Способ получения производных 8,8-дизамещенных 6- метилэрголинов или их солей

 

Союз Советских

Социалистических

Республик

ОП ИСАНИЕ

К3ОБРЕТЕН ИЯ

К ПАТЕНТУ (11) 627757

""".. .с р

2 (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено О4. 12. 75 (21) 21947O8/23-04 (23) Приоритет — (32) О6. 12.74 (31) 5ЗОЭго (33) США (43) ОпубликованоО5. 1О. 78.Бюллетень № 87 (45) Дата опубликования описания04.09.78 (51) М. Кл.

С О7 D 457/О2

Государственный комитет

Совета Министров СССР оо делам изобретений и открытий (53) УДК547.945,1. .66+615.7 (088.8) Иностранцы

Николас Джеймс Бэч и Эдмунд Карл Корнфелп (CEA ) (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма

"Эли Лилли энд Компани (США) (7!) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 8,8-ДИЗАМЕШЕННЫХ

6-МЕТИЛЭРГОЛИНОВ ИЛИ ИХ СМЕСЕЙ

0 к

О-aik

-Сн

Изобретение относится к способу получения новых синтетических производных класса алкалоидов спорыньи, а именно

8,8-дизамешенных 6-метилэрголинов обшей формулы

5 где Pj, -карбометоксигруппа или группа формулы СН2 У.

2 -водород или цианогруппа;

Ос К -ме тил;

Byí èðíàÿ линия указывает на 20 можное присутствие двойной связи, или их солей, которые проявляют фарма| кологическую активность и могут найти применение в качестве фармацевтических препаратов.

Известен способ получения производных

8-замешенных 1т -6-метилэрголинов общей фоРмулы ЬН2В !

I к где К < — цианогруппа; водород, метил, взаимодействием хлорпроизводного обшей формулы СН,С! где К 2 имеет вышеуказанные значения, с цианидом натрия в среде диметилсульо фоксида при темпер,rype 12О С в атмосфере азота $1)

Цель изобретения — расширение ассортимента соединений, обладающих биологической активностью.

Предлагаемый способ заключается в том, чго соединение общей формулы ф

О

0-а1К гдеИЦ и пунктирная линия имеют вышеуказанные значения, подвергают взаимо20 действию с соецинением общей формулы

R К, где К, имеет вышеуказанные . значения;

Х вЂ” г апоген, в присутствии негидролитического основания, такого, как н — бутилли тий/те траметилпиперидин ипи н — бутиппитий/диизопропиламин в среде тетрагидрофурана при (-7 5 ) — (+6) С.

При использовании в качестве негид- 30 ролитического основания н-буTHJIJIHтий/тетраметилпиперидина процесс проводят предо почтительно при (-1О) — (+6) С, а в случае, когда в качестве негидролитического основания используют н-бутиллитий/диизо- З5 пропиламин, процесс проводят при темпео о ратуре от -75 С до +6 С.

Белевые соединения выделяют известными методами в свободном виде или в виде солей таких кислот, как соляная, ук- 40 сусная, малеиновая, винная, фосфорная, серная, бензойная или п-толуолсупьфоновая.

Пример 1. Раствор, содержащий

11,5 г тетраметилпиперидина в 1ОО мл тетрагидрофурана (ТГФ), охлаждают до примерно -1О С, после чего добавляют к нему 5О мл н-бутиллития в виде 1,6 М раствора в гексане с такой скоростью, 50 чтобы температура оставалась равной (-10)-(-2) С. Полученную смесь перемешивают при охлаждении в атмосфере азота в течение примерно 20 мин. Затем c реак,ilotIIIoH массе приливают раствор

5,7 г метипдигпдролизергата B 125 мп

ТГФ со скоростью, достаточной дпя поддержания температуры в пределах (-1О)о *

-(-5) С, Образовавшуюся реакционную смесь перемешивают при охлаждении в ат627757 4 мосфере азота в течение примерно 15 мин, после чего быстро добавляют раствор

3, 6 r йодистого метила в 5О мл ТГФ. Температура повышается oI -9 С до примерно 1 С, а затем ее постепенно повышают о до 6 С в течение 35 мин.Далее реакционную массу разлагают приливанием водного раствора уксусной кислоты. Кислотный слой разбавляют водой, после чего подщелачивают твердым бикар бона том на трия.

Образовавшийся в результате вышеуказанной реакцип)3 -6,8-диметил-8-карбоксиметилэргопин не растворим в щелочном слое и выделяется. Выделившееся соединение экстрагируют хлороформом. Хлороформный слой отделяют и высушивают, а хлороформ удаляют упариванием. Тонкослойная хроматография полученного остатка показывает присутствие двух пятен, менеее поляр ных, чем для исходного ме тилдигидролизергата. Эти пятна соотве тствуют двум изомерам, — (k — метил — и /3 -метипизомерам, которые образуются в вышеуказанной реакции. Остаток снова раствозяют в хлороформе и фильтруют через

25О г флорисила, получая смесь двух изомеров, имеющих структуру 9 -6,8-диметил-8-карбометоксиэрголина. Эту смесь подвергают хроматографии над 25О r флорисила с применением в качестве эпюента смеси хлороформа с эфиром. Получают

D-6, 8- Р -диметил-8 - -кар боме токсиэрголин, т.пл. 136 138 С, выход 18% и соответствующий 8 ф. -метил-8/3-карбометоксиизомер, т. пл. 233-235 С (с разл.), выход 35%.

Анализ для 0 -6,8-диметпл-8Д. -карбометоксиэрголина:

Найдено, %: С 72,29; Н 7,28;

Я 9,43.

Вычислено, %: С 72 46 Н 7,43;

Я 9,39.

Анализ пляж -6,8IJ(„-димети -8p— карбометоксиэрголина:

Найдено, %: С 72,73; Н 7,69;

Я 9,64.

Вычислено, %: С 72,46; Н 7,43;

Я 9,39.

Пример 2. По методике, описанной в примере 1, метил-9, 10-дигидро, пизергат алкилируют хлорацетонитрилом B присутствии тетраметилпиперидина и н-бутнплптия в ТГФ B качестве растворителя и; —.опучаюг смесь 8 с -карбомо токси8Р -цианометип-и 8 d -цпаномстип-8 | арбометоксиизомеров. Остаток, полученный упариванпем хлороформпого экстракта исходной реакцпоппой смеси, содержащий смесь пзомеров, подвергают хроматографии пад флорисппом с применеппем в

627757

15 держа r I) -б-метил-8,8-дикарбометоксиэрголин, соединяют и остаток после упаривания раствори теля перекристаллизовывают из смеси эфира с гексаном. Получают о кристаллы, т.пл. 164-165 С.

Найдено, %: С 66 78 Н 6, 51;

N 7,95.

Вычислено, %: С 66,65 Н 6,48;

N 8,18.

Пример 4. Раствор 10 г диизопропиламио

«а в 150 мл ТГФ охлаждаю г по - 75 С при мед50 ленном добавлении 60 м;.,6М раствора н-бутиллития в гексане. Затем прикалывают раствор 7,0 г мстипчизергата в 120 мл

ТГФ. Г!олученный ссадок повы1паст вязкость раствора, поэтому к нс«у прпли

prior 120 мл, ТГФ. Ila.òee быстро добав.-1яю1 раствор 12,4 мл йодистого метила в

100 мл ТГФ; Во время добавления re:.1пео ратуpQ повышается до -49 С. После эroго реакц11оцную смесь обрабатывают водкачестве элюента хлороформа с э" этанола. Фракции, которые по данным тонкослойной хроматографии содержат каждый изомер, соединяют, растворитель упаривают и остаток перекристаллизовывают.

D -6-Метил-8Р -цианометил-8 3. -кар- 5 боме то кои эр гол и н, ко торы и из двух изомеров менее полярный, найден в первых фракциях. После перекристаллизации из смеси эфира с гексаном т. пл. этого изомера

179-180 С. о

Найдено, %: С 70,41; Н 6,55;

Я 13, 19.

Вычислено % . С 70,57: Н 6 55

М 12,99.

D -6-Метил-8+ -цианометил-8 ф— карбометоксиэрголин является более полярным, чем его изомер, но менее полярным, чем исходное соединение. Температура плавления полученного соединения

20 после выделения хроматографией и пере кристаллизации из смеси эфира с гексаном

220-223 С (с разл.).

Найдено, %: С 70,32; Н 6,79; (Ц13,27.

Вычислено, %: С 70, 57; Н 6,55:

N 12,99.

Пример 3. По методике примера

1 метил-9, 10-дигидролизергат подвергают взаимодействию с метиловым эфиром хлор

30 угольной кислоты в присутствии тетраметилпиперидина и н-бутиллития в растворе ТГФ. ) ) -6-Метил-8,8-дикарбометоксиэрголин, образующийся в результате указанной реакции, выделяют по методике при3S мера 1 и очищают над флорисилом с применением в качестве элюента смеси (1:1) хлороформа с эфиром. Фракции, которые по данным тонкослойной хроматографии соным раствором уксусной кислоты для разложения присутствующих металлоорганических примесей, а затем разбавляют водой.

Водный слой подщелачивают разбавленным водным раствором аммиака. !.! -6,8Р-Лиметпл-8 С(.-«арбометоксиэрголен-9 и его

8 ф,-метил-8 -«арбометоксиизомер, нерастворимые в водно-щелочном слое, выделяют и экстрагируют этилацетатом. Экстракт отделяют, промывают водой, а затем насыщенным водным раствором хлористого натрия. После выделения и высушивания летучие компоненты органического слоя удаляют у-париванием. Хлороформный раствор полученного остатка фильтруют через флорпсил и далее кристаллизуют !

1 -6,8 Я -диметпл-8А -карбометоксиэрголен-9. После перекристаллизации этого соединения из смеси эфпра с гексаном обо разуются крпсталлы, r. пл. 117-119 С.

Найдено,,o С 73,17> Н 6,89>

Я 9,24.

Вычислено, % . С 72 95 Н 6 80

h(9,45.

Хроматография над флорисилом остатка, полученного упариванием маточной жидкости вышеописанного процесса кристаллизации досуха, с применением хлороформа в качестве элюента приводит к получению исходного 1) -6, 8Я -диме тпл -8 Q -карбометоксиэрголена-9, а в промежуточной фракции — 13 -6,8,-дпметил-8 Ь -«аро бомето«сиэрголена-9, т. пл. 206-208 С (с разл,) после перекристаллизации из эфира.

Найдено,%> . С 72,68; Н 7,05

9,43.

Вычислено, % .. С 72,95; Н 6,80;

g 9,45.

Пример 5. Раствор, содержащий

1,6 г диизопропиламина в 20 мл ТГФ охо

t лаждают до -45 С, после чего к нему приливают 10 мл 1,6 М раствора н-бутиллития в гексане с такой скоростью, чтобы температура поддерживалась в предео лах (-45)-(-35) С. По окончании добавления н-бутиллития реакционную смесь перемешивают и охлаждают в атмосфере азога в течение 15 мин. Затем приливают раствор 1,15 г метпллизергата в 25 мл

ТГФ с такой скоростью, чтобы темпсратура реакции под-.срживалась иижс -35 С.

Лля с.-:ижснv{я вязкости раствора к нсм .

Гр«бав. ISI?OT .10Ã,:Û.;;1 с.1ьно 10 .,1.1 ТГФ, Л.— лее рсакц.1опну1с:.яссу ох:1аж,:1а1от и псрсмсшивпют и -.тмосфсрс азота в течснис

15 мин, .1ос.1с 1сго при;,ивпют раствор, содержащий 1, г i,iîðàöårîíèrpила в 10 мл

ТГФ. ТемпсР-1 - УРУ реакционной смес;1 доводят ло 6 С е те ie::.ie 25 м1111, а затем

627757 смесь разлагают вод«ым раствором уксусной кислоты. Кислую реакционную массу разбавляют водой и подщелачивают твердым бикарбон атом натрия. Щелочной слой зкстрагируют хлороформом. j) -6-Метил- Формул ормула изо ретения б 8-ци а номе тил-8-KQp баме токсиэр голе н-9, образующийся в результате указанной реакции, будучи нерастворимым в щелочном растворе, переходит в хлороформный слой.

Последний отделяют и высушивают.. После упаривания хлороформа получают остаток, который хроматографируют над флорисилом с применениел4 хлорофорл4а в качестве элюента. Вторым элюированным компоI

1 не«том является D -6-метил-8-цианометил- 0Н3

8-карбометоксизрголен-9. Фракции, содер15 I жащие зго соеди«ение, соеди«яют и из них упаривают растворитель. Остаток раство- 3П1Г ряют в эфире и к раствору добавляют эфирный раствор малеиновой кислоты. Образуется малеат р -6-метил-8-цианометил-820

:карбометокспзрголе«а 9, r.пл. 158-161 С о (с разл. ) после перекристаллизацпи из зтанола. Малеат снова превращают в свобод«ое основание, а затем проводят обычный процесс зкстрагирования кислотой и основанием. После повторной экстракции

D -6-ме тил-8-ци аноме тил-8-кар баме ток- О сиэрголена-9 из воднощелочного раствора ф с последующим превращением полученного О остатка в соответствующий малеат полуЭО

I чают малев i D -6-метил-8-цианометил-8I

= к арбоме токспзрголена-9, r. пл. 1 76о. I

1 7 С (с разл.) после перекристаллизации из эфира. I (11)

11айде«о, %: С 63, 14; Н 5,О5; НК г1 9,87.

Вычисле«о, % . С 63,15; Н 5,3О;

N 9,61.

Пример 6. Соли свободных осно40 ваппй общей формулы (I), кроме малеата, получение которого описано. в примере 5, получают растворением свободного основания в эфире и добавлением эквивалентного количества подходящей нетоксич«ой кис45 лоты также в эфире. Образующиеся сали, например фосфаты и сульфаты, не растворимы в эфире и их можно выделить фильтрова«ием. Можно также аминовое оспова«пе растворить в этаноле и добавить зкви50 вале«т«ое количество кислоты в виде зтанольпого раствора. Обр зующиеся при этом соли, растворимые B реакционной сл4еси, можно выделить упариванием растворителя в вакууме. По указанной методике можно 55

«ñIIó Ièrü также такие соли, как хлоргидраты, сульфаты, бромгидраты, фосфаты, гид011ИИПИ Заказ 5492/4 Ти рофосфа ты, ди гидр офосфа ты, аце та ты, лталеаты, сукцинаты, тар траты, питраты, бензоаты и п-толуолсульфонаты.

1. Способ получения производных 8,8дизамещенных 6- метилэрголинов общей формулы

О я 6Ф

О-aik где R- карбометоксигруппа или группа общей формулы СН Z

rIIe Š— водород или цианогруппа;

O f.g — метил; пунктирная линия указывает на возможное присутствие двойной связи, или их солей, о т л и ч а ю щ и йс я тем, что соедине«ие общей формулы

-alk

-CH гдеОЬ и пунктирная линия имеют вышеуказанные значения подвергают взаимодействию с соединением общей формулы

RX, где К имеет вышеуказанные значе-. нияеХ вЂ” галоген

Р в присутствии негидролитического основания, такого, KBK н-бутиллитий/тетраметилпиперидин или н-бутиллитий/диизопромиламин в среде тетрагидрофурана при (-75) — (+6) С с последующим вы дел ени ем целевого продукта, 2. Способ по и. 1, о т л и ч а ю— шийся тем, что при использовании н-бутиллитий /тетраметилпиперидина процесс осуществляют при (-1О)-(+6) С. о

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе:

1. Па-.е«r Великобритании № 1 1 992 33, кл. С О7 D 43/2О, 15.О7.7О. раж 559 Подписное

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4