Способ получения рифамициновых соединений

 

»680649

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Сеноз Советскни

Соцналнсюнчесинх

Реотублни (б1),Дополнительный к патенту(22) Заявлено 11,0676 (21) 2370949/23-04 (23) Приоритет — (32) 13.06. 75 (31) 5174-A/75 (33} Италия

2 (51) М. Кл.

С 07 Р 498/08//

61 К 31/70

Государственный комитет

СССР ио деяам изобретений и открытий (53) УЦК 547.89.07 (088.8) Опубликовано 1508.79. Бюллетень № 30

Дата опубликования описания .15.08.79

Иностранцы

Леонардо Марсили! Витторио Россетти и Кармине Паскуалуччи (Италия) (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма Аркифар Лаборатори Кимиколоджичи С.п.А (Италия) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ РИФАМИЦИНОВЫХ

СОЕДИНЕНИЙ

25 где К вЂ” алкилрадик ал Сi — С q у - H или -COCH> группа;

Изобретение .относится к способу получения новых производных рифамицина, обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Цель изобретения — получение новых, полезных соединений, расширяющих арсенал средств воздействия на живой организм.

Укаэанная цель достигается путем синтеза последних, основанного на известной реакции взаимодействия

3-амино-4-имино-производных рифами-. цина с карбонильнымн соединениями.

Предлагается способ получения рифамициновых соединений общей формулы

Š— алкилрадикал C — С, галоидалкил С - C N N-диалкиламиноалкил Са- С>, фенилалкил С вЂ” С „, циклоалкил Са- С6,.

5 или Х и Z вместе с соседним атомом углерода-кольцо, содержащее С4- С т, йеэамещенное или замещенное одним или двумя. радикалами, выбранными из группы, включающей алкил C — С5, Ip галоид или карбалкоксигруппу С>- С шестичленное гетероциклическое кольцо,содержащее в качестве гетероатома один атом азота,незамещенное или замещенное алкилом С вЂ” С,фенилалки-

lS лом Ст- Со,карбалкокси или ацилгруппой С - C>,èëè их 16,17,18,19-тетрагидропроизводных,или 16,17,18;19,28, 29-гексагидропроизводных,заключающийся в том,что соединение формулы

20 СМ3 СНз

680649 где Y имеет приведенные выше значения, его 16,17,18,19-тетрагидропроиэ" водные или 16,17,18,19,28,29-гексагидропроизнодные, попаергают взаимодействию с кетоном Формулы о — z ! у

X где Х и Z имеют значения, укаэанные в ыше °

Процесс обычно проводят при

0-70 С,предпочтительно, в присутствии уксусной кислоты и восстановителя, выбранного из группы, включающей цинк и железо, причем в последнем случае при нагревании до 70 С.

Пример 1. 10 г 3-амино 4-деоксо-4-иминорифамицина S растряют в 20 мл циклогексанона. K раствору добавляют 1 г цинка, 20 мл уксусной кислоты и смесь перемешивают н течение 60 мин при комнатной температуре. Непрореагировавший цннк отфильтровывают, реакционный раствор добавляют к 100 мл дихлорметана, промывают водой, высушиают над сульфатом натрия и ныпаинают досуха. Остаток вновь растворяют в 30 мл дихлорметана, раствор смешивают с 200 мл петролейного эфира, полученный осадок отфильтровывают, после этого раствор концентрируют до 50 мл. Получают

4,8 г продукта формулы (Т), где

У вЂ” COCH>, Х и Е вместе с атомом

С, с которым они связаны, образуют циклогексилиденоную группу.

Пример 2. 10 r 3-амино-4деоксо-4-иминорифамицина S растворяют в 25 мл метилизобутилкетона.

Раствор смешивают с 1 г цинка, 30 мл уксусной кислоты и нагревают при 40 С в течение 30 мин. Избыток цинка отфильтровывают, реакционный раствор добавляют к 100 мл дихлорметана и проминают водой. После высу" шивания над сульфгтом натрия и концентрирования до 20 мл добавляют

100 мЛ циклогексана и 50 мл петролейного эфира. Раствор отфильтровывают и выпаривают досуха.

Выход 4,4 г родукта формулы (Т), где У вЂ” СОСНЗ, метильная и

Е - .изобутильная группа.

Пример 3 ° 8 г 3-амино-4-деоксо-4 -иминорифамицина S смешивают с 2,5 г железа и растворяют в 15 мл ацетона и 15 мл уксусной кислоты. После перемевинания при о

35 С н течение 15 мин избыток железа отфильтровывают и раствор вы-. ливают в 600 мл воды. Раствор после этого отфильтровывают, промывают водой, водную фазу экстрагируют толуолом после корректировки рН до 7 посредством кислого (вторичного) фосфата натрия. Толуол концентрирук т до 20 мл и после этого разбавляют 80 мл циклогексана. Посл фильтронания смесь двух растворителей выпаривают и получению 3,5 г продукта формулы Т, где у — COCH>

Е и Х - метильные группы.

Пример 4, 8 г 3-амино-45 -деоксо-4-иминорифамицина S растворяют в 25 мл диоксана; смешивают с 6 г 1-метил-4-пиперидона, растворенного в 5 мл диоксана, и раствор нагревают, при 70 С в течение

10 10 мин. Раствор выливают после этого в 400 мл воды, содержащей

20 г хлористого натрия, осадок отфильтровынают, фильтрат экстрагируют хлороформом, органическую фазу высушивают над сульфатом натрия и растноритель выпаривают. Полученный остаток растворяют в бензоле и раствор экстрагируют водным раствором кислого (вторичного) Фос20 фата натрия, Бензол отмывают водой, раствор высушивают над сульфатом натрий и после этого выпаривают досуха. Выход 2,2 г продукта формулы ?, где У вЂ” СОСН а Х и Z вместе с атомом С, с которым они связаны, образуют 4-(1-метил)-пиперидинилиденовую группу.

Пример 5. 8 г 3-амино-4-деоксо-4-иминорифамицина S подвергают взаимодействию с 1 r цинка, 30 15 мл тетрагидрофурана, 8,5 мл 1-карбэтокси-4-пиперидина и 2,5 мл уксусной кислоты при 50 С н течение 10 мин. Реакционную смесь после этого филь-руют и разбавляют

200 мл ксилола, промывают раствором фосфатного буфера при рН 7,5, после этого водой и наконец высушивают над сульфатом натрия. После этого ксилол выпаривают до получе40 ния 100 мл раствора, которай разбавляют 150 мл петролейного эфира, отФильтровывают и выпаривают досуха.

Полученный остаток внонь смешивают с петролейным эфиром, отфильтроны45 вают и высУшивают. Выход 5 г продукта формулы ?, где У вЂ” COCH>,à Х и Е вместе с атомом С, с которым они свяэаны, образуют 4-(1-карбэтокси)—

-пиперидинилиденовую группу.

Ф

Пример 6. 8 r 3-амино-4-деоксо-4-иминорифамицина S подвергают взаимодействию с 1 г цинка, 10 мл тетрагидрофурана, 12 мл хлорацетона и 25 мл уксусной кислоты.

Через 5 мин при 60 С реакция завершается и после отфильтровывания непрореагировавшего цинка раствор выливают в 800 мл буферного раствора при рН 7,5, содержащего 5 г аскорбиновой кислоты. Полученный осадок отфильтровывают, промывают водой и высушивают в йакууме при

40 С . Затем остаток экстрагируют длительное время петролейным эфиром и после выпаривания растворителя получают 3,6 r продукта формулы ?, 680649 6

Таким образом получают 1,7 r 16,17, 18,19,28,29-гексагидропроизводного продукта формулы Т, где У вЂ” Н, а Х и Z вместе с атомом С, с которым они связаны, образуют 4-(1-ацетил)— пиперидинилиденовую группу.

5 H р и м е р 10. 8 г 3-амино-4-деоксо-4-иминорифамицина S подвергают взаимодействию с 1 r цинка, 15 мл тетрагидрофурана, 2,5 r метилциклопропилкетона и 25 мл уксусной О кислоты. Через 30 мин при 50 С непрореагировавший цинк отфильтровывают раствор разбавляют 100 мл бензола и 300 мл этилового эФира и после этого промывают раствором фосфатного буфера при рН 7,5 и водой.

Органический слой выпаривают, остаток смешивают с 30 мл метилового спирта и после добавления 5 мл воды, содержащей 1 г аскорбиновокислого натрия, раствор по каплям выливают в 300 мл насыщенного водного раствора метабисульфита натрия.

Полученный осадок отфильтровывают, промывают водой и высушивают. Таким образом получают 2,2 г продукта

25 формулы Z, где У вЂ” COCH> Х вЂ” метильная, а Е циклопропильная группа.

Пример 11. 8 r 3-амино-4-деоксо-4-аминорифамицина S растЗО воряют в 25 мл тетрагидрофурана и раствор по каплям добавляют к смеси, содержащей 35 мл уксусйой кислоты, 1 г цинка и 5 r 4-фенил-бутан-2-она, предварительно нагрео тых до 60 С. После перемешивания при 60 С в течение 30 мин непрореагировавший цинк отфильтровывают, к смеси добавляют 1 г аскорбиновой кислоты и смесь разбавляют 250 мл бензола. После этого смесь тщатель40 но промывают водой, высушивают над сульфатом натрия и бензол выпаривают.

Полученный остаток растворяют в минимальном объеме метилового спирта, раствор обрабатывают 5 мл воды, содержащей 1 г аскорбинового натрия и после этого выливают в 1000 мл воды. Полученный осадок отфильтровывают, промывают водой и высушивают. Продукт вновь растворяют в

40 мл бензола, добавляют 80 мл петролейного эфира, отфильтровывают и раствор выпаривают. Полученный остаток фиолетовой окраски обрабатывают водой H отфильтровывают °

После высушивания, получают 2,8 r продукта формулы I где У вЂ” COCH, Х вЂ” метильная, à Z -Рфенэтильная группа.

Строение полученных соединений подтверждено данными ИК, УФ и ЯМ-спектров гле У вЂ” COCH» Х вЂ” метильна я, а

Z — хлорметильная группа.

Пример 7. 8 г 3-амино-4—

-деоксо-4-иминорифамицина S подвергают взаимодействию с 1 r цинка, 15 мл тетрагидрофурана, 8 мл

1-бензил-4-пиперидона и 30 мл уксусной кислоты. После перемешивания при 60 С в течение 15 мин непрореагировавший цинк отфильтровывают, затем добавляют 1 г аскорбиновой кислоты, при последующем разбавлении 300 мл ксилола и промывают раствором фосфатного буфера при рН 7,5 и после этого водой.

После высушивания раствора над сульфатом натрия растворитель выпаривают до сухого остатка, который после этого длительное время экстрагируют петролейным эфиром. Получают 2,5 г продукта формулы Т, где У вЂ” COCH а Х и 2 вместе с атомом С, с которым они связаны, образуют 4-(1-бензил)—

-пиперидинилиденовую группу.

П р и м,е р 8 ° 8 r 3-амино-4° деоксо-4-имино-16,17, 18,19-тетрагидрорифамицина S подвергают взаимодействию с 1 r цинка, 15 мл тетрагидрофурана, 6 мл диэтиламиноацетона и 30 мл уксусной кислоты. После перемешивания при комнатной температуре в течение 15 мин избыток цинка отфильтровывают, добавляют 1 r аскорбиновой кислоты и раствор по каплям выливают в 700 мл воды.

Полученный осадок отфильтровывают и вновь растворяют в минимальном объеме метилового спирта. Метанольный раствор разбавляют 25Ъ мл этилового эфира и после этого экстрагируют раствором фосфатного буфера при рН 7,5. Водный слой подкисляют до рН 3 и после этого экстрагируют хлороформом. Хлороформный слой промывают водой, высушивают над сульфатом натрия и выпаривают досуха.

Таким образом получают 0,8 г 16,17, 18,19,-те1рагидропроизводного продукта формулы I где У вЂ” COCH, Х вЂ” метильная, Z — диэтиламинометильная группа.

Пример 9. 8 г 3-амико-4-деоксо-4-имино-16,17,18,19,28,29-гексагидро-25-дезацетилрифамицина 8 подвер гают взаимодействию с 1 г цинка, 15 мл тетрагидрофурана, 4,5 г 1-ацетил-4-пиперидона и 25 мл уксусной кислоты. После перемешивания при комнатной температуре в течение

30 мин непрореагировавший цинк отфильтровывают, добавляют 1 г аскорбиновой кислоты и раствор разбавляют 300 мл этилового эфира. Эфирный раствор тщательно промывают водой и после этого высушйвают над сульфатом натрия. После этого остаток разбавляют 50 мл петролейного. эфира, отфильтровывают и выпаривают досуха.

Формула изобретения

1. Способ получения рифамициновых соединений общей формулы Т

680649 8 шийся тем, что соединение формулы снэ

J н сн,о

СН сн

ЗО Х1О где Х - алкилрадикал С - Ся у — Н или -COCH>- группа:

ОС- Z

I y а- где Х выше.

2. щий вляют

Составитель Г.Коннова

Редактор Н.Потапова Техред И.Асталош Корректор Г. Решетник

Заказ 4669/58 Тираж 513 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д.4/5

Филиал ППП Патент, r.Óæãoðîä, ул. Проектная, 4

Z — алкилрадикал С - С, галоид" алкил ф— С+, И,N-диалкиламиноалкил 15

С9- C7 „ фенилалкил

С - С, циклоалкил Сэ- С, или Х и Z вместе с соседним атомом углерода-кольцо, содержащее С - С, незамешенное или замешенное одним 20 или двумя радикалами, выбранными иэ группы, включающей алкил С - С, галоид или карбалкоксигруппу С - С шестичленное гетероциклическое кольцо, содержащее в качестве re- 25 тероатома один атом азота, неэа" мещенйое или замешенное алкилом

С - С,,фенилалкилом С - Со, карбалкокси или ацилгруппой Ср- С, или их 16,17,18,19-тетрагидропроиэ- 30 водных или 16,17,18,19,28,29-рексагидропроиэводных, о т л и ч а ю " сн,о где У вЂ” имеет приведенные выше значения; его 16,17,18,19-тетрагидропроизводные или 16,17,18,19,28,29-гексагидропроиэводные, подвергают взаимодействию с кетоном формулы и Z имеют значения, укаэанные

Способ по п.1, о т л и ч а юс я тем что процесс осущестпри 0-70 С.

3. Способ по пп.1,2, о т л и ч а ю шийся тем, что процесс проводят в присутствии уксусной кислоты и восстановителя, выбранного из группы, включающей цинк и железо при нагревании до 70 С.