Способ получения 5-оксо-7-диметиламинопиридо (2,3- ) пиримидинов

 

Союз Советских

Социалистииеских республик

О П И С А Н И Е (11 584675

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К АВТОРСКОМУ СВИДИВДЬСТВУ (61) Дополнительное к авт. свид-ву (22) Заявлено 18,07,75 (21) 2158064/04 (51) М. Кл.

С 07 2 487/04

С 07 Р 221/04

С 07 D 239/70 с присоединением заявки №

Гасударственный намитвт

Сарата Ииннстрав СССР

IN делам иеаарвтвний н атнрытнй (23) Приоритет— (43) Опубликовано 25.09.77. Бюллетень №3 (53) УДК547,834,2 (088.8) (45) Дата опубликования описания 25.10,77

Ф

H. Б. Марченко, В. Г. Граник и Р, Г. Глушков (72) Авторы изобретения (71) Заявитель

Всесоюзный научно-исследовательский химико-фармацевтический институ им, Серго Орджоникидзе (54) CIIOCQB ПОЛУЧЕНИЯ 5-ОКСО-7-ДИМЕТИЛАМИНОПИРИДО1.2,3 с11 ПИРИМИДИНОВ д2

N N

СН, д щ4 ° (.;QOCHg а Я ИН2

Изобретение относится к новому способу получения не описанных в литературе производных пиридо (2,3 Д) пиримидинов общей формулы

5 де й-Н,5СН> Р -СН„Я -Н и В +я -(-СНД

Производные пиридо (2, 3 сЦ пиримидинов привлекают значительное внимание исследователей в связи с их высокой биологической 15 активностью и широким спектром биологического действия. Так, среди замешенных пиридо «2,3Д) пиримидинов найдены вещества с выраженной антифолиевой, антибактериальной, диуретической, бактериостати- 20 ческой, седатпвной, коронарорасширяющей активностью. К числу производных пиридо (2,3д) пиримидина принадлежит, в частности, высокоэффективное антибактериальиое средство — йиромидиевая кислота. 25

Известно, что при реакции амидоацеталей с ароматическими или гетероциклическими аминами образуются замешенные формамидины

На примере получения 4-оксихинолина из Р -аминокротонового эфира описан способ циклизации бензпроизводных, заключающийся в нагревании последних с крепкой минеральной кислотой f2).

Однако проведение реакции в указанных условиях не позволяет получитв целевые пиридопиримидины, так как имеет место де-струкция промеЖуточных азиидинов,,Пля создания удобного в препаративном отношении способа получения новых 5-оксо-7-диметиламинопиридо (2, 3@пиримидииов по предлагаемому способу соединения формулы (I) получают взаимодействием 4-амино-5-карбатоксипиримидина общей формулы где Р имеет указанные значения с диатилацеталем циметилацетамида или Й -метил554675

3 циперидона-2 с последующей циклизацией образующегося амидина общей формулы

CHg

ЗО

2 где Й % и И имеют укаэанные значения, 10 в присутствии алкоголята щелочного металла.

По предлагаемому способу можно синтезировать трициклические соединения, включающие группу пиридо (2,3 83пиримидина, 15 как, например,ги дрированные производные пиперидо 12,3 В. пиридо (2,3 d 3 пиримидина Д, Й + % (-СН ) 3 -Н ° иди 5CH ).

Соединения общей формулы (X) являю ся ключевыми соединениями в синтезе раз- 20 нообразных производных пиридо 12,3d) йиримидинов, представляющих интерес в качестве потенциальных биологически активных веществ, В качестве промежуточных продуктов получаются замещенные амидивы, возможность пиклизации которых неочевидна. Амидины бензольного ряда способны вступать в такого рода пиклиэеции в условиях кислотного катализа и высоких температур.

Оказалось, что в ценном случае необходимым условием циклизации является основной катализ (алкоголяты щелочных металлов). Строение соединений Х однозначно доказано с помощью ПМР-спектров, 35

Пример 1. Получение N,N-аиметил- Й -(2-метилмеркепто-5-кербэтоксипиримидин-4) ацетами дина.

К 4,2 г (0,0211 моль) 2 метилмеркапто-4-емино-5 -кербэтоксипирнми дина прибавляют 15 мл безводного толуоле и 6,1 г (0,038 моль ) диэтилацеталя диметилацетемида. Смесь нагревают при кипении 3 ч, рестворитель упарнвеют и остаток перегоняют Выход 3 г (50,5%), т.кип. 192194 С/1 мм рт. ст., т.пл. 62-64 С.

Найдено, %: С 50,96; Н 6,45; )1 19,83;

Я 11,29.

С

Вычислено, %: С 51,06; H 6,38; Nli,86;

1 1,35.

Пример, Получение 2-метцлмеркапто-5-оксо-7-диметилеминоннридо- (2,3d пиримидине.

3,44 г (0,0122 моль) N, )1 -пиметил1 г

-N (2-метилмеркапто-.i- карбэгэксиииримидил)ацетемиднне прибев ISIIoT к кипящему раствору бутцлета натрия (цз 0,56 r и а и 15 мл н-бутилового спирте) и смесь кипятят 30 мин. Реакционную смесь охллж4 дают, осадок отфильтровывают и растворяют в воде. Раствор подкисляют уксусной кислотой до рН 7. Выпавший осадок фильтруют, промывают водой и сушат. Выход пиридопиримидина 1,2 г (41,7%), т,пл. 149-150 С (из воды).

Найдено, %: С 50,62; Н 5,40; N 23,58

& 12,61.

С„Н„К,SO.

Вычислено, %: С 50,85; Н 5,08;

N2З 73; Д 13 56.

Пример 3. Получение 5-оксо-7-диметиламинопиридо $2,3 d) пиримидина.

К 5 r (0,03 моль) 4-амино-5-карбэтокскнпиримндина прибавляют 15 мл безводного толуола, 6,5 г (0,04 моль) диэтилацеталя диметилацетамида и смесь кипятят

3 ч. Реакционную смесь упаривают, прибавляют к кипящему раствору бутилата натрия (из 1,3 г Ка и 40 мл и-бутанопа) и кипятят 30 мин. После охлаждения выпавший осадок фильтруют, растворяют в воде и раствор подкисляют уксусной кислотой до л рН 7.; Осадок фильтруют,-промывают водой и сушат. Выход 2,2 r пиридопиримидина (42%), т.пл. 241-243 С (иэ воды). о

Найдено, %: С 54,39; Н 5,57; М 28,18.

С9 HNM40OO

Вычислено,%: С 54,27; Н 5,53;N28,14, Пример 4. Получение 1-метил-5-оксо-8-метилмеркаптопиперидо 1.2,3Ъ)пиридо (2,3сЯпиримидина.

К 11, 7 г (0,055 моль) 2-метилмеркапто-4-амино-5-карбэтоксипиримидина прибавляют 11 г (0,059 моль) диэтилацеталя

И -метилпиперидоне, 2,20 мл безводного толуола и смесь кипятят 3 ч. Толуол упаривают, остаток прибавляют к кипящему раствору -бутилата натрия (из 1,6 г натрия и 30 мл Й-бутанола). Смесь нагревают при кипении 30 мин, охлаждают и выпавший осадок фильтруют. Осадок растворяют s soде, подкисляют уксусной кислотой до "рН7, фильтруют, промывают водой и полученный осадок перекристаллиэовывают из ацетона.

Выход целевого продукте 7,2 r (50%), о т.пл. 244-247 С (иэ метанола).

Найдено, @AC 51,59; Н 5,68; М 20,24; ,51 1,67; Н 0 6, 33.

С1 Н N4 10 Н О.

Вычислено, %: С 51,43; Н 5,71;

N20,00; Я 11,43; Н 0 6,28.

Пример 5. Получение 1-метил-5-оксопиперидо(2, ЗЬ.1 пиридо (2, 3 d) пиримидина.

К 5,2 г (0,031 моль) 4-емино-5-карб этоксипиримидине прибавляют 7,5 г (0,04 моль) диэтилецетеля Й -метилпипери дина-2, 20 мл безводного толуола и смесь кинягят 3 ч. Толуол отгоняют и остаток

554675 щ (.ООС ?4

В к мН2

О и iy

Н М М И Я

ЩН

Составитель Г. Раевская

Редактор Л. Емельянова Техред Н. Андрейчук Корректор А. Кравченко

Заказ 3807/46 Тираж 553 Подписное

UHHHHH Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-З5, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП Патент, r. Ужгород, ул, Проектная, 4 о прибавляют к кипящему раствору бутилата натрия (из 1,6 г натрия и 39 мл н-бутанола); реакционную смесь кипятят 30 мин, Выпавший осадок фильтруют, растворяют в воде и подкисляют уксусной кислотой до ðÍ 7. Осадок фильтруют, промывают водой и сушат. Выход целевого продукта 5,85 r (60%), т. пл. 26Р-265 С (из воды}.

Найдено, %: С 56,63; Н 5 85; Й 24,19;

HlO 7,44, lO (H«g„O-И О;, Вычислено, %: С 56,41; Н 5,99; и 23,9ф; Н О 7,6.

l5

Формула изоáретeíèà

Способ, получения 5-оксо-7-диметицаминопиридо 2,3Д пирймнцннов общей фор» мулы j ñÎ! 2 где Т1 - Н нлиФСиз;Ч -Снз, -Нии Р+М"

-(-CH -), заключающийся в том, что

4-амино-5-карбэтоксипиримидин общей формулы Ц где Й имеет указанные значения, подвергают взаимодействию с диэтилацеталем днметилацетамида или и -метилпиперидона-2 с последующей циклизацией образующегося амидина общей формулы 1Й где%, Я и Й имеют указанные значения, Я в присутствии алкоголята щелочного металла.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе:

k. J.GPoede и Эр."Arn dacekafe,13are

fu Chemic,:1959, № 6, с. 208..

2. Гетероциклические соединения, Под ред. Эльдерфилда, М., Иностранная лит ратура, 1955, с. 23.