Патент ссср 826954

 

Союз Советских

Социалистических

Республик

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

«i)826S54 (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 020779 (21) 2784399/23-04

Р1) м. Kn. (23) Приоритет — (32) 0307.78;030778

7235/78; 7240/78 140U9 1&P179 (31) 491/79; 496/79 (33) Швейцария

С 07 D 209/30

Государственный комитет

СССР оо дедам изобретений и открытий

Опубликовано 3004,&1,Бюллетень йо 16

Дата опубликования описания 300481 (5Ç) УДК 5 47. 755. 07 (088. &) Иностранец

Рихард Бертольд (Швейцария) (72) Автор изобретения с

Иностранная фирма Сандос АГгг (Швейцария) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ИНДОЛА

Изобретение относится к получению новых производных индола, являющихся биологически активными соединениями.

В литературе широко описано получение аминов взаимодействием галогенили сульфоэамещенных производных, а также з покси соединений с амидами (11 ° а) (В)л

"с "а

Цель изобретения — разработка на основе известного мЕтода способа получения новых соединений, обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Поставленная цель достигается способом получения производных индола общей формулы

15 где Re — а)ткил, с 1-4() c) †.ян а) 20

0eH, CH-CHfRa

В1

) (1) 25

Н где R, — водород, метил;

OKCHMeTHJI алиоксикарбонил с 2-5 С, карбамил, циано-группа; д),: МН. h)

-w-с -МН

30 ф

Ф а Р

R< — одна из групп с а) по i):

Ва Rg где правно 0 или 1,,à R, Rb, Rc, и Rd неэависимо друг от друга алкил с 1-4С;

ы к -Q где кп - атом галогена с атомным номером от 9 до 35;

-МН- С(СН,ОН), ЯК

826954

И 1(к„,, 1 (щ,П) 3 - H где 1?, имеет вышеуказанные значе2

Нйя.

Реакция предпочтительно проводит- ся в изопропаноле или в подходящем эфире, например, н диоксане. Возможным является также использование в качестве растворителя избытка амина.

Другим путем является проведение реакции в расплане смеси реагентов.

Температура проведения реакции может лежать в пределах от около 20 до около ?00 С; удобным является темпе. Ратура кипения с обратным холодильником (в том случае, когда используется растворитель).

Свободные основания соединений могут быть переведены в Соли с использованием известных способон и наоборот. Подходящими кислотами, пригодными для образования солей присоединения кислот, являются, в частности, малеиновая, малоновая и фумаровая. где р< вместе с кл представляет собой о-фенилен, когда Я, — циано-группа, Ц вместе с Я„, — о-Фенилен или низшйй алкилен, в котором атом азота, связанный с Й„, отделен от атома азота, связанного с Я, двумя или тремя атомами углерода, (1 щ — атом водорода или алкил с 1-4 С при том условии, что когда Р - атом водорода, а Я2 — группа b), Й3 представляет собой карбамоил или циано-группу, и когда Я2 — группа h), К> представляет собой атом водорода.

Способ з аключает с я но вз аимодейстнии соединений общей формулы (1 где Я и К имеют вышеуказанные зна,о, чения, а Я „— группа Формулы -СН-СЕ или СН (ОН) СН2У, гДе У хлор бРОм или P — ЬО2 — О, где Q — толил или

1 низший алкил с соединением общей формулы ()и) В предлагаемых соединениях атом водорода, например, в положении

2 и 3-аминопропоксильной боковой цепи может быть асимметрически замешенным, вследствие чего указанные соединения могут сущест-. вовать либо в виде рацемата, 1G

1.5

60 б5 либо н риде отдельных оптических изомерон. Предпочтительным является изомер, имеющий Б -конфигурацию указанного асимметрически замещенного атома углерода н 3-аминопропоксильной боковой цепи. Отдельные оптические изомеры могут быть получены, например, использованием оптически активных исходных материалов, или в результате фрационной кристаллизации с использонанием оптически активных кислот.

Полученные таким образом соедннения обладают высокой биологической активностью и представляют собой ценное дополнение средств к уже имеющимся препаратам, используемым в медицине.

Пример 1. 4-1 3- (4- (1, 2дигидро-2-оксобензимидазол-4-ил) -пиперидин-1-ил)-2-гидроксипропокси — 1Н-индол-2-карбонитрил.

Смесь, состоящую иэ 10 r 4-(2,3-эпоксипропокси)-1Н-индол-2-карбонитрила и 10, 18 r 1-(4-пиперидинил-)

-бензимидазол-2(ЗН) -она в 150 мл диоксана нагревают при температуре кипения с обратным холОдильником в течение 20 ч, после чего охлаждают реакционную смесь, обрабатывают ее актинированным углем и фильтруют.

Раствор концентрируют и осуществляют кристаллизацию, добавлял к нему этанол (т.пл. соединения, обозначенного н заголовке, составляет 228-230 С после перекристаллизации из смеси тетрагидрофуран-хлористый метилен; т.пл. кислого малоната укаэанного ,соединения равна 199ОС (с разложением)). Выход 81%.

Исходный продукт получают следующим способом. 7,0 г 4-(2,3-эпоксипропокси) -1H-индол-2-карбоксамида, 90 мл диоксана и 7,2 r пиридина охлаждают при перемешивании до 100С,растворяют отдельно 10,45 г ангидрида трифторуксусной кислоты в 45 мл диоксана и медленно добавляют к реакционной смеси, поддерживая при этом температуру на уровне 10-12 C. CnycО тя 2 ч, в течение которых реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре, в смесь вводят 50 мл хлористого метилена, перемешивают смесь и дважды декантируют с 300 мл воды, после чего сушат отделенный органический слой над сульфатом магния. Раствор фиолетового цвета фильтрукт через тальк и отгоняют из него растноритель. Вязкий остаток хроматографируют на 200 г силикагеля (Мерк 9 7733) с использованием н качестве элюента хлористого метилена, содержащего 1Ъ метанола. Очищенные фракции растворяют н смеси метанол-хлористый метилен, концентрируют полученный раствор и добавляют к нему эфир. Образующиеся при этом кристаллы отфильтровынают „про 826954

Температура плавления, C

Пример

Выход, Ъ

Группа а) 180-182

Н

СН

Ме Ие

145-146

107-109

fu 231-233

ch 170-172

fu 204-206

СООЕ

64

Ме

Н

85

C0NH.

Н

Ме

Группа Ь) 178-180

CN

78

201-203

Н мывают эфиром и,сушат в вакууме при

60 С (Т.пл.149-151 С).

Из соответствующих соединений, отвечающих общей формуле Н, для которых К» представляет собой группу.-CH — СН2 могут быть получены слеГ дующие соединения, данные в таблице и отвечающие общей формуле Т, в результате проведения реакции с соответствующими соединениями общей формулы И согласно способу, описанному в примере 1.

Пример 31. 4-(3-Г4-1,2-дигидро-2-оксабензимидаэол-1-ил) -пипаридин-ил) -2-оксипропокси -1Н-,индол-2-карбонитрил.

Аналогично примеру 1 из 5 r 4-(3-хлоро-2-оксипропокси) — 1Н-индол-2° -карбонитрила получают целевой продукт) т.пл. кислого малоната 199аС (разлож), выход 76%.

Пример 32. 4-(3 -4- (1,2-дигидро-2-оксобенэимидазол-1-ил)—

-пиперидин-1-ил) -2-оксипропокси -1Н-индол-2-карбонитрил.

Аналогично примеру 1, исходя из

6 r 4-(3-бром-2-оксипропоксил)-1Н-индол-2-карбонитрил, получают целевой продукт, т.пл. кислого малоната

199 С (раэлож ), выход 79%.

Пример 33.4-{ 3 14-(1,2-дигидро-2-оксобензимидазол-1-ил) -пиперидин5 -1-ил)-2-оксипропокси)-1Н-индол-2-карбонитрил.

Целевой продукт получают аналогично примеру 1 из 6 г 4 †(2-окси-3-меэилоксипропокси} -1H-индол-2-карбонитрила. T.ïë. кислого малоната 199 С (разлож.) „ выход 74%.

Пример 34. 4-(3-(4-(1,2-дигидро-2-оксобенэимидазол-1-ил)-пиперидин-1-ил) -2- оксипропокси)-1Н-индол-2-карбонитрил.

Аналогично примеру 1 получают целевой продукт иэ 7 г (4-(2-окси-3-11-тозилоксипропокси -1H-индол-2-кар- бонйтрила. Т.пл. кислого малоната

199ОC (разлож.), выход 70%.

20 Пример 35.4- 3-. 4-(1,2-дигидро-2-оксобензилимидазол-1-ил)-пиперидин-1-ил)-2-оксипропокси)-1Н-индол-2-карбонитрил.

Аналогично примеру 1 получают це75 левой продукт из 7 г 4-(2-окси-3-.И-тозилоксипропокси) -1Н-индол-2-карбонитрила. Т.пл. кислого малоната

199 C (разлож.), выход 70Ъ.

826954

ПРОдолжение таблицы (Группа с) ch 218 разлож

10

Н

СБОЯ

hfu 108-110

154-156 сн

Н

Группа Й) С1 Ьйи 189 разлож.

CN 13

Группа е) 170-171

Н

Группа й), 78

190-193

144-145

171-173

142-144

126-128

174-176 соин

Н о

32

Н

COOiPr

Н

51 сн, 18

CN

CN

Ме

Группа g) 22

nd 230 разлож.

Н )Группа h) 33

1-адамантиламино- 29-101

Группа i) 210-212

23

33

167

Ме

38

ch 261 разлож.

25

3 Л

N 3-ЕН3

CN -М

191-192

826954

Продолжение таблицы ь о П

-y©y ме

212-214

nfu 177-180

CN

Ме

П

СН ОН -М . М 3Щ

124-126

Н

81 173-175

СН ОН

30

II р и м е ч а н и е . ch — гидрохлорид, fu — бис(основной)фумарат, nfu— кислый фумарат, пй - бис(основной) нифталин-1,5-дисульфонат, Ме - метил, Et — этил, i-Pr — изопропил.

Формула изобретения е> "Q

<) -.мн- с(сн,он)д.

Способ получения производных индола общей формулы:

% о-) -m-с ) -ан а, 0

») - 0 M 1 - R

1 l

ОСН - СН-СНЕЯг

1 (T) я> !

I

Н водород, метил водород, метил, гидроксиме- 40 тил, алкоксикарбонил с 2-5С, карбамил, циано-группа, одна иэ групп от а) до »),. где R»

Rg Яф

45 (4)а а) Г "й осн,-а й»

R3 где R-е — алкил с 1-4С

МНр() ЬО

Rh в которой Й» и R> имеют вышеуказанные значения, а R„ - группа формулы

° мщ „си где R — галоген с атомным номером от 9до 35;

RC Rd где П равно 0 или 1, аРа, Rb "c и Rg 50 независимо друг от друга алкил с 1- 4С, Rn

1 в которой)»» вместе с ) п представляет собой о-фенилен, когда R > — циано-группа,R„ вместе с R — о фенилен или низший алкилен, который отделяет двумя или тремя атомами углерода атом азота, связанный с R; от атома азота, связанного с g„ è R,„ - атом водорода или алкил с 1-4С при том условии, что когда Й„- водород и К группа Ь),R представляет собой карбамоил или циано-группу, и когда группа h ), R > представляет собой водород, отличающийся тем, что проводят реакцию соответствующего соединения, отвечающего общей формуле 1:

82á954

1О

25!!

-P N HH

1 где R u R „вместеСоставитель Т.Мамонтова

Редактор П.Макаревич Техред Е.Гаврилешко

Корректор Г. Решетник

Заказ 2543/78 Тираж 443 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д.4/5

Филиал ППП Патент < г.ужгород, ул.Проектная, 4 или CH (ОН ) СН у, где у — %лор ° бром или я p Q где R > — толил или низший алкил с соединением общей Формулы 3Н

В -Н где R имеет вышеуказанные значения

2 в среде органического растворителя.

Приоритет по признакам:

03.07.78 R» — водород, метил;

Rq - цианогруппа;

R2 — группы а),Ь), с), е), f) g),h);

ll

-0 МН, где R» и Я „вместе

И 3п о-фенилен или этилен.

03.07.78 водород, метил; водород, метил, оксиметил, алкок- 2О сикарбонил с 2-5С, карбамоил;

К вЂ” группы а), Ь ),е), S),g),h );

0 о-фенилен или этилен; 30 при условии, что

A) если R» — водород и Я2 — группа Ь ), то Rg — карбамоил;

В) если R — группа )) ), то

Ж q — водород; 3S

c) если R — группа-М N МН, то !

Rï вместе с К вЂ” o-$enz ee.

18. 01. 79 водород, метил;

Йз — циано-группа; группа d ) или

ll

- О N -К .

Ri, л, где, если 8 ® — водород R и Й > вместеалкилен с ЗС.

18.01.79 R» — водород, метил;

Й 3 — водород, метил, оксиметил, алкоксикарбонил

2-5С карбамоил; группа d ) или

I 0

ll

«у М М В в

t° -

В За где R, и Й л вмЪсте — о-федилен, а К л — алкил c„1-4С, при условии, что если R„— водород, Rq — группа Ь ),"3карбамоил.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Бюлер К., Пирсон Д. Органические синтезы. М., Мир, 1973, ч.1, с.507, 509, 529.