Способ получения сульфонов или сульфонамидов аминобенз-2,1, 3-тиадиазола

 

г | (.:.(.

Q Il й-М -(-И-е (> 43И66

ИЗОБРЕТЕНИЯ ио т (.л

Союз Советских

Социалистических

Республик

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ (61) Зависимое от авт. свидетельства (51) М. Кл. С 070 91/56 (22) Заявлено 29.03.72 (21) 1766125/23-4

r с присоединением заявки №

Государс1 еенный номнтет

Совета Мнннстров СССР по делам нэабретений н отнввпий (32) Приоритет

Опубликовано 05.06.74, Бюллетень № 21 (53) УДК 547.794.3.07 (088.8) Дата опубликования описания 15.01.75 (72) Автор изобретения (71) Заявитель

Ф. С. Михайлицын

Ордена Трудового Красного Знамени институт медицинской паразитологии и тропической медицины им. Е. И. Марциновского (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СУЛЬФОНОВ ИЛИ

СУЛЬФОНАМИДОВ АМИНОБЕНЗ-2,1,3-ТИАДИАЗОЛА г 4

1(1 \ г

-(.лй„; N++

В, Я

20 ф ).— p

Изобретение относится к способу получения сульфонов и сульфонамидов аминобенз-2,1,3тиадиазола, которые облада|от биологической активностью.

Известно, что при обработке 7-ацетиламино-4-сульфонамидобенз-2,1,3-тиадиазола хлорсульфоновой кислотой прн 70 С в течение

2 час 7-ацетиламино-4-хлорсульфопплбенз-2,1, 3-тиадиазол не образуется. В более жестких условиях (пагревапие при 140 Ñ в течение

4 час) из 4-аминобенз-2,1,3-тиадиазола получался только 4-амино-5,7-дихлорсульфонилбенз-2,1,3-тиадиазол.

Предлагаемый способ получения сульфонов илн сульфонамидов аминобенз-2,1,3-тиадиазола общей формулы где К вЂ” водород, низший алкил, циклоалкил, алкоксил, карбоксиалкил, аралкил, арилоксиалкил или группа общей формулы где К и К" — одинаковые или разные, водород, низший алкил, замещенный или незамещенный арил нли гетерил или R и R" вместе с атомом азота могут образовывать незамещенное или замещенное 5- или 6-члепное гетероциклическое кольцо, которое может содержать второй гетероатом, например атом азота, кислорода или серы;

Кэ и Ке — одинаковые или разные, водород, низший алкил, цианалкил, карбоксиалкил, оксиалкил, незамещенный или замещенный фенил или группа общей формулы где п — 1 — 4;

25 К и R " — низший алкил, или R> и Ке вместе с атомом азота могут образовывать замещенное 5- или 6-членпое гетероциклическое кольцо, которое может содержать второй гетероатом, например атом азо30 та, кислорода или серы, 431166 р3

- т

Я, Я (I) получают при взаимодействии указанных выше сульфохлоридов с аминами общей форму10 лы ,к

Н-N

20 где R> и R2 — как указано выше, с последующим выделением целевых продуктов известными приемами.

Реакцию обычно проводят в интервале температур от 50 С до температуры кипения реакционной смеси в присутствии инертного растворителя, например низших спиртов, диоксана, диметилформамида, или избытка исходного амина. для связывания выделяющегося галоидво- з0 дорода рекомендуется использовать избыток исходного амина или щелочные агенты, такие, как карбонаты или гидроокиси щелочных металлов.

Исходные соединения формулы 1, где К— низший алкил, циклоалкил, алкоксил, алкенил, карбоксиалкил, карбалкоксиалкил, аралкил, ароксналкил, получают при кипячении соединений общей формулы

Х

8 (и) я

802Н

:Я,, Я

302 С1 где Х вЂ” как указано выше, сульфитом натрия в щелочной среде. 6S

3 заключается в том, что соединение общей формулы где Х вЂ” галанд, преимущественно хлор или бром;

R имеет вышеуказанные значения, обрабатывают соединением общей формулы с соединениями общей формулы Х вЂ” R, где Х и К имеют приведенные выше значения, в спиртовой среде в присутствии щелочи.

Соединения формулы II образуются прн ьосстановлении сульфохлорндов общей формулы

Соединения формулы l, где R — группа общей формулы . в растворителе, например воде, ацетоне, диоксане, и в присутствии акцептора галоидводорода, такого, как избыток амина HNR R", пиридин, триэтиламин, карбонаты или гидроокиси щелочных металлов.

Исходные сульфохлориды синтезируют при обработке 4-галоидбенз-2,1,3-тиадиазолов общей формулы где Х имеет указанные выше значения, избытком хлорсульфоновой кислоты при 120—

150 С в течение 1 — 4 час.

4-Галоидбенз-2,1,3-тиадиазолы можно получить известными методами.

Целевые продукты можно. выделять как в свободном виде, так и в виде солей, таких, как галоидгидраты, сульфаты, фосфаты, салицилаты, Р-оксинафтоаты.

Пример l. Получение 4-этилсульфонил7-морфолинбенз-2,1,3-тиадиазола, Смесь 86,0 г (0,4 моль) 4-бромбенз-2,1,3тиадиазола, т. кип. 126 — 129 С/7 мм, т. пл.

81 — 83 С (спирт), и 300 мл перегнанной хлорсульфоновой кислоты нагревают при разме нивании 1,5 час при 140 С, охлаждают, осторожно приливают из капельной воронки к перемешнваемому колотому льду (3 кг), светлый кристаллический осадок отфильтровываюг, промывают водой н получают 117,0 г (93,6% ) 4-хлорсульфонил-7-бромбенз-2,1,3тиадназола в виде бесцветных кристаллов, т. пл. 14}- -142 С (ацетон).

1!айдено, %. N 8,9; S 20,6. (;6I1213гс N2o2S2

Вычислено, %: N 8,9; S 20,5.

Смесь 31,4 г (0,1 моль) 4-хлорсульфонил-7бромбенз-2,1,3-тиадиазола, 32 r сульфита натрия и 300 мл воды перемешивают 1 час при

65 С, постоянно добавляя 40%-ный раствор щелочи. Полученный красный раствор фильтруют, охлаждают, подкисляют 20%-ной серной кислотой, осадок отфильтровывают, пром ывают холодной водой и получают 24,8 г

431166

5 (83 ) 7-бромбенз-2,1,3-тиадиазол-4-сульфиновой кислоты в виде светло-желтых кристаллов, т. пл. 175 — 176 С (вода).

Найдено, g : Вг 29,1; S 23,1.

CgHgBrN2OO2S2.

Вычислено, о/о, Br 28,6; S 23,06.

Смесь 279 r (0,1 моль) У-бромбенз-2,1,3тиадиазол-4-сульфиновой кислоты, 13 5 r (0,17 моль) этилбромида, 150 мл спирта и

30 мл воды кипятят 20 час, периодически добавляя 20 -ный едкий натр до щелочной реакции. Раствор концентрируют наполовину в вакууме, охлаждают, выделившиеся светложелтые блестящие кристаллы отфильтровывают, промывают водой и получают 25,8 г (84 /о ) 4-этилсульфонил-7-бромбенз-2,1,3-тиадиазола, т. пл. 160 — 161 С (спирт).

Цайдено, о .. N 9,4; S 21,4.

CgHyBr N2O2S2.

Вычислено, /о. N 9,1; $21,0.

Смесь 6,14 г (0,02 моль) 4-этилсульфонил7-бромбенз-2,1,3-тиадиазола„2,5 r (0,03 моль) морфолина, 1,38 г (0,01 моль) карбоната калия и 15 мл диметилформамида кипятят 1 час и выливают в 250 мл воды, осадок отфильтровывают и получают 5,9 г (94,2 ) 4-этилсульфонил-7-морфолннобенз-2,1,3-тиадиазола в виде желто-оранжевых блестящих кристаллов, т. пл, 114 — 115 С (бензол — петролейный эфир).

Найдено, /о . .N 13,6; $20,7.

С 2Н и! !20з 2.

Вычислено, о : N 13,4; S 20,5.

Пример 2. Получение 4-этилсульфонил7- (4 -метилпиперазннил-1 ) - бенз-2,1,3-тиадиазола.

Смесь 6,14 г (0,02 моль) 4-этилсульфонил7-бромбенз-2,1,3-тиадиазола, 3,0 г (0,03 моль)

N-метилниперазина, l,38 г (0,01 моль) карбоната калия и 15 мл диметилформамида кипятят 20 мин, выливают в 250 мл воды, выдерживают в течение ночи при 6 — 10 С, осадок отфильтровывают, промывают водой и получают 4,8 r (72,5 ) светло-коричневых блестящих кристаллов, т. пл. !46 — 147 С (водный диметилформамнд).

Найдено /о. N 17,2; S !9,7.

C>aHiaN4O2S2

Вычислено, %: N 17,2; S 19,7.

Пример 3. Получение 4-сульфамидо-7морфолинобенз-2,1,3-тиадназола.

К раствору 31,3 r (О,l моль) 4-хлорсульфонил-7-бромбенз-2,1,3-тиадиазола в 50 мл ацетона постепенно прибавляют 150 мл 25о/о-ного водного раствора аммиака, кипятят час, отфильтровывают осадок, промывают водой и получают 26,7 r (91 /o) 4-сульфамидо-7бромбенз-2,1,3-тиадиазола в виде бесцветного порошка, т. пл. 226 — 228 С {спирт).

Найдено, о : Вг 27,1; N 14,2; $21,6.

СоН4В гйз0232, Вычислено, о/о. Вг 27,2; N 14,3; $21,8.

Смесь 5,9 г (0,02 моль) 4-сульфамидо-7бромбенз-2,1,3-тиадиазола и 8 мл морфолииа нагревают до 100 Ñ, наблюдая самопроизвольное разогревание до кипения, дают охлалиться до 80 С и выливают в воду (!00 мл).

Выделившийся твердый продукт отфильтровывают, промывают водой и получают 5,52 г (92 ) оранжевых кристаллов целевого про. дукта, т. пл. 219 — 220 С (метанол).

Найдено, : N 18,7; S 21,7.

С 1оН 121 1403. 2

Вычислено, /о ...N 18,7; S 21,7.

10 Пример 4. Получение 4-((4 -метилпиперазинил-1 )-сульфонил) - 7 -(4"-метилпиперазинил-1")-бенз-2,1,3-тиадиазола.

К раствору 3,13 г (0 01 моль) 4-хлорсульфо7-бромбенз-2,1,3-тиадиазола в 15 мл ацетона

15 прибавляют раствор 2,0 г (0,02 моль) N-метилпиперазина в 15 мл ацетона и 20 мл воды, кипятят 30 мин, разбавляют 100 мл воды и получают 3,36 г (89 /о) 4-((4 -метилпиперазинил-Г) -сульфонил)-7-бромбенз-2,1,3 - тиадиа2О зола в виде бесцветных кристаллов, т. пл.

192 — 193 С (метанол) .

Найдено, /о. Вг 21,9; N 14,7; S i?,2.

Сп Н зВ&!40232.

Вычислено, /о. .Вг 21,2; N 14,9; S 17,0.

25 Смесь 3,77 г (0,01 моль) 4-((4 -метилпиперазнннл - 1 )-сульфонил) - 7- бромбенз - 2,1,3тиадназола и 5 мл N-метилпиперазина выдерживают 20 мин прн 100 С, обрабатыва1от, как в примере 3, и получают 3,63 r {93о ) светлоЗО коричневых кристаллов целевого продукта, т. пл. 207 — 208 С (бензол).

Найдено о/о. N 21,5; $ !6,5.

С16Н24 602 2.

Вычислено, /о. N 21,2; S 16,2.

З5

55 бО

Пример 5. Смесь 10,75 r (0,05 моль)

4-бромбенз-2,1,3-тиадиазола и 40 мл 22%-ного олеума нагревают 3 час при 125 — 130 Ñ, охлаждают, осторожно выливают раствор в

60 мл воды и охлаждают до 10 С. Выделившиеся бесцветные кристаллы отделяют на пористом стеклянном фильтре, промывают смесью ледяной уксусной кислоты и диоксана. (1: 1), затем диоксаном и эфиром. Выход

i l,8 r (75 ). После перекристаллизацни из ацетоннтрила получают 7-бромбенз-2,1,3-тиадиазол-4-сульфокислоту, содержащую l моль кристаллизационной воды. Безводный продукт (сушка в течение 3 час при 150 С) представляет собой вещество желто-зеленого цвета, т. пл. 216 — 218"С.

Найдено, /,: Br 25,1; N 8,9.

СоНзВгй20з 4 Н20.

Вы 04слено, о/о . .Br 25,4; N 9,1.

l,57 г (0,005 моль) гидрата 7-бромбенз-2,1, 3-тиадназол-4-сульфокислоты и 50 мл 3 /о-ной бромной воды нагревают до 80 С н выдерживают 3 час при этой температуре. Выделившиеся бесцветные кристаллы отфильтровывают и промывают водой. 1. пл. 4,7-дибромбенз2,1,3-тнадиазола 183 — 184 С. Образец не дает депрессии температуры плавления с образцом

4,7-дибромбенз-2, 1,3-тиадназола, полученным при бромнровании бенз-2,1,3-тиадиазола известным способом, 431! 66

8 . где R и R" — одинаковые или разные, водород, низший алкил, замещенный или незамещенный арил, гетерил или R и R" вместе с атомом азота могут образовывать незамещенное или замещенное 5- или 6-членное гетеро1, циклическое кольцо, которое может содержать второй гетероатом, например атом азота, кислорода или серы;

Ri и Кв — одинаковые или разные, водород, низший алкил, цианалкил, карбоксиалкил, оксиалкил, незамещенный или замещенный фенил или группа общей формулы

/ "1 сн„— к

25 где п — 1 — 4;

R1 и Rl — низшии алкил, или Rg u Rz вместе с атомом азбта могут образовывать замещенное 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, которое может содержать второй гетероатом, например атом азота, кислорода или серы, отличающийся тем, что соединение общей формулы

Х.

Предмет изобретения

Rs 1iа

М, 8 м где Ri u Rz — как указано выше, с последующим выделением целевого продукта известны50 ми приемами.

2. Способ по и, 1, отличающийся тем, что процесс проводят в инертном растворителе в интервале температур от 50 С до температуры кипения реакционной смеси.

80;В

Составитель С. Макарова

Редактор Т, Шаргановв Техред 3. Твраненко

Корректор В. Брыксина

Заказ 3505/9 . Изд. № 84 . Тираж 506 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СС Р по делам изобретений и открытий

Москва, К-35, Раушская наб,„д. 4/5

ППП .Патент Зан, !63©

Найдено, %: Br 54,0.

CqHzBrzNzSВычислено, %: Вг 54,4.

Смесь 2,95 r (0,01 моль) безводной 7-бромбенз-2,1,3-тиадиазол4-сульфокислоты и 10 мл . хлорсульфоновой кислоты выдерживают

1,5 час при 150 С, 4-.хлорсульфонил- .

7-бромбенз-2,1,3-тиадиазол выделяют, как в примере 1, и получают 2,83 r (90%) бесцветных кристаллов, т. пл. 141 — 142 С (ацетон).

Смешанная проба с образцом сульфохлорнда, полученным в примере 1, депрессии температуры плавления не дает.

Пример 6. 4-(Диэтиламидосульфанил)-7(4 - метилпиперазинил - 1 ) -бена - 2,1,3-тиадиазол, К раствору 15,65 r (0,05 моль) 4-хлорсуль-. фонил-7-бромбенз-2,1,3-тиадиазола в 30 мл ацетона постепенно прибавляют- раствор 8,0 г (0,11 моль) диэтиламина в 15 мл воды, кипятят i час, прибавляют воду, осадок отделяют, промывают водой и получают 13,7 г (78%)

4-(диэтиламидосульфонил)-7- бромбенз - 2,1, 3-тиадиазола в виде бесцветных кристаллов, т. пл. 147,5 — 148 С (спирт).

Найдено, %: Br 22,5; iN 12,0.

Сн Н зВг1 1з1-Мв.

Вычислено, %: Вг 22,8; N 12,0.

Из 0,01 моль 4-(диэтиламидосульфонил) -7бромбенз-2,1,3-тиадиазола и 5 мл N-метилпиперазина аналогично примеру 4 с выходом

87% получают желто-оранжевые кристаллы целевого продукта, т, пл. 169 — 170 С (вадный спирт) .

Найдено, %: iN 18,9; S 17,3, 35 . СыНгЛФг в.

Вычислено, %: N 19,0; S 17,4.

1. Способ получения сульфонов или сульфонамидов аминобенз-2,1,3-тиадиазола общей формулы

45 где R — водород, низший алкил, циклоалкил, алкоксил, карбоксиалкил, аралкил, арилоксиалкил или группа общей формулы

1 ог где Х вЂ” галоид, преимущественна хлор или бром; К имеет вышеуказанные значения, обрабатывают соединением общей формулы