Способ получения сложных эфиров

 

ОП ИС (») жоаз

}(ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено18.10.71 (21) 1707572/23-4 (23) Приоритет 19. 10.7932) (51) M. Кл.С07Й 29/24

С 078 87/36 (33) ВНР (31) R 1-41 1 (43) Опубликовано 25.08.75 Бюллетень № 31 (53) УДК547.867.

07 (088.8) (45) Дата опубликования описания 20.01.76

Иностранцы

Эгон Карпати, Ласло Спорни, Михали Барток Арпад Молнар, Кароли Фелфйлди и Кальман Ковач (ВНР ) (72) Авторы изобретения

Иностранное предприятие

"Рихтер Гедеон Ввгешети Дьяр P. Т." (ВНР) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СЛОЖНЫХ ЭФИРОВ

Изобретение относится к способу получения новых соединений, которые могут найти применение в медицине.

При использовании известных в органической химии способов получения эфиров или их солей общей формулы, где К 1, К 2, 1,3 могут быть одинаковыми или отличными и означают водород с прямой или разветвленной цепью алкил-, алкенил, циклоалкил.- или фенил;

Союз Советских

Социалистических

Республик

Гасударственный камнтет

Саавта Инннатраа СССР аа делам нзабретеннй и аткрытнй получен ряд новых веществ, обладающих биологической активностью.

Предлагаемый способ получения сложных эфиров обшей формулы

Х1 х (т)

Х3

Х1 х2 ф

g4 — атом водорода, с прямой или разветвленной цепью низший алкил=, алкенил- или бензильная группа;

25 Z - атом кислорода или метилен;

482.043 (— кислотный остаток неорганической, ! или органической кислоты; !

Х1-Х3 могут быть одинаковыми. или различными и означают каждый атом водорода или галоген, алкокси-, фенокси группу, низшую алкильную или трифторметиль-, ную группу, или по два из них вместе означают метилендиоксигруппу, причем в случае, если бензильная группа является монозамешенной и Х2 означает стоящий щ в -положении атом водорода, а Я 1 иК2 означают по метильной группе или 1— метильная или изопропильная группа, причем R2 — атом водорода и метильная группа, то 3 должен означать с прямой или 15 разветвленной цепью алкил-, алкенил-, циклоалкенил - или фенильную группу, или .в случае, если бензоильная группа является

: >:. монозамещенной и Х2 означает стоящую в Д - положении этокси, первичную Н =бу- 20 токси или первичную .изобутоксигруппу:, в то время как g 1 и Я2 означают по метильной группе,. то Я3 должен означать с прямой или разветвленной цепью алкил-. вЂ, алке- нил-, циклоалкил= или фенилгруппу, или в случае, если бензоильная группа являет-. ся монозамещенной и Х2 — первичная H =" бутоксигруппа, в то время как g 1 и 2 означают по атому водорода, причем метиленовая группа, то Я 3 должен означать с прямой или разветвленной цепью

J I алкил-, алкенил-, циклоалкил;, — или фенил- группу, или в случае, если бензольная группа является дизамещенной и Х2 озна-. чает стоящий в й,— - положении атом фтора, причем Х1 означает стоящий в м-положении атом йода, X2 — стоящий в и — йоложении атом хлора, причем X1 — стоящий в м-положении — атом хлора и Я вЂ” атом кислорода, и Я1 и Я2 означают по атому водорода, то Я3 должен означать с пряl мой или разветвленной цепью алкил-; алкенил вЂ, циклоалкил †или фенилгруппу, или в случае, если бензоильная группа является тризамешенной в положении 3, 4, 5 и Х1, Х2, Х3 означают па метоксигруппе, и а) Я 1 и 3 2 означают по атому водорода;

50 б) Я 1 означает этильную группу, причем g 2 - этильную или фенильную группу и Я вЂ” метиленовую группу, то Р дол- . жен означать с прямой или разветвленной 55 цепьк> алкил-, алкенил-., циклоалкил-. или фенилгруппу, заключается в том, что аминоспирт обшей формулы / 60

К В1

I у II — си-с — сн; он (mj

1 l где R 1, R2, 33 и имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с реакционноспособным производным карбоновой кислоты . общей формулы

x c (), Π— он

l где Х1 — Х3 имеют указанные значе ния, например с галогенидом, сложным эфиром или ангидридом, в среде растворителя, например в бензоле. Целевой продукт выделяют или превращают в соль известным способом. Соли могут быть, с одной стороны, солями соединений фор-; мулы 1, полученными с неорганическими кислотами, например соляной, бромистоводородной, серной или фосфорной кислотой, или с органическими кислотами, например . уксусной, лимонной, винной и малоновой, à/ с другой стороны, четвертичными солями, образованными с соединениями обшей формулы g4 (, где g 4 и (имеют указанные значения.

Кроме того, соединение формулы 1 можно получать из соединений формулы Ц и превращать его в другую или четвертичную соль.

Если в качестве соедннения формулы!У применяют галогенид карбоновой кислоты, то его берут в незначительном избытке.

Реакционную смесь кипятят в течение нескольких, часов.

Пример 1. 3- Пиперидинопропил31-фторбензоат=гидрохлорид.

Раствор 3 1,5 r 3- пиперидинопропанола в 50 мл бензола прикапывают при охлаждении к раствору 35,5 r 3:-фторбензоилхлорида в 70 мп безводного бензола. Смесь кипятят 3 час при наличии флегмы, охлаждают, затем смешивают с 50 мл эфира. Выделяющийся кристаллический 3 пиперидонопропил-3-фторбензоат-гидрохлорид отфильтровывают и перекристаллизовывают из смеси ацетона и этанола.

Выход чистого продукта 59 г, т. пл.

194,5-195 5оС

Вычислено, %: С 59,70; H 7,01; ,Я 4,64; С1 11,75

Найдено, %: С 60,00; Н 7,12; g 4,59;

С1 10,62

482043

Пример 2. З-Морфолинопропил-З, I

4-диметоксибензоат-гидрохлорид.

Раствор 0,2 r натрия в 10 мл этанола добавляют к 7 r 3-морфолинопропанола и

11 метилового эфира 3,4-диметоксибензой- 35 ной кислоты. Реакционную смесь нагревают в течение 3 час при 180оС, причем служащий в качестве растворителя этанол и образующийся метанол отгоняют. После охлаждения реакционную смесь растворяют 40 разбавленной соляной кислотой, осветляют горячей с помощью активированного угля, фильтруют, затем охлажденный фильтрат подщелачивают гидроокисью натрия и экстрагируют эфиром. Эфирный раствор высушивают с помощью прокаленного карбоната ./ 1 через раствор. Выделившийся З=морфоли/ / нопропил-"3,4-диметоксибензоат-"гидрохлорид (10 r) отфильтровывают и высушивают, затем перекристаллизовывают из 150 мл

50 этанола, т. пл-190-192о, Вычислено, %: С 55,57; Н 6,99;

М 4,05; Сl 10,25

Найдено, %: С 55,63; Н 6,98; $4,02;

Сl 10, 19

Благодаря соответствующему выбору исходных веществ можно приготовить следJJ)owHB соединения:

3-пиперидинопропил-З,4-диметоксибензоат-гидрохлорид с т. пл. 190-192 о„

5

Благодаря соответствующему выбору исходных веществ можно приготовить также следующие соединения: (3-пиперидинопропил-2-фторбензоат-гидрохлорид с т. пл. 164-166о;

/

3-пиперидинопропил-4-фторбензоат-гидрохлорид с т. пл. 194-196о; (3-морфолинопропил-3-фторбензоат-гидрохлорид с т. пл. 185-186О;

3-морфолинопропил-3-фторбензоат-гидро- 10 хлорид с т. пл. 187-188о;

/

3-морфолинопропил-4-фторбензоат-гидро-, хлорид с т. пл. 180-18Ро;

3-морфолинопропил-2-хлорбензоат-гидрохлорид с т. пл. 134-138о; р5

3-морфолинопропил-3-хлорбензоат-гидрохлорид с т. пл. 164-167о;

3-морфолинопропил-4-хлорбензоат-гидрохлорид с т. пл, 203-206о.

3-морфолинопропил-2,4 дихлорбензоат- 20 гидрохлорид с т. пл. 206-209о;

2,2-диметил-Ç-морфолинопропил-Ç-фторбензоат-гидрохлорид с т. пл. 165-167о;

2-аллил-3-морфолинопропил-3-фторбензоат-гидрохлорид с т. пл. 171-173; . 25 о.

2, 2, 3-триметил-3-морфолинопропил-3фторбензоат-гидрохлорид с т. пл. 1.42-145о;

2-изопропил-2-морфолинопропил-2-фтор- . бензоат-гидрохлорид с т. пл. 153-155о;

/

2-из о пропил-3-пипер ядинопропил- 3, 4, 5триметоксибензоат-гидрохлорид с т. пл.

154»l56î.

З-пиперидинопропил-3,4-метилендиоксибензоат-тидрохлорид с т. пл. 183-184; / /

3-морфолинопропил-З,4-метилендиоксибензоат-гидрохлорид с т. пл. 207-209о;

3-морфолинопропил 4-трет-бутилбензоатгидрохлорид с т. пл. 179-181о;

3-фенил-3-морфолинопропил-З,4,5-триметоксибензоат-гидрохлорид с т. пл. 132135о, 3-морфолинопропил-2,4, G-триметилбензоат-гидрохлорид с т. пл. 183-185о

/ /

З-пиперидинопропил-2, 4, 6-триметилбен- зоат-гидрохлорид с т. пл. 165-167о;

3-пиперидинопропил-2- метоксибензоатгидрохлорид с т. пл. 15 5-157о;

3-пиперидинопропил 4-метоксибензоатгидрохлорид с т. пл. 177-178о;.

13-пиперидинопропил-2-феноксибензоач гидрохлорид с т. пл. 156-157O:

3-метил-пиперидинопропил-3-метоксибензоат-гидрохлорид с т. пл. 158-160 о.

3-фенил-3-пипер идинопропил-3-метоксибензоат-гидрохлорид с т; пл. 172-174;

2-метил-3-пиперидинопропил=З-метокси1. о. бензоат-гидрохлорид с т. пл. 168-169

2,2-диметил-Ç-пиперидинопропил-Ç-метоксибензоат-гидрохлорид с т. пл. 154-156о;

3-морфолинопропил-2-метоксибензоат/ гидрохлорид с т. пл. 123-1.25о;

3-морфолинопропил-3-метоксибензоатгидрохлорид с т. пл. 149-151о;

3-морфолинопропил-4-метоксибензоатгидрохлорид с т. пл. 172-173 о. !

3-морфолинопропил-2-феноксибензоатгидрохлорид с т. пл. 167-169о;

2-изопропил-3-пиперидинопропил-2-феноксибензоат-гидрохлорид с т. пл. 147-149", I

3-пиперидинопропил-3-трифторметилбензоат-гидрохлорид с т. пл. 173-174; о., 2-метил-2-этил-3-морфолинопропил-2фторбензоат-гидрохлорид с т. пл. 142-143"; (3-морфолинопропил-3-фторбензоат-гидрохлорид с т. пл. 142-145о;

3-морфолинопропил;2-метилбензоат-гидрохлорид с т. пл. 129-130о;

3-морфолинопропил-3-метилбензоат-гидрохлорид с т. пл. 157-158о;

2-метил-3-пиперидинопропил-3-метилбен-! зоат-гидрохлорид с т. пл, 142-145О; !

2-м о рфо лино пропил-4-м етилбензо ат-г идрохлорид с т. пл. 204-205о.

Пример 3. 1-Бензил-1- f — (31 "фторбензоилокси) -пропил-пиперидинийхлорид, Приготовленный по примеру 1 раствор

44 г 3-пиперидинопропил — 3-фторбензоат-: гидрохлорида в 75 мл воды смешивают по

t 482043 каплям при охлаждении льдом с охлажденным раствором 8 г гидроокиси натрия в

10 мл воды. Смесь перемешивают вплоть до полного исчезновения кристаллического вещества, затем экстрагируют равным объе- 5 мом эфира, высушивают. Эфир отгоняют 10г полученного 3- липеридинопропил З.фторбен зоата, затем кипятят при наличии флегмы в присутствии 10 г ацетона с 7,5 г бензилхлорида в течение 30 час. Выпадающие IQ

8,75 г четвертичной соли после отфильтровывания перекристаллизовывают из смеси ацетона и этанола. Т. пл. 199-200оС.

Вычислено, %: С 67,42; Н 6,94;

53,57; С 1 9,05 15

Найдено, %: С 67,20; Н 6,88; М3,57;

Cl 9,24 Благодаря соответствующему выбору ис-с ходных веществ можно получить следующие соединения: 20 Предмет изобретения

1-метил-1- 3/ -(2-фторбензоилокси)пропил-пилерИдиниййодид с т. пл. 135-137о;

1-метил-1- / -(3-фторбензоилокси)пропил-пиперидинийиодид с т. пл. 158-160о ю

4-метил-4- J --..(бензоилокси)-пропилморфолинийиодид с т. пл. 159-160о;

1-бензил-1- / -(бензоилокси)-пропилииперидинийбромид с т. пл. 198-1990;

1-бензил-1- 1/ -(2-фторбензоилокси)пРопилпипеРидинийхлоРид с т. пл. 171-1730

Способ получения сложных эфиров общей формулы 3 Й1 ! х

-СН-С-CH -О-С

2 (2

Х 2 О Х3 (i) или их солей общей формулы

83 81

1 Хl -СН-С-СН2-О-С Х

Jj

Ц(R О ХЗ (и) Пример 4. 1-"н-Бутил-1--(--бен-/ зоилокси) -пролил-морфолинийбромид, Смесь из 4 r приготовленного по примеру 1 3- "морфолинопролилбензоата, 8 мл ацетонитрила и 3,25 r 1 — н--бутилбромида нагревают в тугоплавкой трубке лри 90оС в течение 120 час. После охлаждения полученный раствор смешивают с ацетоном, и выпадающие кристаллы 1-"н--.бутил — "1(g -бензоилокси)-нропилморфолинийбромида лерекристаллизуют из смеси ацетона и эфира. Выход продукта — 5 г; т. Цл. 155156оС.

Вычислено, %: С 55,90; Н 7,30;

Й 3,63; В 20,68

Найдено, %: С 56,0 ; Н 7,33; N3,63;

В 20,73

Пример 5. 1=Металлил-"1 ($ бензоилокси) --пролил=.морфолинийхлорид, Смесь из 8 r приготовленного по примеру 1 3-морфолинопролилбензоата и 14r

tч металлилхлорида нагревают в тугоплавкой( трубке при 100 С в течение 200 час. Пос ле охлаждения выпадающий 1-металлил-1-(1/ -бензоилокси)-пропилморфолинийхлорид перекристаллизовывают из смеси ацетона, и этанола.

М

Выход продукта-7,9 г; т. пл."217-220оС.

Вычислено, %. С 66,61; Н 7,71; g 4,12; Сl 10,43

Найдено, %: С 63,63; Н 7,55; Я 4,37, Cl 10,59

Благодаря соответствующему выбору исходных веществ можно получить следующие соединения:

1-изопропил-1- g -(2-фторбензоилокси)пропил-.пиперидиниййодид с т. пл. 79-81о;

1-изопролил-1- -(3-фторбензоилокси)пропил-пиперидиниййодид с т. пл. 148-155о;

1-изолропил-1- g --(бензоилокситропил)пиперидиниййодид с т. пл. 123-124о;

4-изопропил-4- f -(бензоилоксипропил) -морфолиниййодид с т. пл. 1 1 7-1 1 9о;

1-металлил-1- g -(бензоилокси)-пропилпилеридинийхлорид с т. пл. 201»203о. где и l — и 3 могут быть одинаковыми или отличными и озна чают водород с прямой или разветвленной цепью алкил-, алкенил-, 40 4 - атом водорода, с прямой или разветвленной цепью низших алкил-, алкенил —, или бензильная группа;

- атом кислорода или метилен;

1 .— кислотный остаток неорганической или органической кислоты;

Х1 — Х3 могут быть одинаковыми или различными- и означают каждый атом водорода или галоген, алкокси-, феноксигруппу, низшую алкильную группу, тр фторметильную группу, или по два из них вместе означают метилендиоксигруппу, причем в случае, если бензильная группа является монозамещенной и Х2, стоящий в Я, — положении— 5 GTQM водорода, H R H Q 2 означают ло

1 метильной группе или Я 1 - метильная или изолролильная группа, причем Р, — атом водорода и метильная группа, то Я 3 должен означать с прямой или разветвленной

00 цепью алкил, алкенил-, циклоалкенил или

482043 х

Х2

ХЗ

О ф

OH

Составитель Мосина

Редактор H.Äæàðàãåòòè Техред И.Карандашова Корре" 0Ð E.poæêîâà

Изд. 14,Ц ф THÐ 529 Подписное

Заказ ЯфЯ

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Москва, 113035, Раушская наб., 4

Предприятие «Патент», Москва, Г-59, Бережковская наб., 24

Ъ фенильную группу, или в случае,. если бензоильная группа является монозамещенной и Х2 — стоящая в Ц =положении этокси первичная н-бутокси или первичная изобутоксигруппа, в то время как К и Р,2 5 означают по метильной группе, g3 должен означать с прямой или.>разветвленной цепью алкил-, алкенил-, циклоалкил или фенилгруг ру, или в случае если бензоильная группа является монозамещенной и Х2 означает 10 первичную н бутоксигруппу, в то время как R y и Р 2 означают по атому водорода, причем Я вЂ”. метиленовая группа, то R,3 должен означать с прямой или разветвлен- ной цепью алкил=, алкенил-, циклоалкил-. или фенилгруппу, или в случае, если бензоильная группа является дизамещеиной, и Х2 означает стоящий в П --положении атом фтора, причем Х1 означает стоящий в,. м — положении атом йода, Х2 — стоящий в ф -положении атом хлора,; причем Хт означает стоящий в м-положении атом хлора и "„- атом кислорода, и Я1 и Я2 означают по атому водорода, то Я3 должен означать с прямой или разветвленной 25 цепью алкил —, алкенил-, циклоалкил- или фенилгруппу, или в случае, если бензоильная группа является тризамещенной в положении 3, 4, 5 и Х1-Х3 означают по метоксигруппе, и а) g 1 и Р 2 означают по атому водорода, lO б) Я1 означает этильную группу,, при- 1 чем R 2 г этильная или фенильная группа, и . Я -метиленовая группа, то Я.3 должен означать с прямой или разветвленной цепью алкил-, алкенил-., циклоалкил-. или фенилгруппу, отличающийся тем, что аминоспирт общей формулы й3 В1

i -СН-С-СН -ОН

2 где Я1 —,3 и 2 имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с реакционноспособным производным карбоновой кислоты общей формулы где Хд-Х3 имеют указанные значения, например;. с галогенидом, сложным эфиром или ангидридом, в среде растворителя, например в бензоле, и целевой продукт выделяют или превращают в соль или целевой продукт получают из соответствующей соли известным способом,