Способ получения аналогов природных простагландинов
ОП ИГРАНИ Е
ИЗОБРЕТЕНИЯ
К ЙА1ЕНТУ (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 24.07.74 (21) 1934989/2057498/23-4 (23) Приоритет 20.06.73 (32) 30;04.73
Сотол Советсних
Социалистических
Республик (11) 515438 (51) М. Кл.,с 07 С 61/06
Государственный комитет
Соаеьа Министров СССР оо делам изобретений и откропнй (33) США (43) Опубликовано 25,05.76. Бюллетень ¹ 19 (45) il,àòà опубликования описания 28-1177 (53) УДК 547 5144807 (088,8) (72) Авторы изобретения
Иностранцы
Майкл Росс Джонсон (США) и Ханс-Юрген Эрнест Хесе (ФРГ) Иностранная фнома
"Пфайзер Инк" (США) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АНАЛОГОВ ПРИРОДНЫХ ПРОСТАГЛАНДИНОВ
С применением известной реакции к соответствующим полуацетглю циклопентанового ряда и алкилидентрифснилфосфорану, образующемуся из бромистого 4- (карбокси - н - бутил) - трифенилфосфония в присутствии метилсульфинилметида натрия, получен ряд новых аналогов природных простагландинов обладающих ценными свойствами.
ГО Г1редлатается способ получения аналогов природных простагландинов общей формулы.
О
И
С-ОК )ет-О-(CH ) CH 1 г е в которой R — водород или алкял с т — 3 утлеродными атомами; ,20
W представляет собой одинарную или цисдиойную связь:
Z — одинарную или транс- двойную связь; п — целое число от 0 до 2;
Изобретение относится к способу получения аналогов природных простагландинов, относящихся к ряду I8 - окса, 19 ° окса, 20 - окса и 19 - окса
-омега ° гомо - простагландинов, обладающих высокой физиологической активностью.
Предлагаемый способ основан на реакции Витти а, еклнгчающей в себя использование реакционно, сттособно .о реагента — алкилидентрифенилфосфорана, образунзнтегося при действии реагента основного характера на алкилтрифенштфосфоний галогенид, для синтеза различных олефинов. и — целое число от U д о o 44, причем сумма и и пт не должна превышать 6;
ТНР означает 2 - тетрагидропиранил, заключающийся в том, что соединение общей
Йормулы, Я5438
0Н
ТНРО подвергают взаимодействию с илидом формул (С 14 ) з Р = СН вЂ” СН СН СНз — СООН и полученный продукт или выделяют или при, 10 яжлании образующееся соедИнение восстанавли- . вают до получения соединения, у которого гп, Йи
Z имеют указанные значения;
W представляет собой одинарную связь, 15 после чего выделяют известными приемами.
В предлагаемом способе преимущественно исходят из илида формулы 1П, образующегося из бромистого (4 - карбокси - н - бутил) - трифенилфосфония и метилсульфинилметида натрии в ди. с0 метилсульфоксиде и процесс ведут при комнатной температуре в течение минимум 2 час. Затем смесь подкисляют, например, водной соляной кислотой, экстрагируют этилацетатом, упаривают и концентрируют.
Пример 1. Раствор 310 мг (0,71 ммоля) э— лактона 2- (5а - окси- 3 а- (тетрагидропиран- 2
-илокси) - 20 - 3 а - (тетрагидропиран - 2- илокси)
-7 - окса - (транс - 1- октен - 1 - ил) - циклопент ..
-1 а - ил(лссусной кислоты в 5 мл безводного ,толуола охлаждают до -78 С в атмосфере сухого азота.. В охлажденный раствор приливают по каплям 1,5 мл 20%-ного раствора гидрида диизобутилалюминия в н - гексане с таким расчетом, чтобы внутренняя температура не поднималась выше -65 (15 мин). После дополнительных 45 мин перемецшвания при 78 Сприливают безводный метанол до прекращения газовыделения, реакционную смесь оставляют нагреться до комнатной температуры, после чего ее смешивают со 100 мл эфира, про- 40 мь вают 50%-ным раствором сегнетовой соли (4 О мл), сушат над сульфатом магния и упаривают, получают 290 мг (98%) y - гемиацеталя
2 - (5а - окси - За- (тетрагидропиран - 2- илокси)- 2 3 - За - (тетрагидропиран - 2- илокси) - 7 - оксь 45 (транс - 1 - октен - 1 ил1 - циклопент,— 1 - ил) ацетальде гида.
Пример 2. В раствор 870 мл (2 ммоля) бромида (4 - карбокси - н - бутил) - трифенилфосфония в 5 мл безводного диметилсульфоксида в атмосфере сухого азота вносят 2 мл (4,4 ммоля)
-,2 М раствора метилсульфинилметилнатрия в диметилсульфоксиде. В полученный красный раствор илида приливают в течение 2 мин ло каплям раствор 290 мг (0,66 ммоля) y - гемиацеталя 2 - (5 а.окси - За - (тетрагидропиран - 2 - илокси) - 2P - За=
- (тетрагилрониран - 2 - илокси) - 7 - окса - (транс-1 - октен - 1 - ил) - циклопент - 1 - ил) ацетальцегида 8 3 мп безводного диметилсульфоксида. После 2 час дополнительного перемешиванйа при комнатной температуре реакционную смесь выливают в ледяную воду. Основной воднь;:й растр дважды промывают этилацетатом (20 мл) и до рН около 3 подкисляют 10 o-ной водной соляной кислотой. Подкисленный раствор экстрагируют этилацетатом (3X20 мл) и объединенные органические экстракты промывают 10мл воды, сушат над сульфатом магния, упаривают, получают твердьй остаток весом 784мг. его растирают с этилацетатом и фильтруют. Фильтрат о ищают хроматографией в колонке с силикагелем ("4naiyzed"
Бекера, 60 — 200 меш), используя этилацетат в качестве элюента. После удаления примесей.с высоКим значением Rg собирают 225 мг (66%) 9а - окси- 11й, 15а - бис - (тетрагидропиран - 2 - илокси) - 19" окси - цис - 5 - транс- 13- простадиеновой кислоты.
ЯМР - спектр (СДС1з) обнаруживает мультиплет (непостоянный) у 5,84 — 6„385 (2Н), характерный для — ОН вЂ” протонов, мультиплет у 5,27 — 5,6% (4Н) - для олефиновых протонов, мультиплет у
4,52 — 4,845 (2Н) - для протонов ацеталя, синглет у
3,340 (ЗН для про-онов метилового эфира и муль. тийтеты у 3,25 — 4,3Я (9H) и 1,20 — 2,72o (28Н), характерные для остальных протонов, Пример 3; Раствор 575 мг (1,28 ммоля) у-лактона 2 - (5n - окси - За - (тетрагидроциран - 2-илокси) - 28 - За- (тетрагид юпияан- 2- илокси)-7 - окси - 1траис- т -нонен- 1- ил) - циклопент ° 1. ил) уксуснои кислоты в 5,75 мл безводного толуола охлаждают до -78 в атмосфере сухого азота. В охлажденный раствор вносят 1,8 мл
20 o-ного раствора гидрида диизобутилалюминия в н - гексане по каплям, чтобы внутренняя температура не превьццала -65 (15 мин). После дополнио тельного часового перемешивания при -78 приливают безводный метанол до прекращения газообразования и реакционной смеси предоставляют нагреться до комнатной температуры. Реакционную смесь смешивают с 50 мл эфира, промывают
50%-ным раствором сегнетовой соли (4ж10ми), сушат над сульфатом магния и упаривают, получают
458 мг (80 %) 7 - гемиацеталя 2 - (5а - окси - За-(тетрагидропиран - 2 - илокси) - 2P - За - (тетрагидропиран - 2 - илокси1 - 7 - окса - (транс - 1-нонен ° 1 - ил) - циклопент - 1 - ил(ацетальдегида, Пример 4. В раствор 1330 мг (3 ммоля) бромида (4 - карбокси - н - бутил) - три<ренилфос фония в атмосфере сухого азота в 6 мл безводного диметилсульфоксида вносят 3,4 мл (6,8 ммоля) 2М раствора метилсульфинилметилнатрия в диметилсульфоксиде. В красньгй раствор илида приливают по каплям раствор 454 мг (1 ммоля) 7- гемиацеталя 2 - (5а - окси - За - (тетрагидропиран - 2илокси) - 2P - За- (тетрагидропиран- 2- илокси)-7 - окса - транс - 1 - нонен - lил) - циклопент - 1-ил) ацетальдегида в 3 мл безводного диметилсульфоксида в течение 20 мин. После 2 час перемешива ния при комнатной температуре реакцион смесь выливают в ледяную воду. Основной водный раст515438 вор дважды промываю1 этилацетатом (30 мл) и до рН около 3 подкисляют 10Я.-ной водной соляной кислотой. Подкисленный раствор зкстрагируют этилацетатом (4х 25 мл) и объединенные органические экстракты промывают 25 мл воды, сушат над сульфатом магния и упаривают, получают
900 мг сухого остатка. его растирают с этилацетатом и фильтруют. Фильтрат очищают колоночной хроматографией на силикагеле (Ьекер "AnaIyzed"
60 — 200 меш}, используя в качестве злюенга зтилацетат. После удаления примесей с высоким значением Rg собирают 290мг (54%) 9а - окси - 11а, 15а - бис - (тетрагидропнран- 2- илокси) - 19 - оксацис - 5 - транс - 13м - гомопростадненовой кислоты, l5
ЯМР - спектр (СПС!з) обнаруживает мультиплат (переменный) у 6,2 — 6,66 (2Н), характерный для — OH — протонов, мультиплет у 5,3 — 5,7Á (4Н) для олефиновых протонов, мульщплет у
4,6 — 4,95 (2Н) - для протонов ацеталя, квартет у
3,Я (2Н) - для протонов этилового эфира и мультиплеты у 3,3 - 4,46 (9Н) к 1,0 - 2,Я (31H) для остальных протонов.
Пример 5. Получение исходного материала.
Раствор 880 мг (2,01 ммоля) сырого
-лактона 2 - (5а - окси - За - (тетрагидропиран - 2-илокси) - 2P - За- (тетрагидрониран- 2- илокси)6 - окса - (транс - 1 - октен - 1 - ил) - циклопеит - 1а° ил) уксусной кислоты в 8,8мл безводного толуола охлаждают до -78 в атмосфере c oro азота.
В охлажденный раствор приливают 3 мл 20%-ного раствора гидрида днизобутилалюмииия в и - гексане по каплям, чтобы внутренняя температура не поднималась выше -65 (15 мин). После дополнительного получасового перемешивания при -78 приливают безводный метанол до прекращения газовыделения и реакционную смесь оставляют нагреться до комнатной температуры. Реакционную смесь смешивают с 100 мл эфира, промывают
50%-ным раствором сегиетовой соли (4 10 мл), суша1 4о над сульфатом магния, упаривают, получают 654 мг гемиацеталя 2 - (5а - окси - За - (тетрагидропиран-2 - илокси) - 2P - За - (тетрагидропиран - 2илокси) - 6- окса- (1 pc- 1- октен- ил) - циклопент - 1 - ил) ацетальпегида. 45
Пример б. ь раствор 2600 мг (6 ммолей) бромида (4 - карбогидрокиси - н - бутил) трифенилфосфония в б мл безводного диметилсульфоксида в атмосфере сухого азота вносят 6 мл (12 ммолей) 2М раствора метилсульфенилметилнатрпя в диметилсульфоксиде, В полученньш красный раствор илида приливают по каплям раствор
Я0 ьп (1,5 смоля) у - гемиацеталя 2 - (5а - оксиЗа - (тетрагкдропиран - 2 - илокси) - 2P - За-(тетрагидропиран - 2-илокси) - 6- окса - (транс- 1октен - 1 - ил) - циклопент - 1а - ил) ацетальдегида в 5 мл безводного диметилсульфоксида в течейие 20 мин. После дополнительного 2 час перемешивания при комнатной температуре реакционную смесь выливают в ледяную воду. Основной водный раствор дважды промывают эт лацетатам (lio
100 мл} и до рН около 3 подк, ляют 10%-ной водной соляной ккслотой. Подкисленный раствор экстрагируют этилацетатом (3@00 мл) и объединенные органические экстракты промывают в один прием 25 мл воды, сушат над сульфатом магния, упаривают, получают твердый остаток. Его растирают с этилацетатом и фильтруют.
Фильтрат очищают колоночной хроматографией на силикагеле (Бекер AnaIyzed", 60 — 200 меш1), используя в качестве элюента этилацетат. После удаления примесей с высоккм значением собирают
550 мг (70%) 9а - окси - 11а, 15а - бис
"(тетрагидрониран - 2 илокси) - 18 - окса - иис - 5- транс - 13 - простадиеновой кислоты, ЯМР - спектр (СДС() обнаруживают мультнплет (переменный) у 6,2 — 6,65 (211), характерный для — OH - протонов, мультиплет у 5,3 — 5,7Ь (4Н) - для олефиновых протонов, мультиплет у . 4,6 — 4,96 (2Н) - для протонов ацеталя, квартет у
3,5о (2Н) для протонов этилового эфира к мульткплеты у 3,3 - 4,4Ь (9Н) и 1,0 — 2,66 (ÇIH) - для остальных протонов.
П р н м e p 7. Получение исходного продукта. у - Гемиацеталь - " - (Ги - окси - За
-(тетрагидропирап - 2 - илокси) - 2 3 - 3P - (тетрагидропиран - 2 - илокси) - 3 - окса-(транс- 1-копен - 1 - ил - циклопенг - Iа - ил) ацетальдегида
Раствор 900 мг (2 ммоля) у - дактоиа 2 - (5а-окси - За - (тет1?агндроиираи - 2 - илоксп) - 23 - Зр
- (тетрагидропиран - 2 - илокси)» 8 - окса - (транс-1 - копен - 1ил) - циклоиент - 1а - нл) уксусной кислоты (7a) в 15 мл безводного толуола охлаждаю до -78 в атмосфере сухого азота. В охлажденный раствор прилива <и,7 чп 20 ;l-ного раствора гидрипа днизобутилалюминия в и - гексапе по кашгям так, чтобы температура внутри смеси не ео1пшмалась о выше -65 (15 мин) . 11осле доно.ииггсльного
45-мнн иеремешквания при - 78" приливают безводную уксусную кислоту до прекращения газовыделения, и реакционную смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры, после чего ее смешивают с 60 мл толуола, промывают 50 Я-ным раствором сегнетовой соли (1Я25 мл), сушат над сульфатом натрия, упаривают, получают 564 мг у - геми(ацеталя 2 - (5а - окси - За - (тетрагидропиран - 2илокси) - 2P - Зр - (тетрагидропиран - 2 - илокси)3 - окса - (транс - 1 - нонен - 1 - ил) - циклоиент - 1- ил) ацетальдегкда (8а, после хроматографии), Пример 8. Получение исходного продукта.
7 - Гемиацеталь 2 - (5а - окси - За - (тетрагидропиран - 2 - илокси) - 2p - 3 й- тетрагидропиран
- 2 - илокси) - 8 - окса - (транс - 1 - копен - 1 - ил) циклопент - la - ил) ацетальдегида.
Раствор 3,5 r (7,65 ммоля) у- лактона 2- (5a окси - За - (тетрагидропиран - 2- илокси) - 211 - За- (тетратидропиран - 2 - илокси) - 3 - окса - (транс1 - н - нонен - 1 - ил) - цнклопент - 1а - ил) уксусной кислоты (7) в 25 мл сухого толуола о охлаждают до -78 в атмосфере сухого азота. В (.Н „,-О-(СН.Ä) (.! 1, К ОНР охлажденный раствор приливают 10,5 мл 20 Я»ного раствора гидрида диизобутилалюмииия в н - гексане по каплям так, чтобы температура внутри не поднималась выше -65 (15 мин). После дополнио тельного 45-мин перемешивания при -78 приливают уксусную кислоту в толуоле до прекращения газовыделения и реакционную смесь оставляют нагреться до комнатной температуры. Реакционную смесь смешивают с 100 мл эфира, промывают
50 r - -(тетрагндропиран - 2 - илоксн) - 2P - За - (тетрагидропиран - 2 - илоксн) - 8 - окса - (транс - 1-нонен - 1 - ил) - цнклопент - 1 - ил) ацеталь после хроматографировання. Пример 9. 9а - Окси - 11а, 15а - бис(тетрагидрониран - 2- нлоксн) - 20- оксн - цис - 5-(транс -13 - г э - гомопростадиеновая кислота. В раствор 7,65 г (17,25 ммоля) бромида (4-карбогидроксн - и - бутил) - трифенилфосфония в 20 мл безводного днметилсульфоксида в атмосфере сухого aaora приливают 15,3 мл (32,2 ммог я) 2,1 M раствора метнлсульфиннлметилнатрня в диметилсульфокснде. В полученньй красньй раствор приливают в течение 20 мин по каплям раствор 2,6 г (5,76 ммоля) -т - гемнацеталя 3 - !Ба - окси - За-(тстрагидроннран - 2 - нлокси) - 2P - 8а - (тетрагилроннран - 2 - илокси) - 8 - окса - (трггггс - 1-нонен - 1 - нл) - циклопент - 1 - а - ил) аце альдсгида (8) и 15 мл безводного днметилсульфоксида. !еремещивают еще 2 часа нри комнатной температуре, затем реакционную смесь вьщивают в 60 мл ледяной воды, 250 мл этилацетата и 35 мл 10 и. соляной кислоты. !1одкисленньй раствор экстрагнруют этилацетатом (2х120 мл), объединенные органические экстракты промывают водой (60 мл), сушат над сульфатом магния, упаривают. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (! екер "Analyzed" 60 — 200 менг.), используя этнлацетат в качестве элюента. После удаления примесей с высоким значением Я собирают 3,1 r 9a. - окси-11а, 15a - бис - (тетрагидропнран - 2 - нлокси) - 20окса - цис - 5 - транс - 18 - га - гомо -простадненовой кислоты. П р н м е р 10. 9а - Окси - 11сг, 154 - бнс-(тетрагидропнран - 2- нлокси) - 20 - окса - цис - 5- транс- 18- са - гомо - пвостадиеновая кислота. В раствор 2120 мг (5 ммолей) бромида (4- карбогндроксн - н - бутил) - трифешглфосфонгя в 8мл безводного диметилсульфоксида в атмосфере сухоro азота вносят 5,02 мл (9,9 ммоля) 1,85 М раствора метилсульфинилметил натрия в диметилсульфоксиде. В полученный красньй раствор приливают по каплям в течение 20 мин раствор 564 мг (1,22 ммоля) у - гемиацеталя 2 - (Ga - оксн - За-(тетрагидропиран - 2 - илокси) - 213 - 3P - (тетпагидропиран - 2- илокси) - 8- окса. - (ттганс - 1 нонен- 1- ил) - цнклопент- la - ил1 ацетальдегида (8а) в 5 мл безводного диметилсульфоксида. Перемешив ают еще 2 час при комнатной температуре и реакционную смесь выливают в ледяную воду. Основной водный раствор экстрагируют этилацетатом (2 > 100 мл), объединенные органические экстракты промывают 40 мл воды, сушат над сульфатом магния и упаривают. Остаток очищают хроматографией на силикагеле !Бекер "An a lyzed" 60 — 200 меш.), используя хлороформ и этилацетат в качестве элюентов. После удаления примесей с высоким значением Rg,собирают 642мг 9а- окси-41а, 15P - бис - (тетрагидропиран 2 - илокси) - 20- окса - цис - 5 - транс - 13са- гомо - простадиеновой кислоты. Пример 11. 9а - Окси - 11а, 15а - бис-(тетрагндропиран - 2 - илокси) - 19 - оксапростадиеновая кислота. Гетерогенный раствор 9а - оксн - 11а, 15a - бис - (тетрагидропиран - 2 - нлокси) - цис - 5 - транс-1 3,19 - оксапростадиеновой кислоты в присутствии 5 %-ного палладия на угле в среде метанола гидриЛ руют при О С в течение 2час (давленне 1атм). Реакционную смесь фильтруют и выпаривают для получения целевого продукта. Пример 12. 9а - Окси - 11а, 15а - бисI 25 -(тетрагидроииран - 2 - илокси) - 13 - ране - 19 - оксопростадиеновая кислота. Гетерогенный раствор (а,a) в присутствии 5%-ного палладия на угле в среде метанола гидрируют при - 22 С в течение 4 час (давление 1 атм). Реакционную смесь фильтруют и хроматографнруют для получения целевого продукта. Формула изобретения Способ получения аналсгов природных простагландинов общей формулы 35 0Н Ql И С-ОН р,-, гсн1г„-0-г н )п,ен / Р. (.)Тнр в которой R представляет собой атом водорода или алкильную группу, содержащую от до 3 углеродных атомов; W представляет собой одинарную,или цис45 двойную связь, Z — одинарную или транс-двойную связь„ и — целое число от О до 2; m — целое число от 0 до 4 при условии, что сумма и и m не превышает б; 50 ТНР представляет собой тетрагидропиранш, о т л и ча ю щи и с я тем, что соединение обшей формулы 11 515438 Составитель В. Пастухова Техред Н.Бабурка Корректор С ямалова Редактор Н джарагегти Тираж 576 Подписное ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений н открытий 113035, Москва, Ж вЂ” 35, Раушская наб., д. 4/5 Заказ 1316/66 Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4 подвергают Взаимодействию с илидом формулы (С H )з Р СН вЂ” СНтСНтСН2 и полученный продукт или выделяют или, если т 6 5 3 эо требуется, восстанавливают для получения соединения, в формуле которого n m R u Z имеют указан ные значения, а В представляет собой одинарную свжь, после чего выделяют известными приемами.
