Свввтв Мнннетрав СССР вв делам вевбретеннй в вткрмтнй (31) МА 2630 (33) BHP (43) Опубликовано 25. 11.7 .Бюллетень Хе 43 (45) Дата опубликования описания 23.11.77

Иностранцы

Ласло Отвеш, Шандор Экардт, Анна Саболч, Илона Элекеш, Жужа Шомфай, Янош Шугар, Ласло. Инштнториш, Шандор Вираг и Агоштон Давид (ВНР) (72) Авторы изобретения

Иностранное предприятие и »»

Хиноин Дьерьсер еш Ведьесети Термокек Дъяра PT (71) Заявитель (ВНР) (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АЦИЛЬНЫХ ПРОИЗВМНЫХ

ДИАНГИДРОГЕКСИТОВ Î

R-6

Изобретение относится к способу получе-. ния новых ацилпроизводнык 1,2-5,6-диангндродульцита, которые проявляют физиологическую активность.

Известны различные представители указан-в ного ряда вЂ” производные диангидро многоатомных спиртов, например 1,2-3,4-диэпоксибутан, 1,2-5,6-диангидро- 9 -майнит или 1,2-5,6-диангидродульцит (1), или

1,2-5,6-диангидро- 3 -маннитол f2), ко-10 торые обладают антиканцерогенными свойствами (3), Расширение ассортимента физиологически активных веществ вЂ” важная и актуальная проблема. !5

Предложен способ получения ацильных производных диангидрогекситов обшей;форму-. лы

СН -CH- СН- СН- CH-QH> (У)

o oq, Og, ц где ЯЕ u Qg (одинаковые или различные)"

soaopoa; алканоил С вЂ” Ск, который может быть замешен фенилом, карбоксилом, алкокси-И

2 карбонилом или хлором; бензоил; циклоалканоил С4- С y l фураноил, заключающийся в том, что соответствующие 1.,2-5,6-дяангидрогекситы подвергают взаимодействию с ацилируюшим агентом общей формулы где R - алкин С - С, который может быть замешен фенилом, карбоксилом, алкоксикарбонилом или хлором; фенил; циклоалкил

С4 - С,; gyp ;

Х вЂ” галоген или ОЯе -группа, РЕ- алкил, арил, ацил, аралкил, о при 15«50 С в средеорганическогорастворителя в присутствии кислотосвязываюшего средства.

Получение новых соединений ведут на основе известного метода (4 ) ацилированием 1,2-5.6-диангидрогекситов

581860 нг о

1н- он сн

qgr

CH - 0Q)

Сн- оа

S !

CH -

2.аципирование, Н-OH

О ск,г

1,2-5,6-диан» соединениг 1О гид рогекснт формулы г

В приведенной ргжкгчонной, схеме в качестве исходного вещества берут 1,2-5,6диангидрогекснт-1,2-S,á-диангидродульцит или 1,2-S,6-диангидро- ц -маннит{ tS

Я и Яй (одинаковые или различные)водород; апканоип С - С, который мо- жет бить замешен фенилом, карбоксилом, алкоксвкарбоияпом ипи хлором; бенэоил; цнкпоалканоил С С, фураноип при успо р вня, что по меньшей мере одна иэ групп

Qt и Яй отличается от атома водорода.

Предпагаемые согласно изобретению но вые соединения попучают следующим о6разом: 25

1-моль 1,2-5,6диангидрогексита раст. ворицот в безводном органическом раствори. теле, предпочтительно в бенэопе нли гомопоге бенэопа, прн соотношении: объем/вес.ч: ., 40. Затем к раствору добавляют 2,0- зо

3,01 моль органического ипи неорганического кислотосвязывающего средства, В отдельных случаях добавляют основание (например триатипяпамин ипи пиридин) в большом избытке, при этом основание играет ., м ропь растворителя. К раствору, содержащему каспотосвязывающее средство, добавляют в ваде разбавленного раствора (примерно

О,S M) 2 моля аципирующего средства, пр атом температура реакции в каждом случае 40 допжна быть ниже точки кипеняя реакционной смеси. Целесообразно, чтобы темпера,тура прн добевиении была 20»50 С. По окон,чании добавиения. реакционную смесь перемешивают прн этой температуре в течение

10-180 мин. В яекоторых случаях последую- . щее перемешивание продолжают в течение

10-24 ч при комнатной температуре.

Обработку реакционной смеси осуществляют двумя различными путями в зависимости от ацилирующего средства: галоидангидрид или ангидрид кислоты или сложный эфир.

При ацилироваиии с помощью галоидангидридов кислот выпавшую в осадок соль М отфильтровывают от реакционной смеси и промывают безводным органическим растворителем, предпочтительно бенэолом. Чистый раствор упаривают досуха при 50 С, остао ток смешивают с метанолом HJIH другими раст воритепями (например с эфиром, этилацетатом ипи другими смесями), затем охлаждают, после кристаллизации полученный про. цукт отфильтровывают.

Из маточной жидкости получают дополнительно кристаллический продукт (генерация 2); Продукт составляет примерно 1020% первоначального продукта (генерация 1), Очистку продуктов ведут перекристаллиэацией, при генерации, 2 вЂ” многократной йе рекристаллизацией.,, При ацилировании ангидридами кислот или спожньпи эфирами реакционную смесь по окончании реакции упаривают(до половины ее первоначального объема и вылива-, ют при перемешивании в 2-3-кратный объем педяной воды, отделяют органический слой, промывают 5-10%-ным раствором бикарбоната натрия до нейтральной реакции, органический слой упаривают при пониженном давлении и остаток далее обрабатывают согласно описанной методике.

В качестве растворителя применяют безводные инертные органические растворитепи, гомологи алифатических, циМтоалкили ароматических углеводородов или галогеиированных углеводородов. В качестве среды пригодны также органические, кислотосвяэывающие основания (например триэтиламин, пиридин), взятые в избытке. Для промывки отфильтрованной сопи применяют первоначальНо взятьгй растворителlb, В качестве ацилирующих средств используют галоидангидриды кислот, ангидриды кислот; смешанные ангидриды кислот. или сложные эфиры, общей формулы R СО-Х

I где К -алкил, С - С, который может быть замешен фенипом, карбоксилом, алкоксикарбонилом или хлором; фенил; циклоалкил СС >,фурил;

Х, вЂ” галоген или ORt -группа;

1 - алкил, арил, ацил, аралкил.

В качестве кислотосвязывающего сред» ства применют трет. амины, триалкиламины, их гомологи, а также карбонаты щелочных металлов. Лучшие результаты получают при применении триэтиламина.

Ацилирование проводят при 20-50 C. Исключение составляют случаи, когда используют галоидангидриды кислот, содержащие в с - положении . большие объемные группы. При их применении при 50 С/ необходимо 1-3 ч, чтобы реакция прошла с хорошим выходом.

Исходные соединения, растворителя, киспотосвязывающие и ацилируюшие средства должны быть безводными.

Пример 1. Получение 1,2-5,6-диан. гидро-3г4-диацетилдульцита.

581860

В трехгорлую колбу на 100 мл с мешалкой обратным холодильником и капельной во1 ронкой помешают 1,46 г (10 моль) диангидродульцита, 60 мл абсолютного бенэола и перемешивают в течение. 10 мин при 20 C.

К раствору добавляют 2,8 мл (20 моль ) абсолютного триэтиламина или 2,45 г (20ммоль) безводного карбоната калия и прикапывают 2,45 r (1,47 мл; 20 ммоль} свежеперегнанного ацетилбромида, раство- 1р ренного в 5 мл абсолютного бензола, пере» мешивают в течение 20 мин при той же температуре, затем выделившийся триэтиламингидробромид отсасывают на стеклянном фильтре 6, тщательно промывают абсо- 15 иютным бенэолом. Объединенные фильтраты упаривают в вакууме, остаток смешивают с

15 мл абсолютного эфира и 5 мл абсол1отного. метанола и охлаждают, при этом сразу яначинается кристаллизация. Смесь оставляют иа ночь в холодильнике, выпавшие кристаллы отсасывают и затем перекристаллиэовывают иэ метанола. Получают иглы белого цвета. о о 25

Выход 1,65 r (71,7%); т.пл, 91 С.;

Ру 0,63 (бензол;метанол 90:15)

Вычислено,% С 67,79; Н 5,0

Найдено, %: С 67,75; Н 5,3.

Пример 2. Получение 1,2-5,6циангидро-3,4-диацетилдульцита (с помощью уксусного ангидрида) .

В трехгорлую колбу на 100 мл, снабжен- у5 ную мешалкой, обратным холодильником и капельной воронкой, помешают 1,46 г I

::(10 моль) диангидродульцита, 60 мл абсолютного бензола или безводного толуола о и перемешивают в течение 10 мин при 20 С.<0

К раствору добавляют 2,8 мл (20 моль} абсолютного триэтиламина, прикапывают

2,04 г (2,0 мл; 20 моль) свежеперегнанного уксусного ангидрида, растворенного ,в 5 млбензола, перемешивают в течение 1 ч 45 при 20 С, затем перемешивают еше 2 ч при о

50 С, Раствор упаривают досуха, остаток о растворяют в 20 мл воды и акстрагируют

30 мл бензола, бензольный экстракт промывают 10%-ным раствором бикарбоната нат50 рия, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. К остатку добавляют

15 мл абсолютного эфира и 5 мл абсолютного метанола, охлаждают, при этом сразу

55 начинается кристаллизация, Смесь оставляют на ночь в холодильнике, затем кристаллы отсасывают и перекристаллизовывают на метаноле. Получают иглы белого цвета. о

Выход 1,65 г; .(71,7%); т. пл. 91 С;

Pg 0,63 (бензол:метанол 90: 15).

Пример 3. Получение 1,2-5,6-диангидро-3,4-диацетилдульцита (с помощью

n i-нитрофенилацетата) .

В трехгорлую колбу на 100 мл снабжен1 ную мешалкой, обратным холодильником и капельной воронкой, помешают 1,46 r (10 моль) диангидродульцита, 60 мл абРЬлютного бензола или безводного дихлорэтана и перемешивают в течение 10 мин о при 20 С. К раствору добавляют 2,8 мл, (20 моль) абсолютного триэтиламина и

3,62 r (20 ммоль) . н-нитрофенилацетата, перемешивают в течение 6 ч при 50 С и о оставляют на ночь при 20 С. Органический слой промывают 20 мл воды, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют, к остатку добавляют 15 мл абсолютного эфира и охлаждают, Смесь оставляют на ночь в холодильнике, выделившиеся кристаллы отсасывают на стеклянном фильтра 65. о

Выход 2,5 г;.т,пл. 72-78 С.

Очистку проводят следующим образом.

Кристаллы растворяют в 20 мл бензола и обрабатывают диэтиламинопропиламином.

Спустя l ч смесь промывают водой (2 раза по 10 мл ); бензольный раствор высушивают над сульфатом магния и упаривают, К остатку, добавляют 15 мл абсолютного эфира и 5 мл абсолютного метанола и оставляют на ночь в холодильнике, затем кристаллы QTGQc6IBGIQT, Выход 1,58 r (69%); т,пл. 90 С;

R 0,63 (бенэол метанол 90: 18).

Вычислено,%: С 67,79; Н 5,0

Найдено, %: С 67,75; Н 5,3.

При применении в качестве исходного вещества 1,2-5,6-диангпдро- 0 -манкита получают указанным способом 1,65 г (70%) 1,2-5,6-;дпангпдро-3;4-диацетил D -маннита.

Пример 4. Получение 1,2-5,6дпангидро-3, 4-д и- хлорацетилдульцита.

В трехгорлую колбу на 200 мл, снабженную мешалкой, обратным холодильником и капельной воронкой, помешают 5 г (34 ммоль) дпангпдродульцита и 150 мл абсолютного, бензола. После перемешивания в течение 4 ч к смеси добавляют 10 мл (70 ммоль) абсолютного триэтиламипа или

5,7 мл абсолютного пирцдина и затем в течение 5 мип прп 25 С прикапьюают

8,94 г (6 мл, 68,,ммоль) свежеперегнапного раствора хло ацетилхлорида в 5 мл абсолютного бензола. Смесы перемешивают о

30 мин при 25 С, затем триэтиламингидрохлорид отсасывают на стеклянном фильтре Gg и осадок тщательно промывают бензолом. Объединенные фнпьтраты упарив ют в вакууме. К остатку добавляют 15 м

581860 абсолютного эфира и 15 мл абсолютного метанола, охлаждают, при этом сразу начинается кристаллизация., Смесь оставляют на ночь в холодильнике, затем отсасывают крис таллы н перекристаллизовывают из метанола, Получают иглы белого цвета, Выход 4,4 г (43%) т.пл. 102 С;

Qg 0,68 (бензол:метанол 90:15)Вычислено, %: С 40,0; Н 4,0

Найдено,%: С 40,0; Н 4,4. о

Пример 5; Получение -1,2-5,6диангндро-3,4-ди-бензо "лдульцита.

В трехгорлую колбу на 200 мл, снабжен нув мешалкой, обратным холодильником и капельной воронкой, помешают 1,46 r 15 (10 ммоль) диангидродульсита, 60 мл абсолютного бензола или 60 мл безводного трнэтиламина и перемешивают в течение о

10 мнн при 20 С. К смеси добавляют

2,8 Мл (20 ммоль) абсолютного триэтиламина н затем в течение примерно 10 мии

8 при той же температуре прикапывают 2,8г (2,32 мл; 20 ммоль) свежеперегнанного бензоилхлорида в 5 мл,абсолютного/бензола.

Смесь перемешивают при 20 С затем-в теР о чение 1 ч при 50 С оставляют на ночь при

20 C. Выпавший триэтиламингидрохлорид отсасывают на. стеклянном фильтре 6 и промывают бензолом. Объединенные фильтраты -упаривают в вакууме и в оставшуюся

"Ф кристаллическую массу добавляют 10 мл абсолютного метанола, охлаждают, отсасывают. Затем перекристаллизовывают из смеси бензол-петролейный эфир.

Выход 2,7 r (76,2%) /т. пл. 171 С;

Я 0,75 (бензол:метанол 90:15).

Вычислено, %: С 67,7.9; Н 5,0

Найдено,%:. С 67,8; Н 5,2.

Аналогично получают ацилпроизводные

1,2-5,6-диангидрогекситов в примерах 6-13.

Условия реакции и продукты ацилирования приведены в таблице.

"81860

00 о.

Г" о (Ч

Ф о

0) (0 о

Ф (О о

5о но

Б ф и (О 0 о

Т-1 о

Ф д 4

gg llll

,и Ф 4(f В

egl

Ф а !

tQ Ф

5i и

:,в 1 (v

g 8. (0 (0

A ф л р 4М

К6 .ф (О о

Т-1 о

I а е

3 ф., 8 З. v

Ф и

Я о

2 (:(1

gL)

g3 в

Я3

)8.

ql ({) ( 1 3,

1 Ф, g

ЯЬ. 7 9

o. 6

КФ,, о с3

5S 186Î

l о

Ю у и с4 С1

r1»

| р3 ..IP х ц о

à<6

КФ с A о 4 а о

g ) ф

1 м а а <р

Е о

Ф (a

8 цй

v g

Я о ï3

ЯЯ

II R ) . Я

581860

13 0

Р-С х

Составитель Л. Горбачева

Редактор Т. Загребельная Техред М. Левицкая Корректор А. Лакида

Заказ 3940/2 Тираж 553 Подписное

ИНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Фкпиал ППП Патент, r. Ужгород, ул. Проектная, 4

Формула изобретения

Способ получения ацильных производных диангидрогекситов обшей формулы!

Си вЂ” сн вЂ” ся- cH вЂ” сК- сн2

0 оа, opt о где Q и Q2 (одинаковые или различные) - водород; алканоил С вЂ” С6, который может быть замешен фенилом, карбоксилом, алкоксикарбонилом или хлором; бенэоил цикпоапканоип C4 - С у,. фураноип, отличаюшийся тем,чтосоответствуюшие 1,2-5,6-диангидрогекситы подвергают взаимодействию с ацилируюшим агентом обшей формулы и т где . R -алкил С вЂ” С6, которйй может быть замешен фенилом, карбоксилом, алкоксикарбонилом или хлором; фенил„циклоалкйл С4 - Ср фурипз

Х вЂ” галоген или OR -группа;

R - алкил арил, ацил, .аралкил, о при 15-50 С в среде органического растворителя в присутствии кислотосвяэываюшего средства.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе:

). Усичяел М.,йоаъЮ.С.7. 3Ъе йижоtoom of ерохЮва 4еща ЬмЬьОйиФес1 ЬехИойа .

aa gahgateate Яеаей3 сЬ 9, Q9 (1069)

2. Жмат М., Яссе W. С. 7.; 5Ьючис,Ьоа о У

3,2 Ч,6 йтЬщВмовй эиаяайос 6 ою 3,6-ФЬю сиъю -and l,б-йаВФМиеаийрйоаохц- 3,Ь-Мбеоиц-O-еатщЦой . A_#_fA Лад.,42, пев(ю).

3.Ибоя АЛ...Ъичаею М.,ЯоМ Ю. С. ТЛЬ-МсИц, Ьапж еЬфссзЬИМФ аюпов аай-temmaCt4vktM of ЕРоМФФЕЕ 4ВЧМес4 Очи сйаоьаИ иаед КекИойВ. PLoele egcyetien о4

m>n)tag уцфе фф и. eecf ф ЬВщиюйт с 4ФИ62, Вч эор л. Сэесее,4, ЬП11МФ..

4. Kethoata ka Саеаю1нусйчаВе СЪежМЬ

tg", v.2, еюр.йН, ЮЬЗ а, Нем Моют(, 1.оаФмз.