Способ получения соединений ряда простагландинов
<4
I, 4 .<-К,«.Я
О П И С А Н И Е <,<|б е2вз
ИЗОБРЕТЕН ИЯ
К ЛАУЕИТУ
Союз Советских
Со@ивлистимеских
Республик (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 20.06.73 (21) 1934989/23-4 (51) М. Кл (23) Приоритет (32) 30. 04. 7 3 (31) 355 644 (33) СИ.4А (43) Опубликовано 25.08,76Бюллетень ¹ 31 (45) Дата опубликования описания15.12.76
С 07 С 61/О,-|
Государственный комитет
Совета Министров СССР оо делам изобретений и открытий (53) УДК:;-|,. - 1-„, - 07 (О > H <
Иностранцы
Майкл Росс Джонсон (СЫ?,) и Ханс-Юрген Эрнст Хесс (ФР< ) (72) Авторы изобретения
Иностранная фирма
"Пфайзер Инк." (CLLIA) (71) Заявитель (54) СПСССБ ПОЛУЧЕНИЯ СОЕДИНЕНИЙ РЯД4
ПРОСТАГЛАНДИНОВ
С -ОН с-(сн ) НО
ОН
Изобретение относится к способу полу44ения новых соединений ряда простагландинов.
Предлагаемый способ основан на реакции омыления тетрагидропиранильных эфиров в кислой среде. С применением известной ре— акции к 1 1- и 15-тетрагидропиранильным
М в которой R — атом водорода или алкильная группа, содержащая 1-3 углеродных ато- 5 мов;
Ф означает одинарную связь или цис— двойную связь;
2 представляет собой одинарную связь или транс-двойную связь; Н
20 г
М означает 0 .. или .Н т< представляет собой целое число от 0 до 2;
m означает целое число от 0 до 4 при условии, что сумма и и тп не выше 6, эфирам соединений ряда 1Ь -, 19- или 20-оксапростагландинов пслу-.ают новь<е с<чединения этого ряда, обладающие ценна;ми свойствамии.
Предлагается способ полученпя соедппе— ний ряда простагландинов общей формул или их сложных эфиров по гидрокс||лыг |м группам < атомов С, С:r С, прпчем эфирная группа представляет сооой <4.ор— мильную или алканоильную группу, содер;-;— щую от 2 до 5 углеродных атомов или бензоильную группу, заклю 4 ающийся в том, |то
1 1 — и 1 5-тетрагидропиранильные эфиры соодпнений общей формулы I обрабатывают ьодной уксусной кислотой и полученные соединения или выделяют, или получают фсрмильж|е, алканоильные или бензоильные сложные эфиры по свободным гидроксильным группам
526283 в положениях 9-, 11- и 15- путем проведе— ния реакции между указанными соединениями и соответствующими агентами аципирования, с последующим выделением целевых соединений изгестными приемами.
Г! р и м е р 1. В раствор 870 мг (2
5 ммопя) бромида (4-карбокси-и — бутил) трифенилфосфония в 5 мп безводного диметилсуль— фоксида в атмосфере сухого азота вносят
2 мл (4.4 ммоля) 2,2 М раствора метил— сульфинилметилнатрия B диметилсульфОкси-- @ де. В полученнь(й красный раствор илида прикапывают в течение 2 мин раствор 290 кг (1
0,66 ммоля), t — гемлацеталя 2- !! 1"5-, с(-Окси-3(.-(тетрагидропиран-2-илокси}! -2-p— !" — !3o(-(тетрагидропиоан-2-илокси) — 7 — ок- 6
ca — транс-1-октен-1-илJ -циклопент-j о -ил )
1 ацетальдегида в 3 мл безводного диметилсульфоксида, После дополнительного 2-часового перемешивян11:-(при комнатной темперятуре реакг(!!Он(в<(О смесь выливают в лед<лнуlo воду. Основпои водный р; створ; вяжд и M ко?(о?(О<1((ОЙ хромятОгва(Г<.ге!! с силик ягелем (мар(< " Д п(;,! r 1 («g Веке! (я 60-- 0< ее!г!.,< испо?(!BQÓ .I зт1(л<ац(этат в il я<(естве элюе1(тя. (ОСЛЕ „ . .(C « @ "I — Ок<.11 — (1-. 1 "„" --б!(с-(тетра(! дрогп<ра1--2-. < ГЪ И<(ОКО(„, (; !.-.Э;<.,-,.„- .Г(1<С Г<..ГРД;-1< -. (,» — !((?Э<СТ<ЧД!«(O 7 (8(1 } . Кап<
IiPOTO liOB. ! " р i< м е р 2 (исходное соединение). (:< Охлс<> (цен(1 (x до --1 0 B ((т<»лос<(ере азота р -" ТВЕр !.<<30 irò (D 3Э6 !. <О (<3О(.-О(1< r 1 -11K, 15!?(--бис-(Гетраг((дропиря<н-2-ипокси j-1 — 1 9-Окса-цн"- О-тр (1нс- 1 3-простад!(е!!Овои кислот:.: в 5 мл Q(leTOBQ прикапывгпот О, 1 43 мл (0< 356 ммоля } реяк гива Джонса. После в!Идержки в -1 ечение 20:лг!н при -10О приливают 0,140 мл 2-пропянопа и реакци— oHIglo смесь перемешивают еще 5 мин, pioc— ле чегО с!<<(ец(!(вак(т с 40 M?l зтилацетята, промывают водой (Зх5 мл), сушат над сульфатом магния, упаривают и получают 174 мг 9-кето-1 1 с(., 1 5 с(.-бис-(тетрагидропиран-2— ипокси) -1 9-окса-цис — 5-трaíñ-1 3-простадиelIOBОй КИСЛОТЫ. Пример 3. Раствор 174 мг (0,334 ммеля ) 9 -оксо- 1 1 а, 1 5о(-бис — (тетрагидропирян-2-ипокси}-19-окса-цис-5-транс-1 3— -простадиеновой кислоты в 3 M?Ii смеси из ледяной уксусной кислоты и воды (65:35) перемешивают в атмосфере азота в течение 5 час при 40, затем упаривают (в ротацио онном выпарном аппарате. Полученное неочищенное масло очищают копоночной хроматографией на силикагеле (Маллинкродт СС-4, lOO — 200 мещ), используя этилацетат в качестве элюепта. После элюирования ме— нее полярных примесей собирают 33 мг полутвердой 9-кето †1<(, 15К-диокси-1 9-окса-цис-5-транс-1 3-простадиеновой кислоты,. Этот продукт представляет "îáîé 19-Оксяпростягляндин 1="2 с т. пл. 58-59О (зтиляцетят, циклсгексан). Вы;ислено, "(: С 64,30; Н 8,53. (-(а((де!<О„%: С 64,30: Н 8,28, "..<„!. = -71,2О (С = 1.,0; метанол). ! ð;-с.IB((тр ?((СИСА ) продукта обна-! руживяет сильное поглощение при 1715 см, характерное дпя карбониль(г-!х групп и средо ;<ее г(ри 65 см — дпя транс-двойной свя. и. У<1- Для Ilo?(ó÷å»lèÿ ссотве Гствующего 19-окс <прОстаглапдиl(а A 9-Оксапростагландин 2. Е, межl-.О Оора ботать л(уравьиной кислОТОЙ, и полученное вещество очистить колонночной хроматографией. (! p и м е р 4. Раствор 52 м! (010 (< o!(» 9d.-11 c((.. 15àÑ-бис — (тетрагидропи,l р «н- 2 — !(?(Окси )-1 9-окса — цис-5-транс-1 3-простадиеновой кислот=(в 3 мл смеси ледяной уксусной кислоты и воды (65: 35 } перемеГиивяют в атмосфере азота при 40 в теченис 5 чяс и упаривают в ротационном выпарl(ol «ппяряте. Полученное неочиц!енное масло О
TOB. (СС?(Е З?НОИРОБЯНИЫ МЕНЕЕ ПОЛЯРНЫХ IIPHмесей собирают 15 мг маслянистой 9Ы., < 1 1 d, 1 5 c< „— (триокси-цис — 5-транс-проста— г?ие?(овей кислоты. Это 19 — оксапростагландин F2 d.. Пример 5. Получение исходного материала. В раствор 1330 мг (3 ммоля) бромида (4-кяроокси-н — бутил) -трифенипфосфония в атмосфере сухого азота в 6 мл безводного диметилсульфоксида вносят 3,4 мл (6,8 ммоля) 2 М раствора метилсульфинилметилнатрия в диметилсульфоксиде. В крас— ный раствор илида прикапывают раствор 454 мг (1 ммоль) о -гемиацеталя-2-It5d.— -окси-Зо -(тетрагидропиран-2-илокси)) -2 — Г3 с(-(тетрагидропиран 2-илокси)-7 — окса— -транс-1-нонен-1-ил)-циклопент-1 с -ил ) ацетальдегида в 3 мл безводного диметил— сульфоксида в течение 20 мин. После 2-час перемешивания при комнатной температуре реакционную смесь вэ ливают в ледяную во— ду. Основной водный раствор дважды промывают этилацетатом (по 30 мл) и подкисляют 10%-ной водной соляной кислотой до рН около 3. Подкисленный раствор экстрагируют этилацетатом (4x25 мл) и объединенные органические экстракты промывают ! 25 мл воды, сушат над сульфатом магния и упаривают, получают 900 мг сухого ос— татка. Гго растворяют с этилацетатом и фильтруют. Фильтрат очищают колоночной хроматографией на силикагеле (марка Бекер "Ana3vted" 60-200 меш.), исполь— зуя в качестве элюента этилацетат. После удаления примесей с высоким значением Ч собирают 290 мг (54%) 9 - -окси — 11<, 15 с"- -бис-(тетрагидропиран — 2-илокси) -1 9 — И вЂ” окса-цис-5-транс-1 3-омега-гомопростади— еновой кислоты. ЯМР- спектр (СДС 8 ) обнаружив ает мультиплет (переменный) у 6,2-6,6 о (2Н), характерный для -ОН протонов, мультиплет ЗО у 5,3 — 5,7 о (4Н) — для олефиновых про— тонов, мультиплет у 4,6 — 4-,9 6 (2Н) для протонов ацеталя, квартет у 3,5 о (2Н) — для протонов этилового эфира и мультиплеты у 3,3-4,4 Р (9Н) и 1,0-2,6о Зб (31Н) для остальных протонов. Пример 6. Получение исходного материала. В охлажденный в атмосфере азота до — 10оС раствор 290 мг (0,040 ммоля), 9о -окси-1 1 oL, 15о -бис — (тетра- 40 гидропиран-2-илокси) — 1 9-окса-цис-5 — транс-1 3-омега-гомопростадиеновой кислоты в 5,4 мл ацетона, прикапывают 0,226 мл (0,600 ммоля) 2,67 М реактива Джонса. После 5 мин выдержки при -10оС прилива- 45 ют 0,230 мл 2-пропанола, и реакционную смесь перемешивают еще 5 мин и смешива— ют с 30 мл этилацетата, промывают водой (Зх5 мл), сушат над сульфатом магния, упаривают. Храмотографируют (Бекер, силика — 50 гель 600-200 меш., элюент СН Cc ), получают 180 мг 9 — кето — 11, 15Ы.— бис— (тетрагидропиран-2-илокси) — 1 9-окса — цис-5-тр анс — 1 3 — омега — гомопрост ади е новой кислоты. 55 Пример 7. Раствор 129 мг (0,240 ммоля) 9-оксо-1 1 -, 1 5 с(-бис- (тетрагидро— пиран-2-илокси ) — 1 9-окс а-цис-5-транс- 1 3-омега-гомопростадиеновой кислоты в 3 мл смеси ледяной уксусной кислоты и воды 60 (65:35) перемешивают в атмосфере азс га при ОоC в течение 2,5 ч с, загем упаривают в ротационно выпарном аппарате. Полученное в остаткс масло подвергают очистке колоночной хроматографией на силпкагеле (Маллеинкродт СС-- 1, 100-?00 мещ.), используя этилацета, в качестве элюента. После злюирования менее полярных примесей собирают 40 мг 9-кето-l l c, 15cJ-диокси — 1 9-окса-цис — 5 — транс — 1 3-омега-гомопроста шiеновой кислоты (1 1) с т. пл, 56-57о Это 1 B-окса-омега-гомопростагландин Е . Его Уф-спектр B метаноле с дооавкой раствора едкого кали обнарркиваюг,Я макс. при 278 ммк и 1 ... 25700. При желании с 1 9 — окса-омег,=.t-ÃÎìñïpññòÿÃèÿHÃièíÎì Л > проводят операцию, описанную в примере 9. При желании с 1 3-оксо-о.. ега-гомопрос— тагландином А - повторяют операцию, описанную в примере 3. В случае необходимости с 19 — окса-омега-гомопростагландином F Iip0Boijs опыт, как описано в примере 4-, и используют в качестве исходн материала продукт из примера 6. Пример 8. Получение исходного материала. В раствор 2600 мг (6 ммолей) бромида (4-карбокси — н — бутил) трифенилфос— фония в 6 мл безводного диметилсульфок— сида в атмосфере сухого азота, в.асят 6 мл (12 ммолей) 2 М раствора метил-сульфи— нилметилнатрия B диметилсульфоксиде. В полученный красный раствор илида прикапывают раствор 660 мг (1,5 ммоля) гамма— гемивцеталя — 2-) (5 Ы вЂ” окси — Зс — (тетрагидропиран-2-илокси) — 2р — 3 с(— (тетрагидропиран— -2 — илокси ) — 6 — окса — транс — l — октен — 1 — ил) циклопент-1с -ил ацетальдегида в 5 мл безводного диметилсульфоксида в те ение 20 мин. После дополнительного 2 — час переме— шивания при комнатной температуре реакци— онную смесь выливают в ледяную воду. Ос— новной водный раствор дважды промывают этилацетатом (100 мл) и подкисляют до рН около 3 10 .о-ной водной соляной кпсло— той. Подкисленный раствор экстрагируют этилацетатом (3xlOO мл) и объединенные органические экстракты промывают за один прием 25 мл воды, сушат над сульфатом магния, упаривают, полу ают твердый оста— ток. Его растирают с этилацетатом и фильт— руют. Фильтрат очищают колоночной хрол а— тографией на силикагеле (марка Бекер "А а6у2.8d " 600-200 меш,), используя в качестве элюента этцлацетат. После удаления примесей с высоким значением Ч . собирают 550 мг (70%) 9с .-окси — 113, 16с -бис-(тетрагидропиран-2илокси)-18-оксацис-5-транс-1 3-простадиеновои кислоты. 526283 ЯМР— спектр (СВС з ) обнаруживают мультиплет (переменный) у 6,2 — 6,8 d (2Н), характерный для -UH протонов, мультиплет у 5,3 — 5,7 д (4Н) — для олефиновых протонов. Мультиплет у 4,6 — 4,9 Р (2Н)» для протонов ацеталя, квартер у3.,5о(2Н) для протонов этилового эфира и мультиплеты у 3,3-4,4 б (ÇH) и 1,0 — 2,6ä (31Н)для остальных протонов. Пример 9. Получение исходного ! О материала. В охлажденный до -10оС в атмосфере азота раствор 400 мг (0,765 ммоля), 9 -окси — 11 oL, 15сС-бис — (тетрагидропиран-2--илокси) -18-окса-цис-5-транс-1 3-простадиеновой кислоты в 8 мл ацетона ц прикапывают 0,338 мл (0,900 ммоля) 2,67 М реактива Джонса. После 5-мин выдержки при -10оС приливают О, 350 мл 2-пропанола, реакционную смесь продолжают перемешивать еще 5 мин, .приливают Ю 60 мл этилацетата, промывают водой (3x5 мл), сушат над сульфатом магния, упари— в ают, полу ч ают 280 мг 9-кето- 1 1 d., 1 5 с(— -бис-(тетрагидропиран-2-илокси)-18-окса— цис-5-транс-1 3-простадиеновой кислоты. Пример 10. Раствор 280 мг (0,240 ммоля) 9-оксо-11 <, 15m-бис— -(тетрагидропиран-2-илокси) — 1 8-окса — цис-5-транс-13-простадиеновой кислоты в 4 мл смеси (65: 35) ледяной уксусной кис- О лоты и воды перемешивают 2,6 часа при 4-0 в атмосфере азота, затем упаривают в о ротационном выпарном аппарате. Полученное :в остатке масло очищают хроматографией на силикагеле (марка Маллинкродт СС-49, 1 00 — 200 меш. ), используя этилацетат в качестве элюента. После элюирования менее полярных примесей собирают 66 мг 9-кето-1 1о, 15с -диокси-18-окса-цис-5 — транс-1 3-простадиеновой кислоты. Это 8-окса— 40 простагландип .Е . УФ-спектр в метаноле с добавкой раствора едкого кали обнаруживает А макс при 278 ммк и Е» 23800-25600. При необходимости с соответствующим l8-оксапростагландином А поступают как описано в примере 3. Пример 11. Раствор 75 мг (О 10 ммоля) 9oL-окси — 1 1 с(., 1 5 с(. -бис-(тетрагидропиран- 2-илокси ) — 1 9- окс а — цис-5-тр анс- 1 350 простадиеновой кислоты в 3 мл смеси (65; :35) ледяной уксусной кислоты и воды перемешивают 5 час при 40 в атмосфере азота и упаривают в ротационном выпарном аппарате. Полученное в остатке масло хрома— 55 тографируют на силикагеле (марка Маллинкродт СС-4, 100-200 меш.), используя этиловый спирт затем метанол в качестве элюента. После элюирования менее полярных примесей собирают 20 мг маслянистой 9с(, О 11 с, l5oL-триокси-18-окса — цис-5-транс-13-простадиеновой кислоты. Это 18-оксапростагландин F2 . Пример 1 2. Получение исходного материала. 9Ы-окси-11 с -, 15aL-бис-(тетра— гидропиран-2-илокси)-20-окса-цис-5-транс-1 3-омега-гомопростадиеновая кислота (9) . В раствор 7,65 г (17,25 моля) бромида (4-карбогидрокси — н-бутил)-трифенилфосфо— ния в 20 мл безводного диметилсульфоксида в атмосфере сухого азота приливают 15,3 мл (32,2 ммоля) 2,1 М раствора метилсульфинилимитилнатрия в диметилсульфоксиде. В полученный красный раствор приливают в течение 20 мин по каплям раствор 2, 6 r (5,76 ммоля) g — гемиацеталя 3- (f5 oL— -окси-Зс -(тетрагидропиран-2-илокси))— -2 $- (ЗЫ-(тетрагидропиран — 2-илокси) †8-окса-транс-1-нонен-1-ил1-циклопент-loL-ил -ацетальдегида (8) и 15 мл сухого диметилсульфоксида, Перемешивают еще 2 час при комнатной температуре, затем реакционную смесь выливают в 60 мл ледяной воды, 250 мл этилацетата и 35 мл 1 н. соляной кислоты. Подкисленный раствор экстрагируют этилацетатом (2 х 120 мл), объединенные органические экстракты промыва— ют водой (60 мл), сушат над сульфатом магния, упаривают. Остаток очищают хрома— тографией на силикагеле (марка Бекер "Аъа1Ч Ед " 60-200 меш.), используя этилацетат в качестве элюента. После удаления примесей с высоким значением собирают 3,1 г 9 -окси-11 Ы., 158.— бис— (тетрагидропиран — 2-илокси) — 20 — окса-цис-5-транс-18-омега-гомопростадиеновой кислоты. Пример 13. Получение исходного материала. 9с .-окси — 1 1 с, 15 с(.— бис-(тетрагидропиран-2-илокси)-20-окса-цис-5-транс-18-омега-гомопростадиеновая кислота (9а) . В раствор 2120 мг (5 ммолей) бромида (4-карбогидрокси-н-бутил)-трифенилфосфония в 8 мл безводного диметилсульфокси— да в атмосфере сухого азота, вносят 5,02 мл (9,9 ммоля) 1,85 М раствора метилсульфинилметил натрия в диметилсульфокси— де. В полученный красный раствор прикапывают в течение 20 мин раствор 564 мг (1,22 ммоля) g -гемиацеталя 2-) f5с(-окси- Зс(.- (тетрагидропиран-2-илокси)-2 - 3 Р-(тетрагидропиран-2-илокси)-8-окса-транс-1-ил 1 -циклопент-1о(,-ил ) ацетальдегида (8а) в 5 мл безводного диметилсульфоксида. Перемешивают еще 2 час при комнатной температуре, и реакционную смесь выливают в ледяную воду. Основной водный раст— вор экстрагируют этилацетатом (2х100 мл), объединенные органические экстракты промывают 40 мл воды и сушат над сульфатом 526283 магния и упаривают. Остаток очищают коло— ночной хроматографией на силикагеле (марка Бекер "A a8vzr:c " 60-200 меш.), используя хлороформ и этилацетат в качест— ве элюентов. После удаления примесей с вы— соким значением R собирают 642 мг 9k— окси — 11 <, 15 Р-бис(тетрагидропиран-2-илокси) — 20-окса-бис — 5-транс-1 3-омега— -гомопростадиевой кислоты. Пример 14. Получение исходного материала. 9-Оксо-1 1, 15 -бис-(тетрагидропиран-2-илокси)-20-окса-цис-5-транс-l 3-омега-гомопростадиенов ая кислота (1 Оа) . В охлажденный до -10оС в атмосфере азота раствор 642 мг (1, 19 ммоля) 9oL-окси-11<, 15 Р-бис-(тетрагидропиран-2-илокси ) — 20-окса-цис-5-транс-1 3-омега-гомопростадиеновой кислоты (9а) в 20 мл ацетона прикапывают 0,59 мл (1,58 ммоля) реактива Джонса. После выдержки 20 мин при — 10 С приливают 0,6 мл 2-пропанола и реакционную смесь перемешивают еще 5 мин, приливают 80 мл этилацетата, промывают водой (Зх 1 5 мл ), сушат над сульфатом магния, упаривают, получают 578 мг 9-кето — 11, 15 Р-бис-(тетрагид— И ропиран-2-илокси)-20-окси-цис-5-транс-1 3-омега — гомопростадиеновой кислоты (1 0} . П р и м е в 15. Получение исходного материала. 9-Кето — 1 1 +, 1 5с(=бис — (тетра30 гидропиран-2-илокси)-20-окса-цис-5-транс— 13 — омега-гомопростадиеновая кислота (10). В охлажденный до -10 С в атмосфере азота раствор 200 мг (8,72 ммоля) 9<-окси-11К 15< — бис-(тетрагидропиран-2з Зб — илокси) — 20 — окса — цис — 5-транс — 1 3-омега-гомопростадиеновой кислоты (9) в 50 мл ацетона прикапывают 1,85 мл (0,655 ммоля) реактива Джонса. После 20-мин выдержки при -10 С приливают 1,85 мл 2-пропанола о и реакционную смесь перемешивают еще 5 мин, приливают 25 мл этилацетата, промыва— ют водой (Зх25 мл), сушат над сульфатом магния, упаривают, получают 2, 1 г 9-кето-1 1 k, 15К-бис — (тетрагидропиран-2-илокси)— -20-окса-цис-5-транс-1 3-омега-тетранорпростадиеновой кислоты (1 О), Пример 16. 9-Оксо — 11 К, 15о -ди— окси — 20-окса-цис — 5-транс-1 3-омега-гомопростадиеновая кислота (И). Раствор 2100 мг (3,29 ммоля) 9-оксоl l о", 15К-бис — (тетрагидропиран — 2-илокси)-20-окса-цис — 5-транс — 1 3-омега -гомопростадиеновой кислоты (10) в 21 мл смеси ледяной уксусной кислоты и воды (65:35) перемешивают 16,5 час при комнатной температуре в атмосфере азота, затем упаривают в ротационном выпарном аппарате. Полученное в остатке масло очищают хроматографией на силикагеле (марка "Маллинкродт СС-7"), используя хлороформ и этилацетат в качестве элюентов. После элюирования менее полярных примесей собирают 369 мг маслянистой 9-кето-11с, 15 -дикоси-20-окса — цис-5-транс-1 3-омега-гомопростадиеновой кислоты («). Пример 17. 9-Оксо-11о -, 15,5-дикоси-20-окса- -цис -5-транс-1 3-омега-гомопростадиеновая кислота (Иа). Раствор 578 мг (1,08 ммоля) 9-оксо-11Ы., 15)-бис-(тетрагидропиран — 2 илок-си)-2 О-окса-цис-5-транс- 1 3-омега-гомопростадиеновой кислоты Ia) в 3 мл смеси ледяной уксусной кислоты и воды (65:35) перемешивают в атмосфере азота при 25о в течение 24 час, затем упаривают в ротацион— ном выпарном аппарате. Полученное в остатке масло очищают хроматографией на силикагеле (марка "Малликродт СС-7"), используя хлороформ и этилацетат в качестве элюентов. После элюирования менее поляр— ных примесей собирают 131 мг кашицы 9-кето-1 1 К, 15Р-диокси-20-окса — цис— -5 — транс-1 3-омега-гомопрост адие новой кислоты (11 A). Пример 18. 9о", 11 с -, 15с .— Триокси-20-окса-цис-5-транс-1 3-омега— -гомопростадиеновая кислота (12). Раствор 800 мг (1,49 ммоля) 9о .-ок— си-1 1 с, 15 -бис — (тетрагидропиран — 2-илокси } -20-окс а-цис-5-транс- 1 3-омега-гомо— простадиеновой кислоты (9) в 3 мл смеси ледяной уксусной кислоты и воды (65:35) перемешивают 16 час при 25 в атмосфере азота, после чего упаривают на ротационном выпарном аппарате. Полученное в остатке масло очищают хроматографией на силикаге— ле (марка "Маллинкродт СС-7"), используя этилацетат и этилацетат/метанол в качест— ве элюентов. После элюирования менее полярных примесей собирают 335 мг масла 9а(-, 1 l,с ., 1 5 о -триокси-20 — окса — цис-5-транс-1 8-омега-гомопростадиеновой кисло— ты (12). Пример 19. В раствор 76 мг 19окса-PCrF-2< в 1 мл пиридина вносят 120 мг (1 ммоль) хлорангидрида триметилуксусной кислоты. Раствор перемешивают 5 час при 45о в атмосфере азота, затем охлаждают до комнатной температуры. B раствор вносят 36 мг (2 ммоля) воды. Раствор перемешивают 2 часа при комнатной температуре, затем разбавляют этилацетатом. Разбавленный раствор промывают О, 1 н. соляной кислотой (трижды), водой и рассолом (в один прием), сушат над сульфатом магния, упаривают. Очисткой неочищенного остатка хроматографией на силикагеле полу-чают целевой 9е -, 1 1 К, 15с(-трис — триметилацетокси-1 9-окса-PC F-2 а - . ЬМ283 О Ф С -ОН >„-О-(СН,) сн, Н OH или < ОН Пример 20. B раствор 37 мг окса-Р А в 0,5 мл безводного тетрагидрофурана вносят 29 мг (0,39 ммоля) смешанного муравьиноуксусного ангидрида и 35 мг (0,33 ммоля) 2,6-лутидина. Раствор перемешивают 4 час при комнатной темпера— туре в атмосфере азота, затем приливают 36 мг (2 ммоля) воды. Смесь перемешив а— ют еще час при комнатной температуре, за— тем разбавляют этилацетатом. Разбавленный раствор промывают 0,1 н. соляной кислотой, водой, рассолом, сушат над безводным суль— фатом магния, упаривают. Очисткой хрома— тографией на силикагеле получают 15сС— формил-1 9-окса — Р&А 2. Пример 21. В охлаждаемый льдом в атмосфере азота раствор 75 мг 13-окса— омега-гомо-PGE в 1,5 мл метиленхлорида вносят 350 мкл хлорангидрида триметилуксусной кислоты, затем 450 мкл три— этиламина. Перемешивают 5 час при комнатной температуре и выливают в смесь этилацетата со льдом. Водный слой экстрагируют этилацетатом, объединенные органические экстракты промывают 10%-ной соляной кислотой, насыщенным водным раство— ром бикарбоната, водой, сушат безводным сульфатом магния, упаривают. Очищают хроматографией и получают целевой 11 с(, 15с(-. — бис-пивалоилокси-19-омега — гомо-P G Е . 2. Пример 22. В охлажденный льдом в атмосфере азота раствор 125 мг 18-окса-Р6E в 2,5 мл метиленхлорида вно— сят 0,5 мл хлористого бензила и затем 0,625 мл триэтиламина. Перемешивают 5 час при комнатной температуре, реакционную смесь выливают в смесь этилацетата и ле— г г но в которой R представляет собой атом водорода или алькильную группу, содержащую 1-3 углеродных атомов; Ф означает одинарную или цис-двойную связь 7, представляет собой одинарную связь или транс-двойную связь М означает 0 т1-представляет собой целое число от 0 до 2; т — целое число от 0 до 4 при условии, что сумма и тп не более 6, дяной воды. Водный слой экстрагируют этилацетатом, объединенные органические экст— ракты промывают 10%-ной соляной кислотой, водой, сушат над безводным сульфатом маг— ния, упаривают. Хроматографируют и получают целевой 11 <, 15с -ди-бензоилокси-18-окса — P G Ц и 1 5 А-бензоилокси — 1 8-окса-PCrA . г П р и м е и 23. Получение исходного материала. 9А-Окси — 1 1 с -, 1 5 — бис- (тетр агидропи р ан — 2-илокс и ) — 1 9 +-прост а нов ая кислота (2). Гетерогенный раствор 9еС-окси-1 1 с(., 15с(-бис-(тетрагидропиран-2-илокси)-цис15 -5-транс — 1 3, 1 9-оксапростадиеновой кислоты в присутствии 5%-ного палладия на угле гидрируют при ОоС в среде метанола в течение 2 час (давление 1 атм). Реакционную смесь фильтруют и выпаривают до получения ! Ю целевого продукта. Пример 24. Получение исходного материала. 9с(.-Окси — 1 1 cL., 15 oL-бис — (тетра— гидропиран-2-илокси) -1 3 — транс-1 9 -эксапростеновая кислота. И Гетерогенныи раствор 1, где Ф вЂ” одинарная связь в присутствии 5%-ного палладия на угле метанола гидрируют при температуре -22 С в течение 4 час (давление 1 атм) о Реакционную смесь фильтруют и хроматографируют для получения целевого продукта. Формула изобретения Способ получения соединений ряда простагландинов обшей формулы Т или их сложных эфиров по гидроксильным группам у атомов С, С и С, причем эфирная группа представляет собой формильную или алканоильную группу, содержащую от 2 до 5 углеродных атомов, или бензоильную группу, о т л и ч а ю щ v и с я тем, что 1 1 — и 15- тетрагидропиранильные эфиры соединений обшей формулы 1 обрабатывают водной уксусной кислотой и полученные соединения или выделяют, или получают формильные, алканоильные или бензоильные сложные эфиры по свободным гидроксильным группам в положениях 9-, 1 1- и 1 5- путем проведения реакции между указанными соединениями и соответствующими агентами ацилирования, с последующим выделением > целевых соединений известными приемами.
