Способ получения аминоацильных и пептидных производных фосфоновой или фосфиновой кислоты

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советских

Соцналиетических

Республик (1,) 6 19 10 О (61) Дополнительный к патенту (22) ЗаЯвлЕно 260176 (21) 2315107/23-04 (23) Приоритет — (32) 20. 11. 75 (31) 47787/75 (33) Великобритания (43) Опубликовано 050878. Бюллетень № 29 (45) Дата опубликования описания 050778 (51) М. Кл.

С 07 С 103/52

//А 61 К 37/02

Государственный яамнтет

Сааата )енннстраа СССР па данам нэааретеннй

N OTXPblTNll (53) УЙК 547.964.4 °.07(088 ° 8) Иностранцы

Френк Ретклифф Эфертен, Майкл Джон Холл, Седрик Херберт Хесселл, Роберт Уилсон Лемберт и Питер Стуарт Ринроз (Великобритания) (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма Ф.Гоффманн - ля Ром и Ко, АГ (Швейцария) (7l) Заявитель (54) CIIOCOT ПОЛУЧЕНИЯ АМИНОАЦИЛЬНЫХ И ПЕПТИДНЫХ

ПРОИЗВОДНЫХ ФОСФОНОВОЙ ИЛИ ФОСФИНОВОИ КИСЛОТЫ "-:

1

Изобретение относится к способу получения новых соединений — аминоацильных и пептидных производных фосфоновой или фосфнновой кислоты, обладающих биологической активностью, которые могут найти применение в биологии и медицине.

Известен способ получения пептидов и их производных отщеплением защитных групп в кислых условиях fl) .

Предлагается способ получения аминоацильных и пептидных производных фосфоновой или фосфиновой кислоты общей формулы 3 В2

1 и

Н М-СН-С МН- СН-Со-(- ИН- Н-Г- В, не

0Н ,) 1) где П-0; 1; 2или 3; к — водород, метил или фенил;

11а- водород или С вЂ” С -алкил;

% - водород, С„- С, -алкил, бен.з эил или вместе с групп и д. -амино.кислоты обозначает ИН (CH ) - при условии, что В не может обозначать атом водорода, если и 0 и Bд- водо ,род; оксигруппа или метил; одна звездочка обозначает, что конфигурация атома углерода левовращающая, а две — конфигурация атома углерода б правоврацающая, заключающийся в том, что осуществляют отщенление защитной или защитных групп от соединения общей формулы

R я 0

10 и

B -CK-C КЯ.-ОН-СО XH 6

5 1

lI 1а ЗЬ т

П, Н„, в и р а также з веэдочки имеют указанные выще эначеният защитная группа, 76 - оксн-1 етоксигруппы или метил; Q — окси - или метоксигруппа, путем обработки соединения общей формулы (11 ) бромистым водородом в ледяной уксусной кислоте при комнатной температуре и нормальном давлении.

В приведенньйГ ниже примерах в пунктах,О описывается получение исходного продукта, а в пунктах д - целевого продукта.

Пример 1. а) 9,6 г (0,03моль)

-оксисукцинимндового сложного зфи619100 ра 8 -бензилоксикарбонил- Ь -аланина и 5,26 r (0,03 моль) гидрохлорида диметиламинометилфосфоната размешивают в 65 мп сухого диметилформамида. Затем, размешивая и поддерживая температуру ниже 20 С, прикапывают 4,2 мл сухого триэтиламина. Перемешивание продолжают в течение ночи при комнатной температуре. Триэтиламиногидрохлорид отфильтровывают к промывают небольшим количеством диметилформамида. Фильтрат упаривают 10 . s вакууме при температуре бани ниже

40 С. Полученное масло обрабатывают о

;40 мл воды и смесь экстрагируют 4 пор,циями хлороформа по 40 мп. Объединенные органические фазы промывают ),5 небольшим количеством раствора карбоната калия и сушат над сульфатом натрия. Далее фильтруют, фильтрат упаривают и сушат в вакууме. Получают

11,0 г диметил- f((-бенэилоксикар- ) бонил- L ""аланил) -амино)-метилфосФоната в виде масла б) 11,0 г полученного Фосфоната растворяют в 40 мп 35%-ного раствора бромистого водорода в ледяной уксусной кислоте и смесь перемешивают 2 ч при комнатной температуре, прибавляя постепенно 300 мл эфира. Затем пе-. ремешивание прекращают и отделяют эфир декантацией. Этот прием повторяют с применением 200 и затем 100 мл эфира. Остаток растворяют в 50 мл метанола и к полученному раствору приливают раствор 6 мл окиси пропилена в 10 мл метанола. Выпавший через несколько часов белый осадок отфильт-35 ровывают и промывают метанолом и этаколом. Продукт высушивают до постоянного веса! 4,60 г (84%), т.пл. 298291 С (с разл.) . Перекристаллизацией иэ 20 мл кипящей воды при добавлении 40

30 мл этанола получают 4,03 г (-аланиламино) -метилфосфоновой кислоты, т.пл. 294-296 С (с разл.) ао (ч-З,O (с = la, в воде) .

Пример 2. а) Аналогично примеру 1а, исходя иэ N -оксисукцинимидового сложного эфира " -бенэилоксикарбонил- Ь -аланина и гидрохлорида диэтиламинометилфосфоната, получают диэтил- (Й -бензилоксикарбонилЬ -аланил) -амино)-метилфосфонат в виде твердого продукта, т.пл.72 -74 С. б) Аналогично примеру 1б от диэтил- f(N -бензилоксикарбонил- р

-аланил) -амино)-метилфосфоната отщепляют защитные группы бромистым водородом в ледяной уксусной кислоте в течение 22 ч. Получают (1 -аланиламино) -метилфосфиновую кислоту, т.пл. 293-294 С (с разл.); 60 (4)@31, 8 (с. 1Ъ, в воде) . Пример 3. а) В условиях, описанных в примере 1 а, используя Й—

-оксисукцинимидовый сложный эфир

М -бензилоксикарбонил- L -фенилаланина и гидрохлорид диметиламинометилфосфоната, получают диметил - ((Ь

-бензилоксикарбонил- L -фенилаланил)-амино -метилфосфонат в виде масла. б) Аналогично примеру 1 б от диметил ({ М -бензилокснкарбоннл- (-фенилаланил)-амино{-метнлфосфоната отщепляют защитные группы бромистым водородом в ледяной уксусной кислоте в течение 2 ч. Получают (L -фенилаланиламино) -метилфосфиновую кислоту, т.пл. 266-268 С (с разл.) . ю

Гд) +74, 5 (с .- О, 8%, в воде) .

Пример 4. а) Аналогично примеру 1 а из Й -оксисукцинимидового сложного эфира М -бензилоксикарбоннл- L -лейцина и гидрохлорида диметиламинометилфосфоната получают диметил- ((М -бензилоксикарбонил1 -лейцил)-амино)-метилфосфонат в виде кристаллического твердого вещества, т.пл. 90-91 С; (с{-) = -24,3 (с 1Ъ, в метаноле) . б) В условиях, описанных в примере 1 б, от диметил ((М -бензилоксикарбонил- t -лейцил)-амино)-метилфосфоната отщепляют защитные группы бромистым водородом в ледяной уксусной кислоте в течение 2 ч. Получают (ь -лейциламино)«метилфосфиновую кислоту, с т.пл. 262-264 С (с разл ° );; после перекристаллизации из водного метанола, т.пл. 263-265 С (с разл.); (d3> = +62,2 (с < 1%, в воде) .

Пример 5. а). Аналогично примеру 1 а, исходя из 64,0 r N -оксисукцинимидового сложного эФира N

-бензилоксикарбонил- Ь -аланина и

35, 1 г гидрохлорида диметиламинометилфосфоната, получают 7 3, 3 г диметил f(Й -бензилоксикарбонил- Ь

-аланил) -амино)-метилфосфоната в виде масла. Последнее растворяют в

350 мл метанола и обрабатывают 40 мл

5 н. метанольной соляной кислоты.

Смесь гидрируют в течение нескольких часов при комнатной температуре и атмосферном давлении в присутствии 6 г

10%-ного палладиевого угля в качестве катализатора до окончания поглощения водорода. При этом используют содовоизвестковую ловушку. Катализатор отфильтровывают и фильтрат концентрируют в вакууме до 100 мл.

К остатку добавляют 300 мл этилацетата, смесь оставляют на ночь приО C для кристаллизации, Затем продукт отфильтровывают, промывают смесью зтилацетат-метанол и этилацетатом, высушивают в вакууме. Получают 40,9г твердого вещества, которое перекристаллизовывают из смеси метанол-этилацетат . Выход 40,5 r гидрохлорида диметил-(Ь -аланиламино) -метилфосфоната т.пл. 168-170 С (с разл.); (cia -5,05 (с = 1Ъ, в воде) .

24,65 г гидрохлорида диметил-(L-аланиламино)-метилфосфоната и 32,0r

619100

N -оксисукцинимидового сложного эфира ) -бензилоксикарбонил- L—

-аланина перемешивают с 200 мп сухого диметилформамида, прибавляя по каплям 14 мп сухого триэтиламина при

20 С. Перемешивание продолжают в тео чение ночи, выпавший в осадок гидрохлорид три этил амин а отфил ьтровыв ают и промывают небольшим количеством диметилформамида. Фильтрат упаривают в вакууме, остаток обрабатывают 150 мп воды и затем экстрагируют хлороформом (4x125 мп) . Объединенные хлороформные слои проплывают 20%-ным раствором карбоната калия, отделяют, высушивают над сульфатом натрия, фильтруют, фильтрат упаривают и высушивают в вакууме, остаток растворяют в 100мп этилацетата. После начала кристаллизации, в момент помутнения смеси добавляют 100 мп эфира и выдерживают в холодильнике в течение ночи, выпавший осадок отфильтровывают, промывают смесью этилацетата и эфира (1:1), эфиром и высушивают в вакууме, После перекристаллизации иэ 200 мл кипящего этилацетата при добавлении

200 мп простого эфира получают 27,8r диметил-((И -бензилоксикарбонил)— — . ) -аланил)-амино)-метилфосфонат, т ° пл. 106-108 С; EО() g = -37,4 С (с 1%, в ледяной уксусной кислоте) . б) 4,05 r полученного соединения перемешивают с 14 мп 35%-ного раствора бромистого водорода в ледяной уксусной кислоте в течение 3 ч. 3атем добавляют 100 мл простого эфира, смесь перемешивают несколько минут и выдерживают до отделения эфирного слоя. Далее эфир отделяют декантацией, остаток обрабатывают дважды подобным образом, беря по 50 мп эфира. После этого остаток растворяют в 15 мп метанола и добавляют 2,5 мп пропиленокиси. Смесь выдерживают в холодильнике в течение 1 ч, фильтруют твердое вещество промывают метанолом и высушивают в вакууме. После перекристаллизации из смеси вода-этанол получают 1,91 r (.6 -аланил- L -аланиламино)-метилфосфиновой кислоты, т.пл. 280-281 С (с раэл.) . (д) 3)

-40,0 (с = 1%, в воде) .

Пример 6. а) Аналогично примеру 5 а из гидрохлорида диметил-(Ь

-аланиламино) -метилфосфоната и М

-оксисукцинимидового сложного эфира

М -бензилоксикарбонил- L -лейцина получают диметил- ((N -бензилоксикарбонил- ). -лейцил- L -аланил)-амиО но)-метилфосфонат, т.пл. 117-119 С

fCh) 3 -42,55 (c = 1%, в метаноле) . б) По примеру 5б, исходя иэ диметил ((М -бензилоксикарбонил-лейцил- L - аланил)-амино)-метилфосфоната получают (L -лейцил- L -аланиламино)-метилфосфиновую кислоту, т .пл . 263-265 С (с раэл.) .

LEcL) *-12,8 (с = 1%, в воде) .

Пример 7. а) Лнлл ги ио при-меру Sa, применяя гидрохлорил лиметил- ((. -лейциламино) -метилфо<-4с и; з а и N -оксисукцинимндоный эфир N

-бензилоксикарбонил- Ь -аленина, получают диметил- ((N -бензилоксикарбонил- L -аланил- L -лейцил) -амино)—

-метилфосфонат, т . пл . 16 3- 165ОC: (Д )2о 51 60 б) По примеру 5б из диметил ((И

-бенэилоксикарбонил- L -аланил- L-лейцил)-амино) -метилфосфоната по10 лучают (Ь -аланил- 1. -лейциламиио)-метилфосфиновую кислоту, т.пл. 263264 С (с разл .) feb) -23,4 (с 1%, в воде) .

Пример 8. а) В условиях при1 мера 5 а из 2,4,5-трихлорфенилового сложного эфира N -бенэилоксикарбонил- Ь -аланина вместо N -оксисукцинимидового эфира получают диметил- E(N -бензилоксикарбонилО0 -аланил- L -аланил)-амино)-метилфосО, 7О О фонат, т.пл. 106-108 С; fee ) -36,7 (с = 1%, в ледяной уксусной кислоте) б) Аналогично примеру 5б, исходя из диметил ((П -бензилоксикарбонил25

L -аланил- Ь -аланил)-амино)- метилфосфоната, получают (L -аланил-аланиламино) -метилфосфиновую кислоту, т.пл. 281-282ОC (c разл) (d.)

= -39,8 (с 1%, в воде), Пример 9. а) В условиях, описанных в первой части примера 5 а, исходя иэ N -оксисукцинимидового сложного эфира > -бензилоксикарбонил- Ь -аланина и гидрохлорида диметиламинометилфосфоната, получают гидрохлорид диметил(Ь -аланиламнно)—

-метилфосфоната. б) 4,93 г гидрохлорида диметилвЂ(. -аланиламино) -метилфосфоната перемешивают с 27 мп 35%-ного раствора

40 бромистого водорода в ледяной Уксусной кислоте в течение 3 ч. Смесь об° рабатывают в условиях примера 1 б.

Получают 3,04 r (L -аланиламино)—

-метилфосфиновой кислоты, т.пл. 294295 С (с разл.), (с() +30,3 (с 1%„ в воде) .

45 Пример 10. 139,7 r (0,5 моль) гидрохлорида диметил-1- бензиламиноэтилфосфоната растворяют в 1000 мл метанола и раствор гидрируют при комнатной температуре и атмосферном дав50 ленки в присутствии 15 г 10%-ного палладиевого угля в течение нескольких часов до окончания поглощения водорода. Катализатор отфильтровывают и фильтрат упаривают в вакууме. Оста55 ток гидрохлорида диметил-1-аминоэтилфосфоната растворяют в 500 мп сухого диметилформамида и обрабатывают 160 (0,5 моль) 1) -оксисукцинимидовог эфира )4 -бензилоксикарбонил60

-аланина. Смесь охлаждают до 0 С и при *еремешивании добавляют по каплям 70 мп сухого триэтиламина, затем

65 повышают температуру смеси до комнат619100 ной температуры и перемешивание продолжают в течение ночи. Проведя процесс в условиях примера lа„получают остаток, который после обработки

600 мл сухого эфира дает 72 „5 r диметил- )1 5) -1- ((N -бензилоксикарбонил- Ь -аланил)-ами

50 мл окиси пропилена в 50 мл метанола. Смесь выдерживают в течение нескольких часов„ образовавшийся осадок отфильтровывают и промывают метанолом и эфиром. Продукт высушивают до постоянного веса 46,1 r, т.пл. его

283-285 С (c разл.) . В результате перекристаллизации из смеси вода-этанол получают. 36,5 г )1И(-1-(L -аланил.амино) -этилфосфиновой кислоты, т .пл .

96оC (c разл ) )(с(.) = -46,3 (с "- 1Ъ, в воде).

П р и- м е р 11. а) Аналогично примеру la, используя М -оксисукцинимидовый эфир И -бензилоксикарбонил- ) -аланина и гидрохлорид диметил-l-аминобензилфосфоната, получают смесь изомеров. После хроматографии на силикагеле с применением в качестве элюента смеси пропанол-этилацетат и последующей перекристаллизации продукта из смеси этилацетат-эфир выделяют диметил -Il 5) -1-бензилоксикарбонил-((Н -аланил) -амино)-бенз илфосфонат, т . пл . 10 3-105 C i (Ê)

"- -46,6 (с = 1%, в метаноле), и диметил- (1к)-. 1- )(Й -бензилоксикарбонил- L -аланил)-амино)-берзилфосфонат. т,пл. 120-122 Cl (d ) > =+12, 3 (c - "1%, в метаноле) . б) lo примеру lб, исходя из диме- . тил- (19)-1- ((Й = -бензилоксикарбонил-аланил) -амино) -бензилфосфоната, ( получают (131-1- ((-аланиламино)-бензилфосфиновую кислоту, т. пл, 251252ОС (с разл.) jcL) = +69,1 (c = 1 в воде) .

Пример 12. а) 100 г смолы, полученной в примере 10а, растворяют в 500 мл метанола, содержащего 0,3мол хлористого водорода. Раствор гидрируют при комнатной температуре и атмосферном давлении в присутствии 8 r

103-ного галладиевого угля до прекращения поглощения водорода. Катализатор отфильтровывают, фипьтрат упаривают в вакууме и остато обрабатывают ацетоном. T зердый продукт отфильтровывают, промывают ацетоном и высушивают в вакууме. После перекристаллизации из смеси метанол-простой эфир получают 42 г гидрохлорида диметил— (1В)-1-(). -аланиламино) -этилфосфоната, т.пл. 195-198 С (с разл.) ° (д) > -51,1 (с = 1%, в воде) .

В условиях примера la, исходя из

13, г гидрохлорида диметил- (1Н) — 1!

Π— (Ь -аланиламино) -этилфосфоната и

16 г !4 -оксисукцинимидового эфира М -бензилоксикарбонил- -аланина, получают 16 r диметил- tlRj- 1- ((N

-бензилоксикарбонил- ), -аланил- L

)5 -аланил)-амино -этилфосфоната, т.пл.

149-151 (ц(.) -65,5О(с = 1%, в метаноле).

6) Аналогично примеру 16, используя диметил- (1В)-1-(.(М -бензилок20 сикарбонил- Ь -аланил- " -аланил)-амин )-этилфосфонат, получают jlPj--1†(Ь -аланил- L -аланиламино) -этилфосфиновую кислоту, т.пл. 279-280 С (с разл.) (oL) = -70, 1 (c = 1%, в воде) °

Il р и м е р 13. а) Аналогично примеру 12а, исходя из гидрохлорица диметил- jlB)-1- (L -аланиламино) -этилфосфоната и М -оксисукцинимидового эфира N. -бензилоксикарбонилглицина, получают диметил- (1Я)-1- ((И -бензи оксикарбонилглицил- Ь -аланил)-амино)-этилфосфонат в виде масла. б) В условиях примера 16, приме-. няя диметил- (1R)-l- (М -бензилоксикарбонилглицил- L -аланил)-аминоэтилфосфонат, получают flRj-1-(глицил- L -аланиламино)-этилфосфиновую кислоту, т .пл . 289-291 С (с разл.), (д1 -93,7 (с = 1%, в воде) .

40 Пример 14. а) Аналогично примеру 12а из гидрохлорида диметил flR)-1- (), -гланиламино) -этилфосфоната и и -оксисукцинимидового эфира )4-бензилоксикарбонил- L -пролина, полу45 чают диметил- (1Я1-1-(М .-бензилоксикарбонил- Ь -пролил-аланил-)-амино)-этилфосфонат в виде масла.

6) По примеру 16, используя диметил- tlQ)-1 в ((N -бензилоксикарбо80 нил- L -пропил- (-аланил) -амино)-этилфосфонат, получают полугидрат

1191-1-(L -пропил- 1, -аланиламино)—

-этилфосфиновой кислоты, т.пл . 263265 ОС (с разл ).(()2о = -101 7о (с 1Ъ, в воде).

Н р и м е р 15. а) В условиях примера 12а, исходя из диметил- (1Я)-1— ((!4 -бензилоксикарбонил- L -аланилЬ -аланил-) -амино)-этилфосфоната, ь получают в виде смолы гидрохлорид диметил- (1к.(-1-(L -аланил- -аланиламино)-этилфосфоната. Это соединение подвергают реакции с М -оксисукциннмидовым сложным эфиром М

-бензилоксикарбонилглицина по способу, 65 описанному в примере lа. Получают ди619100

Пример 18. а) К 0,88 г (7,0 ммоль) (1R)-1-аминозтилфос%оновой кислоты в 100 мл воды при 5 С добавляют сначала 1,41 г (14 ммоль) триэтиламина в 100 мл этанола„ затем

2,42 г (7,0 ммоль) твердого М -оксисукцинимидового эфира М -бензилоксикарбонил- L -пролина и продавают

50 мл этанола. Смесь перемешивают

2 ч при 0 С и 72 ч при комнатной темо пературе, после чего обрабатывают в условиях примера lla. После перекристаллизации продукта из смеси метанолэфир получают 2,3 r бензиламиновой соли (1В) — 1-((Й -бен зилокси карбонилL -пролил-)-амино)-этилфосфоновой кислоты, т.пл. 206-209 С (с разл.), 60 метил- (1R)-1-((Й -бензилоксикарбонилглицил- Ь -аланил- 4 -аланил}—

-амино)-этилфосфонат, т.пл . 162-lб4 С

O (с(.1 ° -55,0 (с = 1%, в метаноле) .

63) Аналогично примеру 16, используя диметил- (lR)-1-j(N — -бензилоксикарбонилглицил- L -аланил- L -аланил) — б

-амино)-этилфосфонат, получают (1R$

-1- (глицил- L -аланил- L -аланиламино) -этилфосфиновую кислоту, т.пл . 314316 С (с разл.); (д.1 = -97,5 (cç1%, в 1 н. гидроокиси натрия) . 10

Пример 16. а) Аналогично примеру 12а, из гидрохлорида диметил- (1И)-1-(L -аланил- 4 -апанийамино)-этилфосфоната и Й -оксисукцинимидового эфира Й -бензилоксикарбонил- !6

- 4 -пролина получают диметил- (1R)-1-((Й -бензилоксикарбонил- I, -пролил- Ь -аланил- 4 -аланил)-амиио.(-этилфосфонат, т.пл. 181-183 С (aQ 13*

2О

= -100,3 о (с "- 1%, в метаноле) .

20 б) В условиях примера 1 б из диметил- (1R)-1-((Й -бензилоксикарбонил- L -пролил- L -аланил- L -апанил} -амино)-этилфосфоната получают (lQ)-1-(L -пролил- }, -аланил- к

26

-аланиламино) -этилфосфоновую кислоту, т.пл. 305-306 С (с разл .) у ((.)

-134,4 (с = 1%,в воде) .

Пример 17. а) Анапогично примеру 12а из диметил- (1В)-l-. ((N -бензилоксикарбонилглицин- (, -аланил)—

-амино1- этилфосфоната получают гидрохлорид диметил- (18) -1- (глицил- Х -аланил-амино) -этилфосфоната. Продукт обрабатывают Й -оксисукцинимидовым э фиром Й -бен вилок си карбонил глицина аналогично примеру 13а, при этом получают (1R)-1- ((Й -бензилоксикарбонилглицилглицил- Ь -аланил} -амино1-этилфосфонат, т.пл. 124-127 С,"Щ

-Зб,б (с = 1%, в метаноле} . 40 б) В условиях, описанных в примере 16, исходя из диметил- (1к}-1-((Й-бензилоксикарбонилглицилглицил- L,-аланил)-амино.}-этилфосфоната, получают (1R)-1-(глицил-глицил- 1 -ала- 46 ниламино)-этицфосфононую кислоту, т.пл. 288-289 С (с разл.);(сД > =-61,5 (с.= 1%, с н0,1 н. гидроокиси натрия). (д) = -53,1 (с "0,6%, н ледяной уксусной кислоте) .

6) ?, 3 г бензиламиноной соли (i Rg

-1- ((К -бензилоксикарбонил- 4 - пропил) -амино)-этилфосфоновой кислоты добавляют при перемешинании н раствор 45%-HoI о бромистого водорсда н ледяной уксусной кислоте. Перемешивание продолжают б ч при комнатной температуре, затем добавляют 75 мл эфира, продолжая перемешивать, эфирный слой отделяют декантацией и остаток обрабатывают 75 мл эфира. Полученный твердый гранулят растворяют в

30 мп метанола. к раствору прилинают раствор 5 мл окиси пропилена в 10 мп метанола. Через несколько часов выпавший осадок отфильтровывают, промывают метанолом и сушат. Кристаллизацией из смеси вода-этанол получают

0,39 г,(lR)-1-(L -пропиламино}-этилфосфоновой кислоты, т.пл . 291293 С (с разл.), (А.(. =-92,3 (с*0,5%, в воде) .

Пример 19. а) Из Й -бензил"оксикарбонил- Ь -налила, М - этилморфолина и (1R)-1-аминоэтилфосфононой кислоты получают бензиламиноную соль (1к)-l-((Й -бензилоксикарбонил-налил) -амиио)-этилфосфоновую о кислоту, т.пл. 251-252 С (с разл.), (с(). -25,4 (с = 0,5%, в ледяной уксусной кислоте) . б) Аналогично примеру 186 из бензиламиноной соли (1R)-1-(()(-бензилоксикарбонил- L -валил-)-амино)-этилфосфононой кислоты получают jlRj-l-((-налиламино)-этилфосфононую кислоту, т.пл . 276-277 С (с разл .) (с(.1 ф-9,3 (с = 0,5%, в воде) .

Пример 20. По примеру 186 из (1Е) -1- j(, М -бензилоксикарбонил- Ь -фенилаланил- }, -аланил)-амино)-этилфосфононой кислоты получают

jlR)-1-(L -фенилаланил- ) -аланиламино)-этилфосфоновую кислоту, т.пл, 285-287 С (с разл,) (< .) 28,1 (с." 0,5%, в l и. гидроокиси натрия).

Пример 21. Аналогично примеру 186 из бензиламиновой соли (1R)-l- ((М -бензилоксикарбонил- 1 -налил- L -аланил) -амино) -этилфосфононой кислоты получают (1

Пример 22. а) Аналогично примеру 18а из N -оксисукцинимидоного сложного эфира }4 -бензилоксикарбонил- }. -аланина и flR)-1-(L -аланил-аланиламино)-этилфосфононой кисл .ты получают (1к1-l»j(N -бензилоксикарбонил- L -аланил- L -аланил)—

-амино)-зтилфосфононую кислоту, т.пл.

255-257 С (с разл.), (с(.3 > -62,0 (с "- 0,4%, н ледяной уксусной кислоте) .

6) Аналогично примеру 186 из (lÐ)— 1-((я -бензилоксикарбонил- ), -аланил- L -аланил- L -аланил) -амино1— б19 100

Я7 (И1

В, В и R, а также звездочФормула изобретения

Составитель В,Волкона

Редакто З.Бородкина .Тех е Э.Чужих Ко екто И.Яцемирская

Заказ 4121/1 Тираж 559 ПОдписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035 Москва Ж-35 Ра шская наб. д. 4 5

Филиал ППП Патент, г.ужгород, ул.Проектная,4 -этилфосфоновой кислоты получают (1Р)—

-1- (.6 -аланил-, L -аланил- Ь -аланиламино} -этилфосфоновую кислоту, т.пл. 312-313 С (с разл.) (ф.) -101 (e 0,53%, в 1 н. гидроокиси

0 7} натрия} .

Пример 23. а} В условиях примера 18а, иэ " -оксисукцинимидового сложного эфира }(-бенэилоксикарбонил- 6 -аланина и (1Ц)-1-(1 -аланил-аланил- Ь -аланиламино) -этилфосфоновой кислоты при подкислении и беэ ионообмена получают свободную кислоту. Ее отфильтровывают, промывают водой и ацетоном и сушат, получая в свободном виде чистую fig)-1- }5

-j(Н -бензилоксикарбонил- }..-аланил- Ь -аланил- L -аланил- Ь -аланйл)-амиМО1 -этилфосфоновую кислоту, т.пл.270275 С (с разл.),(Цр = — 71,7 (c=0,54%, В 1 н. гидроокиси натрия) . 20 б} Аналогично примеру 226 из jlB)-1- ((Й -бен з клок си к ар бонил- -ал анил- Ь -аланил- -4 -аланил- Ь -аланил)—

-амина) -этилфосфоновсй кислоты полу- 25 чают (1R3-1-(), -аланил- L -аланилL -аланил- Ь -аланиламино) -этилфосфоновую кислоту., т.пл. 317-319 С (с разл.); (4.3 1, = -114О(c =- 0,51%, в 1 н. гидроокиси натрия) . 30

Способ получения аминоацильных и

35 пептидных производных фосфоновой или фосфиновой кислоты общей формулы

Г Я2 я, о (! II

Н,М вЂ” СН-CO МН- СН-(, (} ЯН- (,K P-R q он (i) где и - О, 1, 2 или 3; R, — водород, метил или фенил;

Rä- водород или С вЂ” С - алкнл

R - водород, С - С -алкил, бензил или вместе с груйпой -аминокислоты обозначает ЙН-(СИ 1 - при условии, что В> не может обозначать атом водорода, если . п = 0 и R — водород у Я вЂ” окси группа или метил, одна звездочка обозначает, что конфигурация атома углерода левовращающая, а две — конфигурация атома углерода правовращающая, отличающийся тем, что, осуществляют отщепление защитной или защитных групп от соединения общей

Формулы1,,1 2 В1 (}

f j f, } и в -тн-Сн-О(} н Си;Со мн-Юн- -к6

5 ж. ° ж ï вж ки.имеют указанные выше значения;

Я вЂ” защитная группа)

R< — окси-, метоксигруппы или метил," окси- или метоксигруппа, путем обработки этого соединения бромистым водородом в ледяной уксусной кислоте при комнатной температуре и нормальном давлении.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе:

l. Øðåäåð Э. н Любке К. Пептиды, ч ° 1, М., 1967, с.112.