Способ получения имидазогетероциклических соединений или их солей

 

0iiii ИС

АНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

Совхоз Советских

Социал:.; стимеских

Республик (») 523641

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 25.03,75 (21) 2013636/

/2 1 1.6840/04 (23) Приоритет21.03.74(32) 22.03.73 (51) М. Кл.

С 07 Ц 513/04

Государственный комитет

Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий (З1) 1 379 5/73 (ЗЗ) Великобритания (43) Опубликовано 30,07,76,Бюллетень №28 (45) Дата опубликования описания 20.12.76 (531 УДК 547.7Я5,5

789.6 869.07 (088.8) (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Ральф Вильям Тэрнер и Тимоти Пол Седен (Великобритания) Иностранная фирма

"Империал Кемикал Индастриз Лимитед" (Великобритания) (71} Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ИМИДАЗОГЕТЕРOILHKJIM×EÑÊÈÕ

СОЕДИНЕНИЙ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

1I(ill P + J ч

2. ОН

Изобретение относится к сгособу получения новых. имидазогетероциклических соединений, которые обладают антидепрессивной активностью и поэтому могут найти применение в фармацевтической промышленности.

В литературе известен целый ряд производных имидазотиазопов или имидазотиазинов и способов их получения. Например, известен способ получения 3-арил-5,6-дигидроимидазо-(2,1-в)- тиазолов обшей формулы

Он

Г. !" где At — арил; обладающих, как и предлагаеллые соединения, 15 антидепрессивной активностью.

Согласно настояшему изобретению предлагается способ получения имидазогетероциклических соединений общей формулы (i) в которой R< — незамешенный фенип, нафтил, фурил, тиенил, пиридил ипи фенил, замен енный 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, содержащей атом гапогена, апкил, гапоидапкил, алкокси — или апкилтиогруппу, содержащую в апкильной части от 1 до 4 атомов углерода, диалкил-амино- или ариламиногруппу, каждая из которых содержит до 6 атомов углерода, нитрогруппу.

R -алкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, алкенил или алкинил, содержащий до 6 атомов углерода, фенилалкил, содержащий до 8 атомов углерода; а- целое число от 1 до 2; ипи их солей, которые отличаются от известных соединений значениями радикалов и обладают улучшенными свойствами по сравнению с известными соединениями.

Предлагаемый способ получения соединений формулы (Г) основан на известной

523641 л7

3 -(ОН

Таблица 1.

Время реакции, час

Растворитель для перекристаллизации

Т. пл., С

И зомер

Метил

Цис1

Метил

106-108 Ацетон

Транс2.

Этил

1 35- 140 Ацетон

Цись

Этил

Транс4 и-Пропил

230-235 Этанол

Трансреакции и заключается в том, что соединение общей формулы (ц ) где R, и имеют вышеуказанные значе- щ ния;

Р. — атом водорода, алкил,содержащий от 1 до 6 атомов углерода; подвергают взаимодействию с соединением обшей формулы

R,tAg f или 7,. „, в которых R имеет вышеуказанные значения;

7, -хлор, бром, йод.

Реакцию проводят в среде растворителя, 20 например эфира или тетрагидрофурана. Повышение температуры приводит к ускорению или завершению реакции.

Полученные соединения выделяют в свободном виде или в виде соли, в виде смеси 25 изомеров или отдельных изомеров или оптически активных антиподов.

Подходящими кислотно-аддитивными солями являются хлоргидрат, бромгидрат, фосфат, сульфат, цитрат, ацетат, оксалат, метансуль- 3î фонат, толуол-п-сульфонат, тартрат, малеат, глюконат.

Пример 1. Раствор транс-6-ацетип-5- (3,4-дихлорфенил)-2,3,5,6-тетрагидроимидазо-(2,1-6)-тиазола (0,63 г) в сухом тетрагидрофуране (50 мл) осторожно добавляют в атмосфере азота к реактиву Гринья4 ра, полученному из магния (0,14 г) и ме« тилйодида (0,38 мл) в эфире. Смесь пере« мешивают при 20оС в течение 1 час, рас вворитель отгоняют выпариванием, и одну часть остатка растворяют в этилацетате, а другую — в 0,5 н. растворе гидроокиси натрия. Этилацетат выпаривают и остаток хроматографируют на силикагеле, используя в качестве элюента этилацетат/ метанол.

Получают транс-6-(1-окси-1-метилэтил)-5-(3, 4-дихлорфенил) -2,3, 5, 6-тетрагидроимидазо-(2,1- Ь -тиазол, т. пл. 126-128 С перекристаллизацией из петролейного эфира о (т. кип. 80-100 С) и ацетона.

Пример 2. Процесс, описанный в примере 1, повторяют, используя в качестве исходного продукта эквивалентное количество цис- или транс-6»этоксикарбонил-5-фенил-2,3,5,6-тетрагидроимидазо-(2,1- о—

-тиаз ола вместо транс-6-ацетил-5- (3, 4-дихлоойенил) -2, 3, 5, 6-те трагидроимидазо

-(2,1-6 -тиазола, а также двойноеколичебтво подходящего реактива Гриньяра вместо метилмагниййодида, и не применяя колоночной хроматографии. Получают соединения обшей формулы конкретные представители которых даны в табл. 1.

15 1-152 Ацетон/петр олейный эфир

2 32-24 5 Этан on/ý тилацета т

523641

Продолжение таблицы 1.

Винил

140=144 Ацетон

Транс6

Бензил

Транс- 1 84-1 8 7 Этанол

ТЭ

Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение последних двух часов. рН доводят до 10 перед экстракцией эфиром.

Реактив Гриньяра готовят из магния и этилйодида.

Сь рой продукт вначале кристаллизуют из ацетона и получают транс-6-(1-окси-н-пропил)-5-фенил-2,3,5, б-тетрагидроимидазо-(2,1-$)-тиазол, т.пл. 176 С. Маточный раствор обрабатывают эфирным раствором НС1, и из осадка кристаллизуют хлоргидрат. Реактив Гриньяра готовят из магния и этилйодида.

4 ъ

Реактив Гриньяра готовят из магния и н-.пропилбромида и нагревают с обратным холодильником 2 час. Из сырого продукта перекристаллизацией выделяют хлоргидрат.

Реактив Гриньяра готовят из магния и бензилбромида. Сырой продукт очищают хроматографией на силикагеле, элюируют этилацетатом.

6Р

Реактив Гриньяра готовят из магния и бензилбромида. Сырой продукт очищают хроматографией на 1 мм пластине из силикагеля, помещенной в хлороформ/этилацетат (1: 1).

Пример 3. Процесс, описанный в примере 2, повторяют, используя в качестве исходного продукта эквивалентное количество б-этоксикарбонилпроизводного, и получают соединения общей формулы

ОН конкретные представители которых приведены в табл. 2, Пример 4. Суспензию комплекса из литийацетиленида и этилендиамина (1,84 г) 40 в сухом диоксане (130мл) насыщают сухим ацетиленом. Транс-6-этоксикарбонил-5-(3,4-дихлорфенил) -2, 3, 5,6- тетрагидроимидазо-(2,1-3)-тиазол (1,7 г) в сухом диоксане (50 мл) добавляют быстро к на- р сыщенному раствору, и смесь перемешивают о при 20 С в течение 2 час. Через смесь барботируют азот, отгоняя избыток ацетилена. Добавляют воду (I мл), растворители отгоняют упариванием, одну часть остатка g} растворяют в этилацетате, другую — в 2 н.

НС1. Кислотный слой отделяют, подщелачивают и экстрагируют этилацетатом. Остаток очищают хроматографией на колонне с силикагелем, используя этил щетат как раствор- 55 ритель, получают транс-6-(1-этинил) -оксипроп-2-имил-5-(3,4-дихлорфенил) -2,3,5, 6-тетрагидроимидазо-(2, 1- g)-тиазол в виде хпоргидрата с т, пл. более 330оС (из смеси этилацетат / этанол). 60

Пример 5. Раствор 0,0-ди-п-толуоил- (D )-винной кислоты (7,6 г) в изопропаноле (100 мл) добавляют к раствору рацемического транс-5-(3,4-дихлорфенил) -6-(1-окси-1 метилэтил) -2,3, 5, 6-тетрагидроимидазо-(2,1- )-тиазола (6,2 г) в изопропаноле (100 мл). Смесь затравливают и оставляют на ночь. Смесь отфильтровывают и осадок перекристаллизовывают из этанола (50 мл), получают кислый тартрат (+) изомера с т. пл. 149 С. Эту соль о помещают в смесь этилацетата (100 мл) и раствора 0,5 н. гидроокиси натрия (80мл).

Этилацетатный слой отделяют, промывают водой, сушат, упаривают и получают хорошо кристаллизующийся сироп. Обработкой последнего петролейным эфиром (т. кип.

40-60 C) получают (+)-транс-5-(3,4-дихлорфенил -6-(1-окси-1-метилэтил)-2,3, 5,6-тетрагидроимидазо-(2, 1-4 ) — тиазол, т. пл. 135-136 С, Гс 3 + 155 (с=2, в этилацетате).

Изопропвнольный фильтрат, полученный при приготовлении соли, упаривают и получают вязкий гель, который обработкой 0,5н. гидроокисью натрия и экстракцией этилацетатом превращают в (-) -основание, которое имеет вид сиропа. Перекристаллизацией из эфира получают (-)-транс-5-(3,4-дихлорфенил)-6-(1-окси-1-метилэтил)- 2,3,5,6-тетрагидроимидазо-(2, 14 ) -тиаз ол с т. пл.

135 С, Ы - 153 (c= 2, в этилацетате), 523641

®u, o л1

I î о со а л

Щ

ы !

» !» о g

2Ц в ф Ф

g) о м о л о д

Q а %

И g ы д ж ж я, "«В л

il

gJ в

1 о (ц (-л !

Й1

2!!

Iо

& 1

И а а о ж

fQ о

И о а х О с9

03 о сО

CD (Q о

Я л ! (Q Ф о с 3 сч

К

Я сМ! "Ф

Я

8 ц Э

8 8

8 8

8 8,8

ug g ug o ug э

CQ

Я Ф о ! ч сц 8

"4

Ж О

С О а <ц о о д а о о

1 о о

Ф

о go д

g 0 g o

u u х

Я 7 с0

CO

Ю % х

Я

-х (ф р р) с! с,@

О! о!

°

О ев

1: д

I о ж а (л со и х х сЧ

o o с с

» »

u u х

CU о х

М 03

Ф

СЯ

Ф х

О х х

М (ч

5 а о

& (! с .) с

Б о -»

I с

1 и!

1:(Е

4» 4»

I а go а ж а и а й

36

Ф

4

g и

5

С4

Е

1, 3

58

О. о

3 о с!

5 а

4

g о

4 а о

Ф и

2 о

3 сч о

1 ж

53 а

Ц(К

F4

Е»

F4

О

Ф о

Ь

И

5

2 о

6

Ф

g о! ч

Ф

1- р

5 а и

Ц

ЭМ о

2 о

v о !

Л

i; и

Р й( о о

& ц

3, о 5 о й ,ф

8 о о х о о

F4

4 а

И

v a ф Д л

84 о Я

;И аq

Я ц

3,9 6

И

Й о ф

Ц а б

523641

Пример 6. Смесь 2-амин отиаз олина (10, Ог ), триэтиламина (25,0 мл) и этил-2,3-дибром-3-фенилпрогионата в этилацетате (40 мл) нагревают с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 20 час„Охлажденную смесь фильтруют, и фильтрат хорошо промывают водой, затем обрабатывают 1 н.

НС1, Кислый экстракт подщелачивают 2 н. гидроокисыо натрия и экстрагируют этилацетатом. Этилацетат отгоняют выпариванием )0 и остаток хроматографируют на силикагеле, используя в качестве элюента этилацетат. Перекристаллизацией из ацетона получают цис-б-этоксикарбонил-5-вменил-2,3,5, б-тетрагидроимидазо-(2, 1- ) — тиазол, И т. пл. 99 С, и транс-6-этоксикарбонил-5о

-фенил-2,3, 5,6-тетрагидроимидазо-(2, 1-4 )-тиазол, органическую фазу перемешивают с

1 н. НС1 (1,5 л), охлаждают смесь ниже

10 С. Выпадает осадок, который отфильт- 20 ровывают, и перекристаллизацией из этанола получают цис-5-(3,4-дихлорфенил)- 6этоксикарбонил-2,3, 5,6- тетрагидроимидазо-(2,1-3)-тиазол гидрохлорид с т. пл.

226-230 С. Обработкой этой соли щелочью И получают свободное основание с т. пл.

125-130 С (перекристаллизовано из о ацетонпетролейного эфира, т. кип. 80-100 С.

Маточный раствор, полученный после выпадения в осадок цис-изомера, отделяют, водную фазу охлаждают менее, чем на 10 С, о подшелачивают 4 н. гидроокисью натрия и экс трагируют дважды этилацетатом. Объединенные экстракты выпаривают досуха, и остаток перекристаллизовывают из смеси ацетонпетролейный эфир (т. кип. 80100 С. Получают транс-5-(3,4-дихлоро фенил)-6-этоксикарбонил-2,3- 5,6-тетрагидроимидазо-(2,1-4)-тиазол, т. пл.

65-68 С. 40

Пример 7. Смесь этил-3-(3- трифторметилфенил)-2,3-дибромпропионата (8,0r), 2-аминотиазолина (2,2 г) и триэтиламина (4,0 г) в этилацетате нагревают с обратным холодильником в атмосфе- 45 ре азота в течение 7 час. Охлажденную смесь фильтруют, фильтрат охлаждают до

10 С и добавляют 1 н. НС1 (40 мл).

Смесь перемешивают 15 мин, осадок отфильтровывают, обрабатывают щелочью и получают цис-6-этоксикарбонил-5- (3-грифторметилфенил) -2, 3, 5, 6-тетрагидроимидазо-(2,1-3)-тиазол, т. пл. 120-122 С (перекристаллизован из петролейного эфира, т. кип. 80-100 С).

Подкисленный фильтрат охлаждают до о

10 С, добавляют шелочь, и полученный твердый фильтрат перекристаллизовывают из о петролейного эфира (т. кип, 80-100 С) с получением соответствующего транс-изомера с т. пл. 111-113 С. о

Пример 8. Раствор метил-2-бром-3-(4-диметиламинофенил)-акрилата(1,4 r), триэтиламина (0,7 мл) и 2-аминотиазолина (G,5 г) в диоксане (50 мл) нагревают с обратным холодильником в ать .осфере азота

2 2 час. Охлажденную смесь выпаривают д осух а, одну часть остатка растворяют в воде, другую — в этилацетате, и этилацетатный экстракт хроматографируют на силикагеле с использованием этилацетата в качестве элюента, получают транс-5-(4-,диметиламинофенил) -б-метоксикарбонил-2, 3, 5, 6-тетрагидроимидазо-(2,1-3)- тиазол в виде масла; ЯМР в CDCf,з . 7,28д (2Н, ñ3.);

6,7 (3 (2Н, 4 ); 4,8 д (1Н, d); 4,63 (1H, d ); 3,758(ЗН, Ь ); 2,8 Ю(4Н,тп);

2,95 8 (6Н, 5 ).

Формула изобретения

Способ получения имидазогетероциклических соединений обшей формулы (I)

2 oq где %„-незамешенный фенил, нафтил, фурил, тиенил, пиридил или фенил, замешенный 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, содержащей атом галогена, алкил, галоидалкил, алкокси- или алкилтиогруппу, содержащую в алкильнойчасти ог1 до 4 атомов углерода, диалкиламино- или ариламиногруппу, каждая из которых содержит до 6 атомов углерода, нитрогруппу;

R -апкил содержащий от 1 до 6 атоэ мов углерода, алкенил или алкинил, содержащий до 6 атомов углерода, фенилалкил, содержащий до 8 атомов углерода; и -целое число от 1 до 2; или их соней, отличающийся тем, что соединение обшей формулы (

R - атом водорода, алкил, содержащий ь от 1 до 6 атомов углерода; подвергают взаимодействию с соединением обшей формулы )И

3 Mg 2 или и 1i, в которых R имеет вышеуказанные зна2, чения:

523641

Составитель С. Полякова

Редактор Н, Спиридонова Техред Н. Андрейчук Корректор И. Гоксич

Заказ 5130/599 Тираж 575 Подписное

ПНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4 -хлор, бром, йод," в среде растворителя, например эфира, тетрагидрофурана, с последующим выделением продуктов в свободном виде,или в виде соли, в виде смеси изомеров или отдельных изомеров, или оптических антиподов.