Способ получения замещенных 6-арил-4н-симм.-триазоло-/3, 4с/тиено-/2,3е/-1,4-диазепинов или их солей

 

О П H CA

Союз Советских

Социалистических

Республик

„„701541

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту (51) N. Ыл.

С 07 D 495/14 К

A 61 К 31/33 (22) Заявлено 27.08.75 (23) 2112490/

/2170507/04 (23) Приоритет2502.75(32) 20.07 ° 74

21.12 .74

Р 2435041.2

) P 2460776.9

Государственный комитет

СССР по делам изобретений и открытий (58) УДЫ 5 4 7 ° 89 2 ° ,07(088.8) Опубликовано 30.1 179. Бюллетень Ж 4 4

Дата опубликования описания 30.11,79 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Карл-Гейнц Вебер, Адольф Бауер, Петер Даннеберг и Франц Иозеф Кун (ФРГ) Иностранная фирма К.Х. Берингер Зон (ФРГ) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЗАИЕЩЕННЫХ б-APHJI-4Н-СИИМ-ТРИАЗОЛО- (3, 4-С) -ТИЕНО- (2, 3-Е) — 1, 4-ДИАЗЕПИНОВ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

Š— N, (Л) 10

) 3 И

3 где Ъ„

Изобретение относится к способу получения новых производных тиазонотиено-1,4-диаэепина,обладающих ценными фармакологическими свойствами .

Основанный на известной реакции галоидирования, способ позволяет получить новые соединения, которые обладают лучшими свойствами, чем известные соединения подобного действия (1) .

Описывается способ получения замещенных б-арил-4Н-симм-триаэоло— (3, 4-с) -тиено- (2, 3-е) -1, 4-диаэепинов атом водорода, хлора или брома или алкильная группа с 1-4 атомами углерода; атом водорода, фтора, хлора или брома; атом хлора или брома, или их солей, заключающийся в том, что соединение формулы II где R è R имеют вышеуказанные значения, хлорируют или бромируют в присутствии растворителя при температурах от комнатной до температуры кипения смеси, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или

® в виде соли.

Галоидирование или бромирование происходит в растворителях, таких как, четыреххлористый углерод, хлороформ, хлористый метилен, диоксан, тетрагидрофуран, диметилформамид или подходящие углеводороды, в случае необходимости при добавлении третичного органического ocHoBBHHR например пиридина, или с помощью галоидного сукцинимида.

701541

Годящимися для образования солей кислотами являются, например, галоиднодороодные кислоты, серная, фосфорная, аз отн ая, ци клог ек силсульфами новая, лимонная, винна я, аскорбиновая, малеиноная,муравьиная,салициловая,метансульфоновая или толуолсульфононая и т.д.

Пример 1. 1,8-Дибром-6 †(О-хлорфенил)-4Н-симм-триаэоло-(3,4-с)—

-тиено-(2,3-е)-1,4-диаэепин.

А. 10 r 8-бром-6 †(О-хлорфенил),—

-4К-симм-триазоло-(3,4-с) -тиено10 — (2, 3-е) — 1, 4-диазепина растворяют в смеси иэ 20 мл пиридина и 100 мл хлористого метилена и нагревают н течение 7 ч. Затем в течение 5 мин до бавляют 6,3 г брома, растворенного н

25 мл хлористого метилена и нагревают с обратным холодильником еще н течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждают, разбавляют хлористым метиленом и растнор дна раза экстрагируют путем 20 встряхивания: один раэ 1 н. соляной кислотой и один раз водой. После суш ки упаринают раствор хлористого метилена и остаток перекристаллизонывают из этанола ° 25

Получают 7, О г соединения с т.пл. 210-211ОC что соответствует 60%.

Б. Исходное соединение получают следующим образом.

27 r 7-бром-5-(О-хлорфенил)-2- 30 .-гидразино-ЗН-(2,3-е)-тиено-1,4-ди азепина (т.пл. и 300 С, с разложением) кипятят с обратным холодильником в смеси из 23 мл ортоэфира муравьиной кислоты и 300 мл этанола 35 в течение 30 мин. Растворитель упаринают и остаток растирают с эфиром.

Выход 26 r; т.пл. 214-216 С.

Пример 2. 1-Бром-б-(О-хлорфенил).-8-хлоп-4Н-симм-триаэоло40 — (3, 4-с) -тиено- (2, 3-е) -1, 4-диазепин.

3,3 г (10 ммоль) 8-хлор-б- (О-хлорфенил) -4Н-симм-триазоло- (3, 4-с)—

-тиено-(2,3-e)-1,4-диаэепина растворяют или суспендируют в 100 мл хлороформа. После добавления 12 ммоль 15

N-бромсукцинимида и,50 мг перекиси дибензоила нагревают смесь в течение

3 ч с обратным холодильником. Затем разбавляют 100 мл хлористого метилена, промывают водой, раствором карбоната натрия, вновь водой и упаривают органическую фазу, высушенную над сульфатом магния. После перекристаллиэации из этанола получают 3,8 г (91% от теоретического количества) 55 соединения; т.пл. 170-172 С.

Пример 3. .8-Бром-6-(О-хлорфенил)-1-хлор-4Н-симм-триаэоло-(3,4-c)-тиено-(2,3-е)-1,4-диаэепин.

6,6 r 8-бром-б-(О-хлорфенил) -4Н- 60

-симм-триазоло-(3,4-с) -тиено-(2,3-е)—

-1,4-диазепина при добавлении 2,7 мл пиридина, растворяют в 60 мл хлороЦНИИПИ Заказ 7408/43

Филиал ППП Патент, г. форма при комнатной температуре. Затем вводят газообразный хлор и размешивают смесь н течение 10 ч при комнатной температуре. Полученный раствор разбавляют хлороформом, промывают водой, органическую фазу сушат и сгущают ° После пере крист алли э ации иэ спирта получают вышеуказанное соединение;т.пл.161-162 С,выход 5,38 г (88% от теоретического количества).

Аналогично примерам 1-3 получают целевые продукты. Результаты приведены н таблице.

Br се

Н

С Н

Н се се се се

161-162

170-172

202-203

175-176.

19 7-199 се

Br

Br

Br

Br.Формула и з о брет ения.

Способ получения замещенных б,-арил-4Н-симм-триаэоло- (3, 4-c) -тиено - (2, 3-e) -1,4-диазепинов общей формулыМ

) з ф, 4

s к где R ат ом в одор ода, хлор а или брома или алкильная группа с 1-4 атомами углерода;

R — атом. водорода, фтора, хлора или брома

RS - атом хлора или брома, или их солей, о т л и ч аю щ и йс я тем, что .соединение формулы (-" )- т где R и R имеют вышеуказанные значения, хлорируют или бромируют в присутствии растворителя при температурах от комнатной до температуры кипения смеси, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.

Приоритет по признакам:

20.О7.74, где

R4 — водород, хлор или бром, или алкильная группа r

1-4 атомами углерода;

R — фтор, хлор или бром;

RS — атом хлора или брома °

21. 12. 74, где R — атом водорода.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Патент СССР 9 324746, кл. С 07 d 53/04, 1973 (прототип), Тираж 513 Подписное

Ужгород, ул. Проектная, 4