Способ получения аналогов природных простагландинов

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН Ия

Н flATEHTV

Союз Советских

Социалнстическнк

Республчн

I (11) $22789 (6l),(ополнительиый к патенту— (51) М. Кл.

Е 07 С 61/06 (22) Заянлено04.09.74 (21) 1951132/

/2057094/04 (23) (1риоритет 18.06.73 (32) Государственный комитет

Совета Министров СССР оо делам изооретений и открытий (33) СЩА (43) Опубликовано25.07.76 Бюллетень №27 (45) Дата опубликования описания 08.06.77 (53) УДК 547.514.48.

° 07(088. 8) Иностранцы

Толтас Кен Шааф, Леонард Джозеф Кзуба (США) и Ганс-Юрген Эрнст Гесс (ФРГ) (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма

"Пфайзер Инк" (США) {71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АНАЛОГОВ ПРИРОДНЫХ

ПРОСТА ГЛА НД И НОВ лерода, в котором заместителем является метил, галоген или метокси, алкилсульфонил с 1-7 углеродными атомами, гетероарилсульфонил, арилсульфонил или замешен-. ный арилсульфонил, в котором заместителел является метил, галоген или метокси;

М1 - водород или анкил, имеющий 1-3 атома углерода;

9> — алкил, имеющий 5-11 атомов углерода;

W — одинарная BJIH GHcgBGAHBH связь;

Я вЂ” одинарная или транс-двойнаясвяэь.

ТН Р-2-тетрагидропиранил, I заключающийся в том, что соединение формулы

О

Сид у

20 отнр (где ния, Изобретение относится к получению не которых новых аналогов природных простагландинов, в частности к способу получения промежуточных продуктов, применяемых для получения новых Й -замешенных карбокса мидов простагландина, Предлагаемый способ основан на реакции

Виттига. С применением известной реакции получены промежуточные продукты для новых Й -замешенных карбоксамидов. прос- ц} тагландина.

Предлагается способ получения соединений формулы

0Н

15 где R представляет собой алканоил, име ющий 2-8 атомов углерода, плп циклоалканоил с 4- 8 углеродныл и атомами, ароил ,или замещенный аропл с 7-11 атомами уг- 25

R, R имеют укаэанные эначе

522789 подвергают взаимодействию с илидом формулы(С К513У=СН-СН -СН -ГН -С -й НК где % имеет указанное значение, и при необходимости впоследствии восстанавливают указанное соединение, получая соединение, в котором R,RI 92 2 име ° ют указанные значения, 4/ представляет собой одинарную связь.

Для получения целевых соединений соответствующий полуацетальный предшественник подвергают реакции с динатриевой солью нового замешенного карбоксамида бутилтрифенилфосфонийбромида преимущест. венно в молярном соотношении от 1:2 до

1:10, Реакцию предпочтительно проводят при о температуре около 25-65 С в инертном растворителе, таком, как диметилсульфоксид, и в инертной атмосфере, приблизительно в течение 4 час или до тех пор, пока реакция не завершится.

Пример 1. К раствору 5,82 г (12,0 ммолей) (4-(ацетиламинокарбонил)-бутил)трифенилфосфонийбромида в 6,0 мл сухого диметилсульфоксида добавляют по каплям 9,8 мл (23,5 ммоля) 2,4- М раствора метил сульфонилметида натрия в диметилсульфоксиде, К указанному красному раствору илида в течение О, 5 часа добавля."от по каплям раст. вор 1,32 r (3,00 ммоля) f -полуацеталя

2- 5 оС -окси-3 N -тетрагидропиран-2-илокси)-2 ф -t3+ -тетрагидропиран-2-илокси)-транс-1-октен-1-ил} -циклопент-1 4 -ил -ацетальдегида в 3,0 мл сухого диметилсульфоксида. После перемешивания в течение 20 час при комнатной температуре реакционную смесь выливают в ледяную воду. Водный раствор обрабатывают эфиром и смесь энергично перемешивают и подкисляют до рН 3 добавлением 10%-ной водной соляной кислоты. Подкисленный водный слой дважды экстрагируют эфиром. Объединенные эфирные экстракты сушат безводным сульфатом магния и концентрируют, образуя полутвердое вещество весом 4 r. Его очищают хроматографией на колонке с силикагелем ("Анализированный" Вакеч-Реагент 60200 меш.) с использованием хлороформа, а затем этилацетата в качестве элюентов.

После удаления примесей с высоким Иу собирают 1,15 r (67,8% от теоретического)

Й -ацетил-9 A -окси-11 аС 15 А -бис-(тетрагидропиран-2-илокси) -цис-5-транс-13-простадиенамида в виде вязкого бесцветного масла.

ИК-спектр (СН C3 ) продукта проявляет сильное поглощение при 5,80 мкм (карбонилы). Спектр ЯМР (CDCK ) показывает мультиплет при 5,27-5,68 б дляолеифиновых протонов, широкий синглет при

РЬ

4,60-4,80 О для OH И NH, мультиплеты, при 3,25-4,30 ц для -CHQ И CH„-О синглет при 2,37 Й для -СОСН имультиплеты при 0,68-2,37 t для остальных протонов.

Пример 2. К раствору 2,03 г (4,00 ммоля) (4-пропиониламинокарбонилбутил|-трифенилфосфоний бромида (высушен в вакууме в течение ночи при 110 С) в

5 мл диметилсульфоксида добавляют 8,96 мл (17,0 ммолей) 1,89 М раствора метилсульфинилметида натрия в диметилсульфоксиде. К полученному красному раствору илида добавляют по каплям раствор 876 мг (2,00 ммоля) известного ) -полуацеталя 2-(5 а -окси-3 k -(тетрагидропиран-2-илокси) — 2 р — (3 A. -тетрагидропиран-2-илокси)-транс-1-октен-1-ил| -Никлолент-1 а -ил } -алетельдегида в 2,0 мл диметилсульфоксида. Смесь перемешивают в течение 2,5 час в атмосфере азота, затем выливают в ледяную воду с эфиром. Водныи слой подкисляют(рН "3)

10%-ной соляной кислотой и дважды экстрагируют эфиром. Объединенные эфирные экстракты сушат безводным сульфатом магния и концентрируют, давая неочищенное масло.

Его очищают хроматографией на колонке с силикагелем (Вакеч 60-200 меш.) при использовании бензола, хлороформа, затем этилацетата в качестве элюентов. Послеуда ления менее полярных примесей собирают бесцветный Й -пропионоил-4 - -окси-1 1 (I

1 5 < -бис-(тетрагидроп иран-2-илокси ) -цис-5-транс-13-простадиенамид в виде масла весом 507 мг (43,6% от теоретического).

Спектр ЯМР (С Р Г 1 g ) маслянистого продукта показывает мультиплет при

5, 66-5,27 ц для олефиновых протонов, широкий синглет при 4,70 8 для — О СН вЂ” Q, мультиплеты при 4,26-3,22 6 для -CHP

И СН>-0, широкий синглет при 9,10 для

NH квартет с центром при 2,63 Й для

0 триплет с центром при 1,20ы

2 7 для СН, и мультиплеты при 2,83-0,67ц для остальных протонов.

Пример 3, К раствору 1 53 г (3,00 ммоля) 14-(циклопропан-карбониламинокарбонил)-бутил1трифенилфосфонийбромида (высушен в вакууме в течение ночи при о

110 С) в 40 мл диметилсульфоксида до- бавляют 3,38 мл (6,93 ммоля) 2,05 М раствора метилсульфинилметида натрия в диметилсульфоксиде. К полученному красному раствору илида прикапывают раствор

438 мг (1,00 ммоль) g -полуацеталя2- (5 4 -окси-3 . -(тетрагидропиран-2-илокси) -2 Я - (3 oC -(тетрагидропиран-2-илокси)-1-транс-октен-1-ил) -циклопент-1 -ил1 -ацетальдегида в 2,0 мл диме5 227 тилсульфоксида. Смесь перемешивают в течение ночи под азотом, затем выливают при перемешивании в смесь ледяной воды и эфира. Водный слой подкисляют (рН" 3) 10%ной соляной кислотой и дважды экстрагиру5 ют эфиром. Объединенные эфирные экстракты высушивают над безводным сульфатом магния и, концентрируя, дают неочишенное масло.

Масло очищают хроматографией на колонке с силикагелем (Вакег60- 200 меш.) при использовании 1 0/О-ного бензола в хлороформе в о

l0 качестве элюента. После удаления менее полярных примесей собирают бесцветный маслянистый Я -циклопропанкарбонил-4 -окси-1 1 Х, 1 5 A. -бис-(тетрагидропиран-2-илокси)-цис-5-транс-13-простадиенамид, )5 получают 289 мг /49,0%/, ИК-спектр (С Н С1 ) маслянистого продукта показывает сильное поглошение

-1 при 1670 и 1720 см, приписываемое

20 карбонильным группам, и при 970 см 1-, приписываемое транс-двойной связи. ЯМРспектр (CD С () маслянистого продукта показывает мультиплет при 5,66-5,27 д"" для олефиновых протонов, широкий синглет при 4,70 ц для -О-СН-О, мультиплеты

2Ü при 4,26-3,22 для -СНО- И СН>-0, широкий синглет при 9,1О д для КН, и мультиплеты при 2,83-0,63 0 для остальных протонов.

Пример 4. К раствору 1,22 r (2, 32 ммоля) (4-триметилацетиламинокарбонилбутил1трифенилфосфонийбромида в 4.,0 мл сухого диметилсульфоксида добавляют 2,22 мл (4,54- ммоля) 2,05 М раствора метилсуль\ финилметида натрия в диметилсульфоксиде.

К красному раствору илида прикапываютраствор 0,219 г (0,5 ммоля) 1 -полуацеталя

2-(5 С -окси-3 X -(тетрагидропиран-2-илокси)-2 р -t3 k -(тетрагидропиран-2-илокси) -транс-1-октен-1-ил) циклопент-1 40

-ил -ацетальдегида в 1,0 мл сухого диметилсульфоксида. После перемешивания при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 20 час реакционную смесь выливают в ледяную воду, Водный раствор обрабатывают эфиром и подкисляют до рН 3, добавляя 10%-ную соляную кислоту. Анодную смесь трижды экстрагируют эфиром, объединенные эфирные экстракты высушивают безводным сульфатом магния и, концентрируя, дают вязкое масло. Доочистку продукта проводят хроматографией на колонке с силикагелем при использовании хлороформа в качестве элюента. Полученное полутвердое вещест5Ü во при растирании со смесью эфира и гексана дает маслянистый 1ч -триметилацетил-9 о - -окси-11 -15 k -бис-(тетрагидропиран-2-илокси)-цис-5-транс-1 3-простадиенамид весом 401 мг.

89 6

Спектр ЯМР (СП И ) показывает синглет при 1,20 В для С (СН ) широ3 aI кий синглет при 4,48-4,73 ц для ОСНО и мультиплет при 5, 1 5-5,60 д для олефнновых протонов в виде явных поглошений.

Пример 5. 10,4 г (20,0 ммолей) (-* (4-метансульфониламинокарбопил) бутил J трифенилфосфонийбромида в 12,0 MJI сухого диметилсульфоксида поикапывают 21,8 мл (39,0 ммолей) 1,8 М оаствора метилсуль— финилметида натрия в сухом диметилсульфоксиде. Полученный красный раствор илида перемешивают в атмосфере азота в течение

5 мин, затем по каплям в течение 30 мин добавляют раствор 2,19 г (5,0 ммолей)

-полуацеталя 2-(5 -окси-3 -(тетрагидропиран-2-илокси) — 2 P — ((3 -тетрагидропиоан-2-илокси)-транс-1-октен-1-нл)-циклопент-lk -ил ацетальдегида ь 5,0 мл сухого диметилсульфоксида. Раствор перемешивают в течение ночи, затем выливают в смесь эфира и ледяной воды. Энергично перемешиваемый раствор подкисляют до рН 3

BoQHoH соляной KIIOSIQTQH. Подкисленный ный слой экстрагируют эфиром, а объединенные эфирные экстракты сушат над безводным сульфатом магния; концентрируясь, экстракты дают неочишенное желтое масло, Мас ло очищают хроматографией на колонке с силикагелем (Маллинкродт СС-4) прн и-пользовании смесей бензола и хлороформo качестве элюентов. После удаления менес полярных примесей собирают оесцветньш маслянистый К -метансульфонил-9 - — окси-1! 2, 15 k -бис-(тетрагпдроппран-2-илокси)-цис-5-транс-13-простадиенам|ш.

Выход продукта 2,59 г (86,47 от теоретического), Спектр ЯМР (CD С 3 > ) продукта показывает мультиплет пои 5,70 5,13 В, приписываемый олефиновым протонам, широкий синглет при 4,80-4,52 О, гриписываемь:v

ОСНО, мультиплеты при 4,30 У -3,00 ц лриписываемые CHO д СН О, синглет и: ц

3,22 ц приписываемь и 5 0 С Н >, мульти. плеты пои 2,7 5 — О, 68 ц,для остальных и. стонов.

Пример 5. K раствору ((4-ме."ансульфониламинокаобонил) бутил трифен;лфосфонийбромид 2,68 г (5,1 ммолей), которь.й сушился на протяжении ночи при

5 мл сухого диметилсульфоксида добавляю по каплям 6,22 мл (9,7 ммоля) 1,56 Х раствора метилсульфинилметида натрия в су хом диметилсульфоксиде. Полученный красный раствор илида перемешивают под азотом в течение 15 мин, затем добавляют раствор 770 мг (1,50 ммоля g -полуацеталя 2-(5 -окси-3 < -(тетрагндропиран-2-илокси)-2 — (3P -метил-3+ -(тетраное масло. Масго очищают хроматографией на колонке с силккагелем (Бакен " Анализированнык" реагент 60-200меш,) прииспользовании смесей хлорофоома и этилацетата в качестве элюентов. После удаления менее полярных примесей собирают требуемый И

-метансульфонил-9 «- -окси-1 1, 1 5 .-бис.

-(тетра гидро пиран-2-илокс и ) - 1 6, 1 6- дкметил-цис-5-транс-13-простадиенамкд в виде бесцветного масла весом 249 мг ((5,5% от теоретического), Я МР-спектр (М Л ) хроматографированного продукта показывает мультиплет прк 5,70-5,13 В для винильных протонов, мультиплет при 4-,80-4„46 6 для ОСНО, синглет при 3,24 6 для 50 СН, мультиплеты при 4,26-3,05 Р для СН,д _#_ СНО, скнглет при 0.,80 о" для гем-диметкльных групп и мультиплеты при 2,71-0,508 для остальных протонов.

Пример 8. К раствору 2,60 г (5,36 ммоля) бромкстого фосфония, применявшегося в примере 1, в 20 мл сухого диметклсульфокскда добавляют по каплям

5,45 мл (10,22 ммолей) 1,88 М раствора метилсульфинилметкда натрия в диметилсульфоксиде. K красному раствору илидадобавляют по каплям раствор 250 мг(0,54 ммоля) полуацеталч 2- (5 A.-окск-З -(тетрагидропиран-2-клокси)-2 Р -f3 4.

-(тетрагидропиран-2-клокси)-4,4-диметил-транс-1-октен-1-ил)-циклопент-1 W- èë-»

-ацетэльдегида в 1,0 мл сухого диметилсульфоксида в течение 5 мин. После перемешивания в течение 20 час грк комнатной температуре реакционную смесь выливают в ледяную воду. Водный раствор обрабатывают этилацетатом и энергично перемешкваемую смесь подкисляют до рН 3 добавлением 10%-ной водной соляной кислоты. Подкисленный водный слой дважды экстрагкруют этилацетатом. Объединенные органические экстракты сушат безводным сульфатом магния,. концентрируясь, Они дают неочищенный продукт. Сырой цродукт очкшают хроматографией на колонке с силикагелем (Бакен

"Анэлизированный" реагент 60-200 меш) прк использовании смесей бензола к хлороформа а к eа честве злюентов. После удаления менее полярных пркмесей требуемык И -ацетил-9 -окси--1 1 <-, 1 5 A — бкс-(тетрагидропиран-2-илокск)-1 6,1 6-дкметил-цис-5-транс-1=-простадиенамкд собира|от в виде вязкого бесцветного масла весом 250 мг

,выход, 78,5.о).

Спектр ЯМР (t DC Р ) хроматографированного продукта показывает скнглет прк

9,3 6 для И и мультиплет прк 5„655,22 3 для олефиновых протонов, широкий синглет при 4,65 6 для CCHQ, мульткпле7 522789 гидропиран-2-клокси}-транс-1-октен-1-ил -циклопент-1 L -ил)-ацетальдегкда и 3

-полуацеталя 2-f5 L -окси-3 < -(тетрагидропиран-2-илокси)-2P — j3A -метил-3)й

-(тетрагидропиран-2-илокси)-транс-1-октен-1-кл) -циклопент-1 - -ил -ацетальдегида

3 в 2 мл сухого диметилсульфоксида. Смесь перемешивают в атмосфере азота в течение ночи, затем выливают в смесь ледяной воды и эфира. Водный слой подкисляют 10%- ц ной водной соляной кислотой, а затемтрижды экстрагируют этилацетатом. Объединенные экстракты сушат безводным сульфатом магния, которые, концентрируясь, дают неочищенное желтое масло, очищаемое хромо- ц тографией на колонке с силикагелем (Ваке1

"Анализированный" 60-200 меш), при использовании смесей хлороформа и этилацетата в качестве элюентов. После злюирования менее полярных примесей собирают маслянистые продукты: N -метансульфонил-9 -окси-1 1 -, 1 5 еС-бис-(тетрагидропиран-2-илокси ) -1 5 ) -метил-цис-5-транс-1 3-простадиенамид и И -метансульфонил-9 -окси-11 «<-, 15 Р -бис-(тетрагидропиран-2-илокси ) -1 5 K -метил-цис-5-транс-1 3-простадиенамид весом 300 мг.

Спектр ЯМР хроматографированного продукта (CБС() показывает мультиллет при 5,60-5,09 8 для олефиновых протонов. широкий синглет при 4,74-4,44 У для

ОСНО, мультиплеты при 4,21-3,92 В для

СН O и СНО, синглет при 3,24 В для SQ CH» два синглета при 1,30 и

1,11 Ю для C — СН и мультиплеты прк д

2,67-0,56 0 для остальных протонов.

Пример 7. К раствору 835 мг (1, 6 1 ммоля) боомксто го фосфония „применявшегося в примерах 5 и 6, в 2,0 мл сухого диметилсульфоксида добавляют по каплям 1,42 мл (2,72 ммоля) 1,91 М раствор метилсульфкнилметида натрия в диметил сульфоксиде. К этому красному раствору илида в течение 5 мин прикалывают раствор 250 мг (0,54 ммоля) ) -полуацеталя

2.- (5 < -окси-3 (. -(тетрагидропиран-2-илокси)-2Р— )3L -(тетрагидропиран-2-илокси)-4,4-диметил-транс-1-октен-l-ил)—

-циклопент-1 M -ил -ацетальдегида в 1,0 мл сухого диметилсульфоксида. После перемеши. gg, вания в течение 20 час прк комнатной температуре реакционную смесь выливают в ледяную воду. Водный раствор обрабатывают зтилацетатом и энергично церемешиваемую смесь подкисляют до рН 3 добавлением 10%-ной водной соляной кислоты. Подкисленный водный слой дважды экстоагируют этилацетатом. Объединенные органические экстракты сушат безводным сульфатом магния, концентрируясь, они дают неочишен1О

522789 ты при 4,20-3,20 для СНО и СН Р синглет

2 ф при 2,32 О для СОсНъ, синглет при

0,80 6 для гем-диме гильных групп и муль. типлеты при 2,69-0,61 Ю для остальных протонов.

Пример 9. К раствору 2,42 r (5,00 ммолей) (4-(ацетиламинокарбонил) бутил)трифенилфосфонийбромида в 5,0 мл сухого диметилсульфоксида добавляют по каплям

10,5 мл (10,0 ммолей) 0,95 М раствор метилсульфинилметида натрия в диметилсульфок. сиде. К красномурастваруилидадобавляют по каплям раствор 450 мг (1,00 ммоль)

g - полуацеталя 2- 5 - окси-3 »

-(тетрагидропиран-2-илокси)-2 P - f3 p— !

-метил-3аС.-(тетра гидропиран-2-илокси у-транс-l-октен-l-ил -циклопент-1, . -ил)ацетальдегида и и -полуапетапн 2- (5 (.

-окси-3 K -(тетрагидропиран-2-илокси) -2фф 4 -метил-3 3 -(тетрагидропиран-2-илок20 ои)-Трарс-1-октен-1-ип1-пиклопент-let-ип)-ацетальдегида в 2,0 мл диметилсульфоксида в течение 30 мин. После перемешивания в течение 20 час прикомнатнойтемпературе реакционную смесь выливают в ледяную воду. Водный раствор обрабатывают этилацетатом и энергично перемешиваемую смесь подкисляют до рН 3 добавлением водной селянои кислоты. Подкисленный водный слойдважды экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические экстракты сушат безводным сульфатом магния и, концентрируясь, они дают сырой продукт. Неочищенный продукт очищают хроматографией на колонке, давая Й -ацетил-9оС-окси-11 2, 15 д4

-бис-(тетрагидропиран-2-илокси) -1 5Р

-метил-цис-5-транс-13-простадиенамид и

М -ацетил-9 <. -окси-1 1 -, 1 5 ф -бис-(тетрагидропиран-2-илокси)-1 5 A -метил-цис-5-транс-13-простадиенамид.

Пример 10. К раствору 2,53 r (4,36 ммоля) (4-бензол сульфониламинокарбонилбутил) -трифенилфосфонийбромида в

30 1 ,0 мл сухого диметилсульу оксида добавляdS ютпо каплям 5,05 мл (8,72 ммоля) 1,73М раствор метилсульфинилметида натрия в сухом диметилсульфоксиде. Полученный красный раствор илида перемешивают в атмосфере азота в течение 5 мин, затем по каплям добавляют раствор 0,476 г (1,09 ммоля) .известного

g -полуац еталя 2-(5 рокси-3(-(тетрагидропиран-2-илокси) -2 P f34-(тетрагидропиран-2

-илокси,-транс- -октен-1-ил)-циклопент-1d:

-ил» -ацетальдегида в 2,0 мл сухого диметилсульфоксида. Раствор перемешивают в течение 2.75 час, затем выливают в смесь этилацстата и ледяной воды. Энергично перемешанный раствор подкислендо рН 3 10% 60 ной водной соляной кислотой. Подкисленный водный слой экстрагируют этилацетатом, а объединенные органические экстракты сушат безводным сульфатом магния, которые, концентрируясь, дают неочищенное желтое масло. Масло очищают хроматографией на колонке с силикагелем при использовании смесей хлороформа и этилацетата в качестве элюентов. После удаления менее полярных примесей требуемый Й -бензолсульфонил-9оС,-окси-l 1 -1 5 .-бис-(тетрагидропиран-2-илокси)-цис-5-транс-13-простадиенамид собирают в виде бесцветного масла весом 294 мг (40,8% от теоретического).

Спектр ЯМР (CDC0 ) хроматографированного продукта показывает м льтиплеты при 8,19-7,92 о и 7,72-7,37 6 для ароматических протонов, мультиплет при 5,70-5,12 6 для винильных протонов, мультиплет при 4,83-4 60 6 для

ОСНО, мультиплеты при 4,29-3,308 для

СН О и CKO и мультиплеты при 2,490,70 для остальных протонов.

Пример 11. К раствору 2,68 г (4,50 ммоля) f4-(уу -толуолсульфониламинокарбонил ) бутил трифенилфосфонийбромид а, который сушат в течение ночи при 144 в 2,0 мл сухого диметилсульфоксида добав1 ляют по каплям 4,65 мл (9,00 ммолей)

1,94 М раствор метилсульфонилметкда нат-рия в сухом диметилсульфоксиде. Полученный красный раствор илида перемешивают в атмосфере азота в течение 1 5 мин, затем добавляют раствор 653 мг (1,50 ммолей) известного -полуацеталя 2- 5, -окси-3 -(тетрагидропиран-2-илокси)-2 (Ь— — (3 -(тетрагидропиран-2-илокси)-траис-1-октен-1 ил) -циклопент-1 -êë -ацетальдегида в 20 мл сухого диметилсульфок: сида. Смесь перемешивают в атмосфере азота в течение 5 час, затем выливают в смесь ледяной воды и эфира. Водный слой подкисляют 10%-ной водной соляной кислотой, затем трижды экстрагируют эфиром.

Объединенные эфирные экстракты сушат безводным сульфатом магния и они, концентрируясь, дают неочищенное желтое масло, которое очищают хроматографией на колонке с силикагелем. После удалечия менее полярных примесей смесями хлороформа и бензола элюирование этилацетатом дает бес-цветный маслянистый Я -й -Tonyoncvnüôo-. нил-9< -окси-1 1 < -1 5 c4 -GHc-(тетраг лдропиран-2-илокси)-цис-5-транс-1 3-простад:.е=намид весом 383 мг (37,9% от теоретического) .

Спектр ЯМР (CD CO ) маслЯнистого продута показывает два дублета при 7,89 и 7,28ф (J = 8 спс) для ароматических протонов, мультиплет при 5,64-5,00ц для

522789

Ран-2-илокси)-2 P — j3 P -(тетрагидропиран-2-илокси)-транс-1-октен-1-ruij -циклопент-1 A -ил -ацетальдегида в 1,0 мл сухого диметилсульфоксида. После перемешивания

5 при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 20 час реакционную смесь выливают в ледяную воду. Водный раствор обрабатывают эфиром и подкисляют до рН 3 добавлением 10%-ной соляной кислоты.Водgj ную смесь трижды сушат безводным сульфатом магния, и они, концентрируясь, дают вязкое масло. Очистку сырого продуктаосуществляют хроматографией на силикагеле, давая N -бензоил-9 < -окси-1 1 -1 5 —

-бис-(тетрагидропиран-2-илокси)-цис-5-транс-1 З-простадиенамид.

29

Способ получения аналогов природных простагланд нов общей формулы

О !

СИНЯ тН связь;

dS

2 — одинарная связь или транс-двойная связь;

THP-2-тетра гидро пиранил, отличающийся тем,чтосоединение формулы

0 /ОН

ТНРО () Н

1 имеют указанные где И, Я значения, олефиновых протонов, широкий синглет при

4,63 О для 0 — СН вЂ” 0 мультиплеты при

4,28-3,20 6 для -СНО- и -СН О синглет при 2,42 б для -СН q и мультиплеты при 2,68-0,48 6 для остальных протонов.

ИК-спектр (СН С В ® ) показывает сильные полосы поглощения при 1710 см 1, приписываемые карбонильному поглощению см 1и 970 см приписываемые транс-двойной связи.

Пример 12. К раствору 2,34 г (4,0 ммоля) (4-(2-тиофенилсульфонил) аминокарбонилбутил) трифенилфосфонийбромида в

2,0 мл сухого диметилсульфоксида добавляют по каплям 3,59 мл (7,5 ммоля) 2,09М раствора метилсульфинилметида натрия в сухом диметилсульфоксиде. Полученный красный раствор илида перемешивают в атмосфере азота в течение 5 мин, затем добавляют по каплям на протяжении 10 мин раствор

0,438 г (1,0 ммоль) известного -полуадетали 2- (5. -виси-о о -(тетрагидролиран-2-илокси) -2 P — (3 - -тетрагидропиран-2-илокси-(транс-1-октен-1-ил j -циклопент-1 С -ил)адетальдегида в 2,0 мл сухого диметилсульфоксида. Раствор перемешивают

Kl в течение ночи, затем выливают в смесь этилацетата и ледяной воды. Энергично перемешиваемый раствор подкисляют до рН 3

10%-ной водной соляной кислотой. Подкисленный водный слой экстрагируют этилацетатом и объединенные органические экстракты сушат безводным сульфатом магния и они, концентрируясь, дают неочищенное желтое масло. Его очищают хроматографией на колонке с силикагелем. После удаления менее полярных веществ 2%-ным диэтиламином в этилацетате элюирование этилацетатом дает бесцветный маслянистый Я вЂ” (2-тиофенсульфонил) -9 2-окси-1 1иС. -1 5 a(-бис-(тетрагидропиран-2-илокси) -цис-5-транс-1 349

-простадиенамид весом 113 мг.

Спектр ЯМР (СОСИ ) хроматографированного продукта показывает мультиплеты при 7,86-7,48 Ю и 7,23-6,90 5 для тиофеновых протонов, мультиплет при 5,605,06 О для винильных протонов, мультиплет при 4, 7 2-4, 43 8 для ОС НО, мультиплеты при 4,20-3,14 О для СН 0 и СНО и мультиплеты при 2,63-0,62 6 для осталь. ных протонов.

П р и м е о 13. К раствору 2,73 г (5,0 ммолей) (4-бензоиламинокарбонилбутил) трифенилфосфонийбромида в 10 мл сухого диметилсульфоксида добавляют 2,22 мл (4,54 ммоля) 2,05 М раствора метилсульфинилметида натрия в диметилсульфоксиде.

К этому красному раствору илида прикапывают раствор 0,219 г (0,5 ммоля) -по. луацеталя 2- j5 « .-окси-3 « -(тетрагидропиФормула изобретения где R — алканои.r с 2-8 атомам;и углерода или циклоалканоил с 4-8 атомами углерода, ароил, или замещенный ароил с

7-11 атомами углерода, в котором заместителем является метил, галоген или метокси, алкилсульфонил с 1-7 атомами углерода, арилсульфонил, гетероарилсульфонил или замещенный арилсульфонил, в котором заместителем является метил, галоген или метокси; — водород или алкил, имеющий 1-3 атома углерода; — алкил, имеющий 5-1 1 атомов углерода;

Ф/ — одинарная связь или цис-двойная

522789

Составитель А. Федорович

Редактор Н. Джарагетти Техред C. Габовда Корректор T. Кравченк=

Заказ 3838/319 Тираж 575 Подписное

ЦНИИП Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", r. Ужгород. ул. Проектная, 4 подвергают взаимодействию с илидом формулы

О

П (C6H ) Р =СН вЂ” СНя-СНя — СН -С вЂ” КНЯ

6 где к имеет указанное значение, и полученное соединение или выделяют или восстанавливают и получают соединение, в котором R, Rq, R и Е имею-: ук,— заннЫе значения, Ф/ — одинарная связь.