Способ получения 8-алкил-5-оксо5,8-дигидропиридо-(2,3- ) пиримидин-6-карбоновых кислот

 

1 - н4

ОП ИСАНИЕ

Союз Советских

Социалистимеских

Республик (11) 544375

ИЗОБРЕТЕН Ия

Н ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 11.12.74 (21) 1949759/2080928/О (23) Приоритет 01,08.73 (32) 02.08.72 (31) 7227876 (33) Франция (43) Опубликовано 25.01.77. Бюллетень №3 (45) Дата опубликования описания 25.07.77 (51) М. Кл.

С 07 0 471/04

С 07 0 221/04

С 07 0 239/70

Государственный комнтет

Совете 1йнннотров СССР по делам нэооретеннй и открытнй (53) УДК 547.821.07 (088.8) (72) Автор изобретения

Иностранец

Марсель Пессон (Франция) Иностранная фирма

"Лаборатуар Роже Беллон" (Франция) (71) Заявитель (54) CflOCOB ПОЛУЧЕНИЯ 8 — АЛКИЛ вЂ” 5 — ОКСΠ— 5,8— — ДИГИДРОПИРИДΠ— (2,3 — d) — ПИРИМИДИН вЂ” 6 — КАРБОНОВЫХ

КИСЛОТ соос,н о1 СИ СнрСООСрн5

1 д1

С О Ой

Изобретение относится к способу получения новых соединений пиридо- (2,3- фтиримидина, которые могут найти применение в качестве лекарственных препаратов.

Известен способ получения производных пиридина взаимодействием Р-дикарбонильных соединений с Р-енаминкарбонильными соединениями, разновидностью которого и является предложенный способ получения производных пиридо(2,3,-d-пиримидина (11.

Целью изобретения является синтез соединений формулы

О где R — пирролидинил: R — низший алкил с 1 — 5 атомами углерода, об»алающих физиологической активностью.

По предлагаемому способу 2,4- лихлор-5-карбоэтоксипиримидин подвер|ают взаимодействию с р-аминопропионатом формулы II

R — NH — СН вЂ” СН вЂ” СООС Hs и полученный 2-хлор-4-Р-карбоэтоксиэтиламин-5-карбоэтоксипиримидин формулыl II обрабатывают пирролидином. Получают 2-пирролидинил.4- (P-карбоэтокси) этиламин-5-карбоэтоксипиримидин формулы I V

Соос н с

A.It — си си — с ООС н в

20 Это соединение подвергают циклизации, получают 2-пирролидинил-5-оксо-6-карбоэтокси-5,.

6,7,8-тетрагидропиридо (2,3-d) -и нримидин, который галогенируют,затем пеги»0<па»огенируют при помощи третичного амина и ио»ученный эфир

25 омыл яют, 544375

Пример 1. 2- Пирролидино- 5- оксо- 8- этил- 5,8 - дигидропиридо (2,3-d) - пиримидин - 6 - карбо- р новая кислота (1,R = С» HgN, Н = Сг Н ) .

К раствору 50 r 2,4-цихлоро-5-карбоэтоксипиримидина в 250 мл бензола при перемешивании и охлаждении добавляют в течение 1 — 1,5 часа раствор

70 г N-этил-Р-3МНН0-этилпропионата в 70 мл бен- Э1 зола, при этом температуру смеси поддерживают

10 — 15 C. Реакцию продолжают еще в течение 3 час при комнатной температуре.

Хлоргидрат М- этил-Р- этила минопропионата отделяют фильтрованием и растворитель отгоняют в вакууме. Остаток разбавляют 200 мл эфира и отделяют незначительное количество нсрастворив ше гося хлоргидрата. Затем ра с1вори гель отгоняют под вакуумом и получают 70 г 2-хлоро-4- (P-карбоэтоксиэтила мино-5-карбоэтоксипиримидина 60

С00Н

Конденсацию 2,4-дихлор-5-карбоэтоксипиримидина с P-аминопропионатом обычно проводят в присутствии растворителя, например бензола, толуола или хлороформа, дихлорэтана. Реакцию проводят в течение 2 — 10 час в присутствии третичного амина (триэтиламина) или на 1 моль хлорпиримидина берут 2 моля аминоэфира, Продукты конденсации выделяются в виде массы с выходами, близкими к количественным.

Взаимодействие соединения формулы 1П с пирролидином осуществляют при нагревании в органическом растворителе, например в бензоле или толуоле, при 70 — 100 С. Диэфиры выделяют в виде кристаллических продуктов или масел.

Циклизацию 2-пирролидин-ил-4- (P-карбоэтокси) -этиламин-5-карбоэтоксипиримидина проводят трет-бутилатом калия и получают 2-пирролидинил-5-оксо-6-карбоэтокси-5,6,7,8-тетрагидропиридо- (2,3-d) - пиримидин, который растворяют в хлороформе или уксуснойкислоте и бромируют 10%-ным раствором брома в хлороформе или уксусной кислоте при

15 .

После 2-час выдержки при комнатной температуре из реакционной массы в вакууме отгоняют растворитель, остаток растворяют в 10 ч хлороформа, к полученному раствору добавляют при

10 — 15. раствор 2,5 — 3 молей третичного амина, о предпочтительно триэтиламина, в том же растворителе. После выдержки в течение 2 — 10 час под вакуумом отгоняют растворитель, к остатку добавляют воду, эфир выделяют обычными приемами.

Галогенирование можно проводить также другими агентами: хлористым сульфурилом. При этом процесс проводят в хлороформе при 15 — 20 С в течение 2 — 4 час, затем к реакционной массе добавляют 2,5-3 моля триэтиламина и реакцию продолжают в течение 4 — 12 час.

Эфиры омыляют в водно-спиртовой или водной среде избытком гидроокиси щелочных металлов или раствором соды. Целевые продукты выделяют обычными приемами. в виде вязкого масла, которое непосредственно используется для последующих реакций.

11 г 2-хлоро-4-р-карбоэтоксиэтиламино-5-карбоэтоксипиримид на, 4,7 г пирролидина и 75 мл безводного бензола нагревают с обратным холодильником в течение 6 час. После охлаждения раствор фильтруют и растворитель отгоняют. Полученное масло (11 r) в растворе и 75 мл бензола добавляется к раствору трет-бутилата калия, полученного из 1,2 r калия и 50 мл трет-бутилового спирта. Реакционную массу оставляют на ночь при комнатной температуре, разбавляют 200 мл ледяной воды и подкисляют 2,5 мл уксусной кислоты.

Выпавший осадок экстрагируют хлороформом, раствор сушат иад Наг$0д растворитель отгоняют, получившиеся кристаллы перекристаллизовывают из изопропилового спирта и получают 3 г 2-пирроли дино-5-оксо-6-карбоэтокси-8-этил-5,6,7,8 тетрагид. ропиридо (2,3-4) пиримидина с т. пл. 120 С.

20 Найдено,%: С 60,12; Н 7,26; N 17,68;

С) ьНгг И40з

Вычислено, %: С 60,36; Н 6,97, N 17,60.

К 1,06 г Р-кетоэфира в растворе в 10 мл уксусной кислоты добавляют при перемешивании и рб охлаждении раствор 0,6 г брома в 5 мл уксусной кислоты. После выдерживания в течение 1 час при комнатной температуре растворитель отгоняют под вакуумом при 40 . Остаток растворяют в 10 мл этанола и раствору добавляется 1,4 мл триэтиламина. Смесь нагревают 30 мин с обратным холодильником. После отгонки растворителя остаток разоавляют 20 мл воды и нерастворимая часть экстрагируется хлороформом. После сушки и отгонки растворителя выпавший осадок перекристалли85 зовывают из этанола и получают 0,76 г (76%) 2-пир-ролидино-5-оксо-6-карбоэтокси-8-этил-5,8-дигидропиридо (2,3-d) пиримидина с т. пл. 202 С.

Найдено,%: С 60,39; Н 6,17; N 17,53

С1 6 Н2 О 4 Оз

10 Вычислено,%: С 60,74; Н 6,37; N 17,71

0,9 r указанного эфира и 20 мл 10 o-ного раствора Na, CO, нагревают с обратным холодильником в течение 3 час. Раствор подкисляют уксусной кислотой, осадок фильтруют, промывают водой, перекристаллизовывают иэ диметилформамида и получают 0,37 г 2-пирролидино - 5- оксо- .

- 8 этил- 5,8- дигидропиридо(2,3 -d) пиримидин-6-карбоновой кислоты т.пл. 314 — 316 С (установка

Маке нна) .

Найдено, %: С 58,02; Н 5,68; N 19,50

С1аН 6|М40з

Вычислено,%: С 58,32; Н 5,59; N 19,44

Формула изобретения

1, Способ получения 8-алкил-5-оксо-5,8-дигидропиридо- (2,3-d) пиримидин-6-карбоновых кислот формулы 1 О

544375

Составитель Ж. Сергеева

Техред Э, Фанта

Корректор Б,Югас

Редактор Н. Джарагетти г

Тираж 553 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР ло делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж вЂ” 35, Раушская наб., д. 4/5

Заказ 758/75

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная,4

6 где R — пир ролидинил;

R> — низший алкил с 1 — 5 атомами углерода,отличающийся тем, что 2,4-дихлор-5-карбоэтоксипиримидин подвергают взаимодействию с

Р. аминопропионатом формулы1 I

Rg — NH — СНзСНз-СООС Н где R, имеет указанные значения, полученное соединение формулы I I I

СООС2Н5 л

С1 1 1 N -СН2 СН СООСа Н5

Ф вводят во взаимодействие с пирролидином, образовавшийся при этом 2-пирролидинил-4- (/3-кapбоэтокси) - этиламин- 5- карбоэтоксипиримидин формулы 17

СООС2 Н5

И 14 й-СН2СН СООС Н

1 подвергают циклизации и полученный 2-пирролидинил-5-оксо-6-карбоэтокси-5,6,7,8-тетрагидропиридо- (2,3-d)-пиримидин галогенируют, затем дегид)Q рогалогенируют добавлением третичного амина н омыляют полученный эфир.

Источники информации, принятые во внимание при эк сне ртиэе:

l4

1. Дж. Джоуль, Г. Смит "Основы химии гетероциклических соединений", М., Мир, 1975, стр. 88.