид, антагонист лейкотриеновых рецепторов, бронходилататор, моноклональное антитело и т.д. При совместном приеме терапевтические агенты могут представлять собой разные лекарственные формы, которые вводятся одновременно или последовательно в разное время, либо терапевтические агенты могут быть объединены в одну лекарственную форму.

Фраза «комбинированная терапия» в отношении соединения данного изобретения в сочетании с другими фармацевтическими агентами означает одновременный или последовательный прием всех агентов, который так или иначе обеспечит благоприятное воздействие сочетания лекарств. Совместное введение подразумевает, в частности, совместную доставку, например, в одной таблетке, капсуле, инъекции или в другой форме, имеющий фиксированное соотношение активных веществ, так же, как и одновременную доставку в нескольких, отдельных лекарственных формах для каждого соединения соответственно.

Таким образом, введение Соединения 1 данного изобретения может быть осуществлено в сочетании с дополнительными методами лечения, известными специалистам в области профилактики и лечения соответствующих заболеваний, включающими применение антибактериальных, цитостатических и цитотоксических препаратов, препаратов для подавления симптомов или побочных эффектов одного из лекарств.

Если лекарственная форма представляет собой фиксированную дозу, такая комбинация использует соединения данного изобретения в приемлемом дозовом диапазоне. Соединение 1 по данному изобретению также может быть введено в организм пациента последовательно с другими агентами, в том случае, когда комбинация этих препаратов невозможна. Изобретение не ограничено последовательностью введения; соединение данного изобретения может быть введено в организм пациента совместно, до или после введения другого препарата.

Примеры

Получение соединения по изобретению

Получение Соединения 1, являющегося предметом настоящего изобретения, как и ряда других химических соединений, описано в заявке на изобретение WO 2014/168522. В указанной патентной заявке описаны производные глутаримидов, обладающие противовирусным действием, их применение для лечения риносинусита и других заболеваний верхних дыхательных путей.

Характеристика биологической активности соединения по изобретению

Биологическая активность Соединения 1, являющегося предметом настоящего изобретения, была изучена в ходе многоцентрового двойного-слепого рандомизированного клинического исследования II Фазы в течение 12-недельного периода лечения пациентов с бронхиальной астмой. Было показано, что терапевтическое применение Соединения 1 эффективно увеличивает число ответчиков на стандартную терапию ингаляционными кортикостероидами. Преодоление резистентности к ингаляционным кортикостероидам не может быть предсказано или объяснено способностью Соединения 1 оказывать противовирусное действие или подавлять эозинофильное воспаление.

Исследование активности Соединения 1 в ходе клинического исследования

В ходе многоцентрового двойного-слепого рандомизированного клинического исследования II Фазы в параллельных группах по оценке эффективности и безопасности различных доз Соединения 1 по сравнению с плацебо в течение 12-недельного периода лечения пациентов с бронхиальной астмой (PULM-XC8-02, NCT03450434) было неожиданно обнаружено, что терапевтическое применение Соединения 1 эффективно увеличивает число ответчиков на стандартную терапию ингаляционными кортикостероидами. Таким образом, Соединение 1 потенциально применимо для терапии заболеваний, связанных с развитием резистентности к стероидам, в частности для терапии стероидрезистентной астмы.

В ходе клинического исследования пациенты, соответствующие критериям отбора, были рандомизированы в одну из четырех групп в соотношении 1:1:1:1

- Соединение 1 в дозе 2 мг в сутки

- Соединение 1 в дозе 10 мг в сутки

- Соединение 1 в дозе 100 мг в сутки

- Плацебо

На этапе исследуемой терапии пациенты получали Соединение 1 или плацебо в течение 12 недель на фоне базисной стероидной терапии низкими дозами ингаляционных кортикостероидов. Соединение 1 или плацебо вводили перорально один раз в сутки, за 30 минут до завтрака.

Клинически значимый эффект был получен при дозе Соединения 1 100 мг в сутки.

Поисковый анализ результатов клинического исследования у пациентов с бронхиальной астмой показал, что Соединение 1 эффективно увеличивает число ответчиков на стандартную терапию. Например, применение базисной стероидной терапии и плацебо привело к увеличению ОФВ1 на 100 мл и более только у 13 пациентов из 29, в то время как применение базисной стероидной терапии и Соединения 1 привело к ответу у 20 пациентов из 29 и таким образом позволило существенно повысить число пациентов с ответом на базисную стероидную терапию (Фиг 1). Таким образом, одним из эффектов применения Соединения 1 является преодоление резистентности к кортикостероидам, составляющим основу базисной терапии пациентов, включенных в исследование.

Для изучения влияния исходного уровня IFN-γ у пациентов с астмой в клиническом исследовании был проведен дополнительный анализ полученных результатов; исследовался ответ пациентов на терапию в зависимости от исходного уровня IFN-γ в крови на момент включения в исследование (определялся тест-системой Bio-Plex Pro Human Chemokine Panel (Bio-Rad)).

По мере увеличения стартового уровня IFN-γ ответ пациентов группы базисной стероидной терапии и плацебо на базисную терапию снижался. (Фиг 2). Применение базисной стероидной терапии у пациентов с уровнем IFN-γ > 100 пг/мл не привело к положительным изменения функции дыхания как по изменению ОФВ1 (наблюдалось снижение на 0,1 л и более, Фиг 2), т.е. у таких пациентов наблюдалась резистентность (отсутствовал положительный ответ на терапию) к терапии стероидами. Применение Соединения 1 в дозе 100 мг в сутки на фоне базисной терапии стероидами позволило добиться существенно большего и клинически значимого ответа на терапию у пациентов, особенно у тех, у которых уровень IFN-γ больше 100 пг/мл (Фиг 3). Этот факт свидетельствует о преодолении стероидрезистентности, которая может быть вызвана, в том числе аберрантным сигналингом IFN-γ.

Более того, в ходе клинического исследования был также проведен анализ влияния Соединения 1 на сигнальную трансдукцию IFN-γ. Было показано, что Соединение 1 на фоне базисной терапии стероидами подавляет концентрацию интерферон-γ зависимого цитокина CXCL10 (Интерферон-гамма-индуцированный белок - IP10) у пациентов с исходным уровнем IFN-γ > 100 пг/мл, в то время как на фоне применения базисной терапии и плацебо у данной группы пациентов наблюдается незначительный рост уровня CXCL10 (Фиг 4). Кроме того, терапевтическое применение Соединения 1 на фоне базисной терапии также приводит к отрицательной динамике концентраций IFN-γ в плазме крови пациентов по сравнению с применением только базисной терапии и плацебо независимо от уровня IFN-γ на момент включения (Фиг 5). Таким образом, подавление резистентности к стероидам, вызванное применением Соединения 1, потенциально может быть ассоциировано с влиянием на аберрантную активность (сигналинг) IFN-γ.

1. Применение соединения 1-(2-(1Н-имидазол-4-ил)этил)пиперидин-2,6-диона формулы или его фармацевтически приемлемой соли для лечения расстройства у пациентов со стероидной резистентностью, где расстройство представляет собой астму.

2. Способ лечения расстройства у пациентов со стероидной резистентностью, включающий введение в организм терапевтически эффективного количества соединения 1-(2-(1Н-имидазол-4-ил)этил)пиперидин-2,6-диона формулы или его фармацевтически приемлемой соли, где расстройство представляет собой астму.

3. Способ по п. 2, где указанное соединение вводят в дозе 50-100 мг/сутки.

4. Способ по любому из пп. 2, 3, где соединение вводят 1-2 раза в сутки.

5. Комбинация для лечения расстройства у пациентов со стероидной резистентностью, содержащая терапевтически эффективное количество соединения 1-(2-(1Н-имидазол-4-ил)этил)пиперидин-2,6-диона формулы или его фармацевтически приемлемой соли, и терапевтически эффективное количество стероида, где расстройство представляет собой астму.

6. Комбинация по п. 5, где стероид представляет собой кортикостероид.

7. Способ лечения расстройства у пациентов со стероидной резистентностью, включающий введение в организм комбинации по п. 5, где расстройство представляет собой астму.

8. Способ по п. 7, где указанное соединение и стероид вводят одновременно или раздельно.

9. Способ по любому из пп. 7, 8, где указанное соединение вводят в дозе 50-100 мг/сутки.

10. Способ по любому из пп. 7-9, где соединение вводят 1-2 раза в сутки.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к области органической химии, а именно к соединению указанной ниже структуры и к его фармацевтически приемлемой соли. Технический результат: получено новое гетероциклическое соединение, полезное для лечения различных патологических состояний, опосредованных аномальной активностью киназ семейства JAK, и, в частности, для лечения ревматоидного артрита.

Изобретение относится к области фармацевтической промышленности, а именно к интраназальной композиции для лечения аллергического ринита. Представлена интраназальная композиция для лечения аллергического ринита, содержащая эффективное количество катионного дендримерного пептида с формулой (Arg)8(Lys)4(Lys)2Lys-Ala-Cys-NH2, находящегося в основной не солевой форме (b-LTP), выступающего в качестве носителя, и смесь молекул миРНК, подавляющих экспрессию гена IL-13 и IL-4, представленных последовательностями GGACCUGCUCUUACAUUUAtt и AAAGAUGUCUGUUACGGUCtt, соответственно, где массовое соотношение b-LTP к смеси молекул миРНК равно 12,5:1, и количество молекул миРНК в смеси является одинаковым.

Изобретение относится к новым соединениям общей формулы I или их фармацевтически приемлемой соли. Соединения обладают свойствами ингибитора Trk и могут быть использованы для лечения TRK-опосредованного заболевания, выбранного из группы, состоящей из папиллярной карциномы щитовидной железы, рака поджелудочной железы, рака легких, рака толстой кишки, карциномы молочной железы, нейробластомы, боли, кахексии, дерматита и астмы, В соединении формулы I Формула IR1 представляет собой фенильное кольцо, замещенное одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из фтора, метокси и этокси; R2 представляет собой Н; X выбран из группы, состоящей из -CH2- и -CH(Z)-, где Z представляет собой галоген; и Q выбран из группы, состоящей из -CH=CR3C(O)NR4R5, -C≡CC(O)NR4R5 и ; где R3 представляет собой H, где -NR4R5 либо образует 4-7-членное гетероциклическое кольцо или не образует кольцевую структуру, причем гетероциклическое кольцо представляет собой 4-7-членное гетероциклоалкильное кольцо, где когда -NR4R5 образует 4-7-членное гетероциклическое кольцо, то 4-7-членное гетероциклическое кольцо включает необязательное второй гетероатом, выбранный из N или O в дополнение к азоту в -NR4R5, и оно необязательно замещено одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из линейного C1-C6 алкила, разветвленного C1-C6 алкила, гидроксила, где когда -NR4R5 не образует кольцевую структуру, то R4 выбирают из группы, состоящей из водорода, линейного C1-C6 алкила и разветвленного C1-C6 алкила, линейного C1-C6 гидроксиалкила и разветвленного C1-C6 гидроксиалкила, и R5 выбирают из H, метила, этила, изопропила, циклопропила, трет-бутила, метоксиэтила и гидроксиэтила, где каждый Y1, Y2, Y3 и Y4 независимо выбран из группы, состоящей из -CH, N, O, S, -CR6 и -NR6, при условии, что три из Y1, Y2, Y3 и Y4 выбраны из N или NR6, или один из Y1, Y2, Y3 и Y4 представляет собой O или S, и один или два из Y1, Y2, Y3 и Y4 представляют собой N или NR6, где R6 выбран из группы, состоящей из водорода, линейного С1-С4 алкила, разветвленного С1-С4 алкила, 5-членного гетероарильного кольца, имеющего 2 атома азота в кольце, 5-7-членного гетероциклоалкильного кольца, имеющего 1-2 атома азота и/или кислорода в кольце, 3-7-членного циклоалкильного кольца, -NHCO-(фенильное кольцо) и -CH2CO-(6-членное гетероциклическое кольцо, имеющее 1-2 гетероатома, выбранных из азота и кислорода);или R1 представляет собой пиридиновое кольцо, замещенное по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из фтора и метокси; R2 представляет собой Н; X выбран из группы, состоящей из -CH2- и -CH(Z)-, где Z представляет собой галоген; и Q выбран из группы, состоящей из -CH=CR3C(O)NR4R5, -CCC(O)NR4R5 и , где R3 представляет собой H, где -NR4R5 либо образует 4-7-членное гетероциклическое кольцо или не образует кольцевую структуру, причем гетероциклическое кольцо представляет собой 4-7-членное гетероциклоалкильное кольцо, где когда -NR4R5 образует 4-7-членное гетероциклическое кольцо, то 4-7-членное гетероциклическое кольцо включает необязательный второй гетероатом, выбранный из N или O, в дополнение к азоту в -NR4R5, и оно необязательно замещено одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из линейного C1-C6 алкила, разветвленного C1-C6 алкила, гидроксила, где когда -NR4R5 не образует кольцевой структуры, то R4 выбирают из группы, состоящей из водорода, линейного C1-C6 алкила и разветвленного C1-C6 алкила, линейного C1-C6 гидроксиалкила и разветвленного C1-C6 гидроксиалкила, и R5 выбран из группы, состоящей из H, метила, этила, изопропила, циклопропила, трет-бутила, метоксиэтила и гидроксиэтила, при условии, что R4 и R5 не являются одновременно водородом, где каждый Y1, Y2, Y3 и Y4 независимо выбран из группы, состоящей из -CH, N, O, S, -CR6 и -NR6, при условии, что три из Y1 , Y2, Y3 и Y4 выбраны из N или NR6, или один из Y1, Y2, Y3 и Y4 представляет собой O или S, и один или два из Y1, Y2, Y3 и Y4 представляют собой N или NR6, где R6 выбран из группы, состоящей из водорода, линейного С1-С4 алкила, разветвленного С1-С4 алкила, 5-членного гетероарильного кольца с 2 атомами азота в кольце, 5-7-членного гетероциклоалкильного кольца, имеющего от 1 до 2 атомов азота и/или кислорода в цикле, 3-7-членного циклоалкильного кольца, -NHCO-(фенильное кольцо) и -CH2CO-(6-членное гетероциклическое кольцо, имеющее 1-2 гетероатома, выбранных из азота и кислорода); или соединение представляет собой (R,E)-4-(3-(5-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)акрилоил)пиперазин-2-он (химическое соединение 51) или (E)-3-(5-((R)-2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)-1-(3-(2-гидроксипропан-2-ил)пиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-он (химическое соединение 52).

Настоящее изобретение носится к соединениям формулы I, в которой R1 представляет собой группу, имеющую приведенную ниже формулу, а остальные группы и символы имеют значения, указанные в формуле изобретения, отдельным конкретным соединениям и фармацевтическим композициям, их содержащим.

Настоящее изобретение относится к области иммунологии. Предложены выделенное антитело к RGMa и его антигенсвязывающий фрагмент.

Группа изобретений относится к медицине и может быть использована для лечения анафилаксии у нуждающегося в этом пациента. Для этого указанному пациенту вводят эффективное количество комбинации левоцетиризина и монтелукаста.

Группа изобретений относится к медицине, а именно к пульмонологии, и может быть использована при лечении астмы. Способы по изобретению включают введение пациенту 30 мг бенрализумаба или его антигенсвязывающего фрагмента подкожно один раз в четыре недели на протяжении двенадцати недель, а затем один раз в восемь недель.

Изобретение относится к вариантам улучшенного нового способа получения соединения 7Н-пирроло[2,3-d]пиримидина формулы 1 и его ветеринарно приемлемой соли. Соединение формулы 1 является ингибитором JAK и может найти применение при лечении заболеваний, связанных с активностью JAK, таких как рак, астма и др.

Изобретение относится к области биотехнологии и представляет собой антитела, которые специфично связываются с IL-5Rα. Изобретение также относится к ДНК, кодирующей указанные антитела, соответствующим экспрессионным векторам и способам продукции, а также к способам лечения с использованием указанных антител.

Изобретение относится к новому соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, обладающими свойствами ингибитора LTA-4-гидролазы. Соединения могут найти применение для лечения заболевания и расстройства, которое облегчается посредством ингибирования активности LTA4-h.
Изобретение относится к области медицины, а именно к офтальмологии, и предназначено для лечения пациентов после факоэмульсификации возрастной катаракты. После проведения факоэмульсификации возрастной катаракты дополнительно к стандартному применению раствора антибиотика пациенту в конъюнктивальную полость прооперированного глаза в течение 30 дней 2 раза в день по 1 капле инсталлируют комбинированный препарат, состоящий из 6,0 мл слезозаменителя на основе 0,15% натриевой соли гиалуроновой кислоты, 3,0 мл 0,1% раствора дексаметазона и 1,0 мл 0,25% раствора дерината.
Изобретение относится к медицине, а именно к ревматологии, физиотерапии и медицинской реабилитации, и может быть использовано для лечения ревматоидного артрита. Для этого на область поражённых суставов проводят лекарственный электрофорез по поперечной методике.

Изобретение относится к фармацевтической композиции для предупреждения и/или лечения рака предстательной железы, содержащая терапевтически эффективное количество одного, выбранного из группы, состоящей из бензогетероциклического соединения, представленного формулой (I), его фармацевтически приемлемой соли, его стереоизомера, его дейтерированного соединения или его рацемата, и модулятор сигнального пути андрогенового рецептора.

Изобретение относится к дерматологии и может быть использовано для лечения больных распространенным красным плоским лишаем, ассоциированным с хроническим гранулематозным периодонтитом.
Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано для лечения кастрационно-устойчивого рака предстательной железы. Для этого одновременно с комбинацией препаратов доцетаксель 75 мг/м2 поверхности тела 1 раз в 3 недели + абиратерон 1000 мг в сутки + преднизолон 10 мг в сутки ежедневно внутривенно капельно вводят раствор янтарной кислоты в виде метилглюкаминовых смесей из расчета 5-6 г янтарной кислоты на 1 литр инфузионной смеси.

Группа изобретений относится к фармацевтической и косметической промышленности и представляет собой носитель для местного нанесения фармацевтически или косметически активных агентов, содержащий фосфатидилхолин, моноглицерид, сложный эфир жирной кислоты и C1-C3 спирта и летучий растворитель, выбранный из группы, состоящей из: этанола; этанола и C3-C4 спирта, этанола и летучего силиконового масла и/или этанола, C3-C4 спирта и летучего силиконового масла, причем компоненты в носителе находятся в определенном соотношении в мас.%, а также фармацевтическую и косметическую композиции, содержащие вышеуказанный носитель и распылительное устройство, содержащее вышеуказанные композиции.

Группа изобретений относится к лечению рака. Предложены: терапевтическая композиция для ингибирования метилтрансферазы гистона человека EZH2, содержащая N-(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-5-(этил(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)-4-метил-4’-(морфолинометил)-[1,1’-дифенил]-3-карбоксамид или его соль и один или более других терапевтических агентов, выбранных из противораковых агентов или глюкокортикоидов (предпочтительно дексаметазон или преднизон); способ лечения с её использованием; способ лечения рака; способ ингибирования пролиферации раковой клетки (варианты).

Изобретение относится к области ветеринарии и представляет собой препарат для лечения мастита у коров в период лактации, содержащий два антибиотика группы пенициллинов, один из которых клоксациллина натриевая соль, и основу, отличающийся тем, что в качестве второго антибиотика используют амоксициллина тригидрат, в качестве основы - эмульгатор Рикэн ДМГ и моноглицерид дистилированный, и дополнительно содержит противовоспалительное средство преднизолон при следующем соотношении компонентов, мас.

Настоящее изобретение относится к многокомпонентным микрочастицам для применения в композиции для профилактики и/или лечения воспалительных или обструктивных заболеваний дыхательных путей.
Изобретение относится к медицине, к дерматовенерологии и косметологии, и может быть использовано для комбинированной наружной терапии эритематозно-папулезной розацеа.
Группа изобретений относится к области фармацевтики и раскрывает фармацевтический состав, включающий тестостерона ундеканоат и систему растворителей, а конкретнее фармацевтический состав, включающий тестостерона ундеканоат в количестве от 6% до 12% по весу, пропиленгликоль, пропиленгликольмонокаприлат, полиэтоксилированное касторовое масло и усвояемый сложный эфир длинноцепочечной жирной кислоты.

Группа изобретений относится к медицине и фармации. Предложено применение 1-этил)пиперидин-2,6-диона или его соли для лечения резистентной к стероидам астмы, соответствующий способ лечения введением терапевтически эффективного количества этого соединения. Предложены комбинация 1-этил)пиперидин-2,6-диона или его соли и стероида, оба в терапевтически эффективном количестве для лечения пациентов со стероидной резистентностью к астме и способ лечения введением данной комбинации. Технический результат состоит в преодолении стероидной резистентности. 4 н. и 6 з.п. ф-лы, 5 ил.

Наверх