Способ получения - -замещенных производных -8-( -аминоэтил) эрголина-1 или их солей

Авторы патента:

МИРОСЛАВ СЕМОНСКЫ

АНТОНИН ЧЕРНЫ

ЙОСЕФ КРАЛ

C07D457/02 - с углеводородными или замещенными углеводородными радикалами в положении 8

A61K31/48 - производные эрголина, например лизергиновая кислота, эрготамин

,т

), О И ЙЕ

Союз Советских

Социалистических

Республик )632698

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ (61) Дополнительное к авт. сви)1-вувЂ” (22) Заявлено 18Л775(21) 2155222/23-04 (23} Приоритет вЂ” (82) 19 ° 07.74 (8! ) ПВ-5178-74 (И) ЧССР (43) Опубликовано 1511,78 Бюллетень № 42 (45) Дата опубликования описания 251178

Я2 (5l) М. Кл.

С 07 1) 457/02

//А 61 К 81/48

Государственный комитет

Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий (53) УДК

547.945,1:

:66.615.7 (088. 8) Иностранцы

Мирослав Семонскы, Антонин Черны, Марие Крайцрова, Карел Режабек, Марне Аушкова, Мирослав Меда, Вогумил Мевчик и Йосеф Крал (ЧССР)

Иностранная фирма Спофа Споене фармацеутицке заводы про здравотницкоу выробу " (ЧССР) (72) Авторы изобретения (7Ц Заявитель (54) CIIOCOE ПОЛУЧЕНИЯ К вЂ” PJ -„ЗАМЕЦЕННЫХ ПРОИВВОДНЬ)Х

8-(9-ANHHOBTHJi)ЭРГОЛИНА-1 ИЛИ ИХ СОЛЕИ

Nv См

РОС1З сы, юг><

ZMSo во->so <

Изобретение относится к способу получения не описанныу в литературе

N-Д- замещенных производных 8-(ф-.аминоэтил)эрголина-1 общей формулы Х

З1 ка ),к вс

И е з где Я1 вЂ” линейный или разветвленный алкильный остаток с 1-5 атомами углерода или бензил, 4-метоксибензил, 1фенилэтил- или 1-(n -метоксифенил)этил;

Я Я - одинаковые или разные, атом водорода или линейный алкил С1- Ся, или их солей, обладающих биологической активностью.

Известен способ получения 9 --6-метил-8-замещенных эрголинов общей формулы Сх42 Б

2 атом хлора, цианогруппа, СООН- группа, СОСВ, СООСН, СОК Н g, СОМ согласно схеме

СН,ОН СНг й.

СН, f, X Сн,ооон.

С/Уйр" 777/

Ю ю

M вЂ” СН„- ю- Сыв вЂ” д Конрт 2

j обладающих рядом ценных фармакологических свойств (1) .

Цель изобретения вЂ” расширение ассортимента биологически активных соединений.

Согласно изобретению описывается способ получения Я -замещенных произ- водных 8- (fb-аминоэтил)зрголина-1 общей формулы 1 или их солей, заключающийся .в том, что,5 -аминоэтилэрголин-1 общей формулы If .,(,Н, СН, 1-1, 632698 гдето имеет указанное значение, подвергают взаимодействию с альдегидом или кетоном общей формулы Пt

З q.

,=О в

Л где Ч4 вЂ” атом водорода или линейный 5 или разветвленный .алкильный остаток с 1-4 атомами углерода или фенильная группа, незамещенная или замещенная одной или двумя окси- или метоксигруппами, Ю

2< имест указанные значения, при одновременном гидрировании полученного процукта водородом в присутствии катализатора при давлении 170 атм при температуре 20"1200Ñ с (5 последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.

B качестве катализатора гидриро." .вания предпочтительно используют катализатор Адамса или никель Ренея.

В качестве растворнтеля испсльзуют низшие алифатические спирты или простые эфиры, а также смеси их с водой.

Альдегид или кетон общей формулы Ш применяют в избытке, предпочтительно в количестве 1,21,5 моль ° экв по отношению R P -амин оэ тил э р голи н у общей формулы |1 ..

Пример 1 . 3 -б-метил-8-,6-изопрапиламинозтилэрголин-1

К раствор 1,35 г (5 r .г-:-оль) Q -б-.метил-8-- ф вЂ”,= :иноэтилэрголина-1 в

75 мл этэ.т. о .(а добавляют О, 32 г (5,5 ммоль) ацетона и 75 мг катали- 35 затора Адамса и смесь гидрируют, давлением примерно 80 мл вод.ст.

Через 5 ч потребляется теоретическое количество водорода (135 мл), гидрйрование прекращают, катализатор 40 отфильтровывают, растворитель испаряют при пониженном давлении досуха и остаток нерекристаллизовывают из смеси ацетон-гексан (1:5), получают

1,62(1008) 33 -б-метил-8-р -изопро- 45 пиламиноэтилэрголина-l с т.пл. 105107 С $(6$ «) = - 95"(с 0,5, пиридин), Бисгидромалеинат полученного основа,ния получают добавлением к раствору

0,31 г З -б-метил-8-р -изопропилами- @ ноэтилэрголина-1 в 2 мл метанола раствора 0,232 r малеиновой кислоты в 1 мл метанола, выделившуюся соль отфильтровывают и перекристаллизовы-. этанолаю выход 0ю45 1ю» т.пл. 166-167 С (разложением)Ь-38Ä5 (с-0,5, вода).

Пример 2. 33 -б-метил-8-

-диметиламинозтилэрголин-1

К раствору 0,27 r (1 ммоль) З -б- 60

-метил-8-Р --аминоэтилэрголина-1 в

15 мл метанола добавляют 0 22 мл

44Ъ-ного водного раствора формальдегида (3 ммоль) и 0,3 мл водной ауспензии никеля Ренея, смесь гид- 65 рируют в автоклавах в течение 2 ч при температуре 40-45 С и при давлении водорода 60 атм. После охлаждения реакционной смеси катализатор отфильтровывают, фильтрат выпаривают досуха при пониженном давлении и остаток перекристаллизовывают из ацетона, получают 3 -б-метил-8-Pâ€” диметиламинозтилэрголин-1 с т.пл.

200-202 С (разложение) L_#_) «1 о

97,5 (с=0,5, пиридин) .

Пример 3. 33 -б-метил-.8-P пропиламиноэтилэрголин-1-бис-гидро-малеинат

K раствору 0,27 г (1 ммоль)З -б-метил-8-f3 -аминоэтилэрголина-1 в

15 мл метанола добавляют 0,064 г (1,1 ммоль) пропионового альдегида в 15 Мг катализатора Адамса и смесь гидрируют при температуре 30-40 С при давлении примерно 200 мм рт.ст. до потребления теоретического количества водорода. По окончании гидрирования катализатор отфильтровы" вают и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток (0 29zl) растворяют в 2 мл метанола и добавляют к нему раствор 0,22 г малеиновой кислоты в 1 мл метанола. Выделяют

3-6-метил-8- ф -пропиламиноэтилэрголин-l-бисгидромалеинат, т.пл. 104106 С (спирт) а4 в - -36,4О (с=-0,5; . вода) .

B аналогичных условиях при применении соответствующих альдегидов и кетонов вместо пропионового альдегида.можно получить следующие соединения общей формулы в виде бисгидромалеинатов:

3 -6-метил-8-j5 --этиламиноэтилэрго.лин-l-бисгидромалеинат, т.пл. 180182 С (этанол) (о() 3>-38,5 (c=0,5; вода), Б -б -метил-8" р -бутиламиноэтилэрголин-l-бисгидромалеинат, т.пл.

117-118 С (этанол)(а 1 -37,0 (с"-0,5рвода)

3 -бб-метил-8-,6 -изобутиламиноэтил эрголин-l-бисгидромалеинат, т.пл.

155-156".С (этанол), е » = - 39,0 (с=0,5;вода)

3 -6-метил-8- /Ь вЂ” {1-метилпропил)рмцноэтилзрголин-1-бисгидромалеинат т.пл. 147-148 С (этанол) gaC) »»35 0 (с0,5; вода)

Я -б-метил-8-p â€ (1-метилбутил)аминоэтилэрголин-l-бисгидромалеинат, т.пл. 140-141 С (этанол) $aJ$-34,0

i{с 0,5; водаj3 -б-метил-8-fb â€ (1-этилпропил)аминоэтилэрголин-l-бисгидромалеинат,, т,пл. 183-184ОС (этанол) $@J "--37,0 (с=0, 5: вода)

З -б"метил-8- -бензилаькноэтилэрголин-1-бисгидромалеинат,т. пл.

179-181 С (этанол),Pa/ ) = -35,0 (0 5> вода) у

К1

HzeH2N W

М- Ы3 2 1121ч112 и-Сы3

Иг

6=0 2

Формула изобрет ния

Составитель И.Федосеева

Редактор Т.Дев ятко Техред Н.Андрейчук Корректор Л.Василина

Заказ 6496/21 Тираж 517 Подписное

ЦНИРПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, iK-35, Раущская наб.,д,4/5

Филиал ППП Патент . г.ужгород, ул.Проектная,4

5 6326

D-6-метил-8- ф вЂ (4-метоксибенэил) вЂ аминоэтилэрголин-1-бисгидромалеинат

I т.пл. 148-149 С (этанол) (gj --42,0О (с О, 5) вода);

Пример 4. 2 -l,б-диметил8- р -изопропиламиноэтилэрголин-1-бисгидромалеинат

В условиях примера 3 при применении 0,28 r (1 ммоль) 13 -l,б-диметил-8 вЂ)3 -аминоэтилэрголина-1 и 0,064 г . (1 1 (, ммоль) ацетона в качестве исходных веществ получают Р -l,б-диметил-8- Д -изопропиламиноэтилэрголин-1-10

-бисгидромалеинат с т.пл. 193-195 С (этанол),(о Я = -41,0 (с- .0,5; вода) .

Пример 5. ц -б-метил-8- р

»(1-фенилэтил} «, аминоэтилэрголин-1-.бисгидромалеинат f5

К растнору 0,27 г (1 ммоль) Q -б)иетил-8-р --аминоэтилэрголина-1 в

10 мл этанола добавляют 0,13 r (l,1 ммоль) ацетофенона и 15 мг катализатора Адамса и смесь гидрируют в

20 автоклане н течение 15 ч при температуре 115-120ОC и при давлении водорода 70 атм. После охлаждения реакционной смеси отфильтровывают катализатор, выпаривают растворитель при пониженном давлении и остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле при использовании смесИ хлороформ-этансл (9:1) в качестве элюента. Элюенты, содержащи продукт, оЬъединяют, растноритель выпаривают и основание с помощью малеиноной кислоты в метаноле превращают и бисгидромалеинат.

После перекристаллизации из этанола получаю П -6-метил-8- P â€ - (1-=-35,0 (с"-0,5, вода) .

В аналогичных условиях при применении и-метоксиацетофенона вместо аце- 40 тофейона получают 3 -б-метил-8- fb(1- п-метоксифенилэтил)-аминоэтилврголин-1-бисгидромалеинат, -.ïë.

155-157 С (этанол), о ) = -36,0 (с 0,5; вода) .

1. Способ получения)» вЂ” 3 -замеШен/ ных произнодных 8-(P --аминозтил}эрголина-1 общей формулы I 50 а,н где Ч1 - линейный или разветвленный алкильный остаток с 1-5 атомами углерода или бензил, 4-метоксибензил

1-фенилэтил или 1-(й-метоксифенил) этил, одинаковые или разные, атом водорода или линейный алкил С вЂ” С или их солей, о т л и ч а ю щ и и ф ° с я тем, что ф -аминоэтилэргопин-1 общей формулы 11 где R имеет указанное значение, подвергают взаимодействию с альдегидом или кетоном общей формулы Ш где R4 -атом водорода или линейный или разветвленный алкильный остаток с 1-4 атомами углерода или фенильная группа, незамещенная или замещенная одной иди двумя окси- или метоксигруппами, Я2 имеет указанные значения при одновременном гидрировании полученного продукта водородом в присутствии катализатора при давлении 1-

70 атм и температуре 20-120 С с последующим выделением целевого продукта н свободном виде или в виде.соли

2. Способ по п.l,,о т л и ч à ioшийся тем, что в качестве катализатора гидрирования используют катализатор Адамса или никель Ренея

Источники информации, принятые но внимание при экспертизе:

1. Патент США М 3732231, кл. 260-285,5, 08.05.73.