Способ получения аминоспиртов или их солей

 

(61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 01. 10.7 0 (21) 1482607/04

01.1 0.69

03.09. 70 (;ц) Бельгия (51) М. Кл.

С 07 С 93/00 (23) Приоритет79767 (З ) 93537

Гасударственный комитет

Сената Ииниатрав СССР аа делам изааретений и аткрытий (43) Опубликовано 30.10.77,Бюллетень № 40

{53) УДК 547,233., 07 (088, 8}

{45) Дата опубликования описания10,12.77

Иностранцы

Нгуен Р. Бюю-Хой (Южный Вьетнам), Ламбелин Жо

Жак йт и Жилле Клод (Бельгия) (72) Авторы изобретения

Роба Жозей, . М 4, Иностранная фирма ,"Континенталь Фарма"

{Бельгия) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АМИНОСПИРТОВ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

Изобретение относится к способу получе«

Ф ния не описанных в литературе производных аминоспиртов, обладающихфармакологической. активностью.

Известны способы получения различных производных аминоспиртов, в частности спо соб получения соединений, обладающих фармакологической активностью, общей формулы

ЯХСНЯ СНОНСНЮ,ИК Я . где И-незамещенный илй замешенный фенил;10

R и Rg -водород или алкил;

R и 1 »- водород, алкил, алкенил, арал» кил йли NR R -гетеродиклический радикал;

Х кислород или сера, или их солей, взаимодействием И -бензил-И-нзопропилами-тб на с апихлоргидрином.

Цель изоб ретения - получение новых соединений общей формулы где R< -группы Ц S., R&0 или К$О, > ко

Topblx R -линейный или разветвленный &JR кил С - С апетил или водород; Ф„

К и К одина.ковые или различныегалоген, алкил С - G амико-, алкиламиноС, - C4, ацеламино-, карбоксил-, карбалкокси-, трифторметил- или алкоксигруппа

С - С

1 и 1с могут быть также водородом, причем оба радикала могут быть одновременно водородом, за исключением случая, когда

R -алкил С С, R4 и R. -водород и h алкил С - Са, R4 водород иди алкил Ст С4

1 и Rg одинаковьее или различные - водород, алкил С - С, который может быть заметценным, циклоалкил С®» C, алкеннл или аляиннл С - С4или гетероциклическнй радикал или Р<9Р- гетероциклическнй заме шенный или незамешенньтй радикал или их солей.

Предлагаемый способ заключается в том, что в соединении обшей формулы

578860 где К К имеют указанные значения, Вос станавливают карбонильную группу одним из известных способов, например с помощью каталитического гидрирования в присутствии никеля Ренея с последующим выделением целевого продукта обычным способом в виде свободного соединения или солей, таких как хлоргидраты, бромгидраты, фосфаты, сульфаTbI оксалаты, малеаты и др, Целевые соединения содержат один или несколько асимметричных углеродных атомов, вследствие чего такие соединения могутсуществовать в виде оптически активных изомеров, рацематов и диастереоизомеров.

Восстановление соединения общей формулы (И) проводят обычным путем, как правило в среде растворителя, например метилового

ИПН GTBIIOBOFO CIIHPTB, IIPH HOPMBJIbHOlvl ИЛИ д повышенном давлении.

Пример 1. 1-(3-метил-4-метилтиофеннл }-2-1 ат -бутидаминобутанол.

А. К 160 г хлористого алюминии в

650 мл хлороформа прибавляют 128 r хло- 5э ристого бутирила, затем постепенно при о

0 5 С в реакционную смесь вводят 138 г

1-метил-2-метилтиобенэола, перемешивают

2 ч при комнатной температуре и выливают в смесь соляной кислоты со льдом, Затем З5 экстрагируют серным эфиром, сушат сернокислым магнием, выпаривают и подвергают остаток вакуумной дистилляционнсй перегонке, получая 1 66 г (80%) 3-метил-4-метилтиобутирофенона, т. кип. 132-137 С/

40 о

/0,1 мм рт, ст„т, пл. 45-46 С, Б. К 165 r З-метил-4.-метилтиобутиро»фенона в 500 мл безводного серного эфира постепенно прибавляют при постоянном перемешивании 128г брома,. при атом подпер- 45 живая температуру 10 С, После завершения реакции температура поднимается до комна1 ной, затем смесь обрабатывают 100 -ным водным раствором кислого углекислого натрия до полного обесцвечивания органической 5п фазы, сушат с использованием сернокиспого натрия и удаляют растворитель выпариванием в вакууме, получая 160 г (71%} 3-метил-4 метиптио» схх-бромбутирофенона, т. пл, 86,5»88,5 С. .$5

,В. К 8, t34 r 3-метил-4-метиптио .- 4-бромбутирофенона в 100 мл безводного ацетонитрила прибавляют,8,76 r тР т-бутиламина, перемешивают 24 ч при комнатной температуре, вводят в смесь 200 Iï серного 60 афира и отфильтровывают бромгидратю рей1бутнламина, который промывают серным эфиром. Затем органическую фазу промыва ют водой, сушат сернокислым магнием, вы аривают в вакууме и получают краснов маслоподобное вещество, которое направляют на последующую операцию.

Г, В подученный раствор в 100 мл метилового спирта постепенно добавляют 2,3 г ,боргидрида натрия при перемешивании и о

10 С. Затем перемешивают еще 2 ч при комнатной температуре, выпаривают в вакууме, остаток извлекают водой, экстраги руют серным эфиром, сушат сернокислым магнием и пропускают непрерывный поток сухого газообразного хлористого водорода, получая хлоргидрат, UeIIeaoro продукта получают 4,9 (51%), пробу которого многократно перекристалли зовывают в смеси метилового спирта с сер» ным эфиром. Т,пд. очищенного вещества

235-237 С.

Найдено,%: С 60,25> Н 8,80; И 4,21

Вычислено,%: С 60,45; Н 8,88; И 4,41

Пример 2. 1-(3-метил-4-метилтиофенил)-2-N --(4-бенэилпиперидин}-этанол.

А. К 116 г хлористого алюминия в

600 мл хлороформа прибавляют 65 г хлорис о того ацетила, затем постепенно при 0-5 С добавляют в смесь 105 г 1-метил-2-метилтиобензола, перемешивают 2 ч 30 мин при комнатной температуре и выпивают в смесь льда с соляной кислотой, Конечный продукт акстрагируют серным эфиром, сушат сернокислым магнием, выпаривают и остаток подвергают дистилляционной перегонке прн пониженном давлении, получая 109 r (80%) о

3-метил-4-метилтиоацетофенона> т, кип. 125 С

jl мм рт. ст.,и 1 1,6120, Б. 600 г 3-метил-4-метилтиоацетофенона, (3,3 моль) в 2000 мп обеэвоженного серно

ro эфира обрабатывают 169 мл брома (, 3,3 моль} по каплям, смесь перемешивают ф

lч 30 мин при комнатной температуре, затем обрабатывают 500 мл 10%-ного раст»вора кислого углекислого натрии. Органическую фазу отделяют и сушат сернокнслым магнием, выцаривая до 1/3 первоначальФ ного объема. Затем к остатку добавляют

300 мл петролейного афира, выделенный осадок отфильтровывают и получают 790 г (92%) 3-ме тил-4-метилтио-А бромацетофео нона, т. пл. 66-68 С.

В. К 13,5 г З-метил-4-метилтио-ot,-бромацетофенона (0,05 моль) в 100 мл обезноженного серного эфира прибавляют

17,5 r 4-бенэилпиперидина (0,1 моль), смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, отфильтровывают бромгидрат исходного амина, выпаривают в

57 8860 вакууме и получают конечный продукт, который направляют на последукацую операцию.

Г. К 16 r 3-метил-4-метилтио-ct,-М

-(4-бензилпиперидин)-ацетофенона. в 75 мл метилового спирта добавляют 6 мл 2 н. водного раствора гидрата окиси натрия и при непрерывном охлаждении в ледяной бане 1,5 г боргидрида натрия. Реакционную смесь перемешивают 90 мин при комнатной температуре, подкисляют 2 н. раство- 40 ром соляной кислоты, разбавляют равным объемом воды и промывают серным эфиром.

Затем смесь подщелачивают 20%-ным водным раствором гидрата окиси натрия, экстрагируют серным эфиром, сушат сернокислым маг- т5 нием и пропускают через смесь непрерывный поток сухого газообразного хлористого вод рода, получая хлоргидрат, Келевого продукта получают 14 г {87%), т,пл. 235 С. о

Пример 3.1-(3-карбометокси-4-метилтиофенил)-2-й »пиперидиноэтанол.

А, 3-Карбометокси-4-метилтиоацетофенон получают реакцией Фриделя-Крафтса с использованием в качестве исходного 25 продукта 1-карбометокси-2-метилтиобензола, Выход 43%, т, пл. 99-102 С (изопропиловый спирт).

Б, 3-Карбометокси-4-метилтно-с -бромацетофенон получают бромированиел1 продукта, полученного на стадииА, бромом (растворитель- смесь серного эфира с диоксаном (2:1), реакцию ведут при комнатной температуре) . Выход 73%, т. цл. 145«146 С (бензол-этилацетат).

В, З-Карбометокси-4-метилтио-d.-М-пиперидинацетофенон получают взаимодействием пиперидина с продуктом; полученным на стадии Б,(растворитель- ацетонитрил, реакцию ведут при нагревании и комнатной

40 температуре 24 ч). Конечный продукт не подвергают очистке; гомогенность его определяют тонкослойной храматографией {ТСХ).

Г. 1-(3-карбометокси-4-метилтиофенил)45

-2-М-пипер диноэтанол получают восстановлением боргидридом натрия продукта, полученного на стадии 8 (растворитель-метилоо вый спирт, реакцию ведут при 10 С). Выход 63%, т. пл. 201,5 С (метиловый спирт

50 серный эфир).

Пример 4. 1-{4-н -бутнлтио-3-метилфенил)-2-пиперидиноэтанол.

А. К интенсивно перемешиваемой смеси

283 r хлористого алюминия с 150 мл безМ водного хлороформа постепенно прибавляют о

180 r хлористого ацетила при 0-10 С и в смесь прибавляют 520 r 4-н-бутилтио-3-метилбензола, после чего температура постепенно повышается Чо комнатной, затем

60 полученную смесь гидролизуют смесью льда с соляной кислотой и после обычной обработки получают 324 г 4-н-бутилтио-2-метилацетофанона, т. кип. 164-166 С/2 рт.ст., rka51,5763, выход 82%

Б. Бромированием продукта, полученного на стадии A бромом в среде серного эфира получают 4- к -бутилтио-3-метил- oL-брол ао цетофенон, т. пл. 59,5-60,5 С (изопропиловый спирт).

В. Продукт, полученный на стадии Б, обрабатывают 2 dKB, пнперидина (растворитель - безводный серный эфир, реакцию ведут при комнатной температуре 1 8 ч), Затем бромгидрат пиперидина отфильтровывают, промывают серным эфиром, выпаривают и устанавливают гомогенность полученного сА -пиперидин-4- н -бутилтио-3-метилацетофенона

ТСХ, направляя продукт на последукяиую операцию, Г. Продукт, полученный на стадии В, восстанавливают боргндридом натрия в среде о метилового спирта пан 0 С, получая 1-{4-н -бутилтио-3-метилфенил)-2-пиперидино- . о этанол, т. пл. 157-159 С (л етиловый спирт серный эфир.).

П р н м е р 5. 1-(3-л1етил-4-метилтиофенил)-2-изопропиламиноэтанол.

1 1,8 г aL -изопропиламино-3-метил-4-метилтиоацетофенона (0,05 моль) в 100 мл метилового спирта обрабатывают 3,8 r боргидрида натрия (0,2 моль), поддерживая темо пературу 0-10 С. Зател смесь перемешивают 1 ч при комнатной температуре и выпаривают в вакууме. Остаток обрабатывают водой и экстрагируют серным эфиром, Полученную смесь сушат сернокислым л4агнием, выпаривают и получают 9,6 r (81,3%) целевого продукта, который затем перекристаллизовывают из смеси серный QBp — петролейный эфир т. пл. 89,5-90,5 С . Хлоргид рат получают, пропуская через раствор целевого продукта в серном эфире поток сухого газообразного хлористого водорода, т. пл. о

154 5-155,5 С метиловый спирт — серный эфир).

П тт и м е р 6. 1-(4-к -бутилтио-3-метилфенил)-2-циклогексиламиноэтанол.

К 5,7 r (0,0158 моль) хлоргидрата о -циклогексиламинсъ-4- й-бутилтио-3-метилацетофенона в 50 мл метилового спирта о постепенно добавляют при 0-10 С 1,2 г боргидрида натрия, затем смесь перемешивают 2 ч прн комнатной температуре, выпаривают при пониженном давлении, к полученному остатку приливают воду и экстрагн« руют серным эфиром. Затем эфирную фазу сушат сернокислым магнием и после фильт рования и пропускания через нее непрерывного потока сухого газообразного хлористого водорода получают 4,2 г хлоргидрата

57 8860

1 (4-й -бутилтио-3-метилфе ил) — 2-циклогексиламиноэтанола, т, пл. 135,5-136,5 С о (этилацетат).

Пример 7. Оксалат 1- 3-метил-4 метилтиофенил)-2-изопроп ила миноэтанола.

К 1,20 r 1-(3-метил-4-метилтиофепил)-2-изопвопиламиноэтанола в 40 млсерного эфира прибавляют по каплям 0,45 г щавелевой кислоты в 5 1 мл серного эфира. Выпавший в осадок продукт отфильтровывают, про-10 мывают серным эфиром и кристаллизуют из смеси, метиловый спирт — серный эфир, т. пл. 165,5-167,5 С.

К 1,20 r Глюконат 1-(3-метил-4-метилтиофеиил)-2«изопропиламиноэтанола, 1»(3метил-4-метилтиофенил)-2-изопропиламино этанола в 40 мл воды прибавляю 1,96 мл

509ного раствора глюконовой кислоты, смесьнагреваютна водянойбане1 ч пои 70 C затем раствор лиофилизуют (2,18 г полученной соли растворяется в 5 мл воды при оП event 4, 6).

Пример 8. Лактат l-(3-метил-4-метилтнофенил)-2-изопропиламиноэтанола.

К 1,20 г 1-(3-метил-4-метилтиофенил)- 25

-2-изопропиламиноэтанола в 32 мл воды прибавляют 0,53 мл водного раствора

85 Хной молочной кислоты, смесь нагревают на водяной бане 2 ч при 50 С с подлеt дующей лиофилизацией этого раствора f 1.55 г go полученной соли растворяется в 5 мл воды3.

Составитель Л, Иоффе

"ехред О. Луговая Корректор И. Гоксич

Редактор В. Мирзаджанова

Заказ 3827/707 Тираж 553 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

11303, Москва, Ж-35, Г аугиская наб., д. 4/5

Филиал ПГГГ! "11а гент", r. Ужг ород, wë. Проектная, 4

Формула изобретения

Способ получения аминоспиртов общей формулы I

-группы b,.5, RSO или k502 в ко торых g,;-линейный или разветвлешь и алкил С - С, ацетил или водород; и Гг - одинаковые или разли ьчые га2 логен, алкин С1- С, аминсь-, алкиламино - С, аииламино-. каобокси-, капбалкокси-, трифторметил или алкоксигруппа

С вЂ”. С„, Г(или 1(могут быть также водородом, причем оба радикала могут быть одновременно водородом, за исключением случая, когда Я -алкил С вЂ” С, Б,, и g -- водород и б

kà — алкил С. - C ;

Л

К вЂ” водород или алхил C) » «С4, Р и Ы одинаковые или различные водород, литейный или разветвленный алкил

С -С„. который может быть замещенным,цик. лоалкил С g - С, алкенил или алкинил

С>-С или гетероциклический радикал или

Rg Р, И - гетероциклический замешенный или незамещенный радикал, или их солей, о т п и. а а ш и и с я тем, что в соединении общей формулы 1 где R< — R< имеют указанные значения, восстанавливают карбонильную группу одним из известных способов, например с помощью каталитического гидрпрования в присутствии никеля Ренея с последующим выделением целевого продукта в виде свободного соединения или соли.

Приоритет по признакам:

01. l 0. 6 9 — по приведенным в формуле изобветения значениям радикалов, за нсклк . чением случая, когда Р< и h одновременно - водород;

03.09.70 при R p и R> одновременно - водород.