Способ получения производных 4-аминоолеандомицина или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К ЙАТЕКТУ (61) Дополнительный к патенту (»)888824

Союз Советскнк

Соцыалистическнк

Республик (51) М, Кл. (22) Заявлено 150379 (21) 2573251/

/2739695/23-04 (23) Приоритет 170178 (32) 04.02.77

С 07 Н 17/08//

А 61 К 31/71

1Ъеуаеретеениый квинтет

СССР аа йенни нзебретеиий н еткрытнй (31) 765486 (33) США

Опубликовано 07.1дц, Бюллетень ¹ 45

Дата опубликования описания 07.1281 (53) УДК 547.455. .07(088.8) Иностранец

Фрэнк Кристиан Сциаволино (72) Автор. изобретения (СП}А) Иностранная фирма

"Цфайзер Инк". (7l) Заявитель (США) (54 } СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 4-АИИНООЛЕАНДОМИЦИНА

ИЛИ ИХ ФАРИАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ КИСЛОТНОАДЦИТИВНЫХ СОЛЕЙ

5 С-С-0 н

1О

О П с-сн,. — О

0 14 Й,i0

Z,Е-С-О

О оСн, Изобретение относится к способу получения новйх производных 4 -аиил ноолеандомицина, обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Известна реакция каталитического гидрирования 11 1.

Цель изобретения — получение новых полезных соединений, расширяющих арсенал средств воздействия на живой организм, Это достигается тем, что в известном способе получения производных

4 -аминоолеандомицина общей формуи лы и Ф4)г

CN2 О О, 2 где В, — водород или ацетил, нли их фармацевтически приемлемых кислотноадднтивных солей, соединение формуЕН5 0

М(СН,)

Щ 0 подвергают каталитическому гидриро ванию в присутствии никеля Ренея, в среде нзопропанола при комнатной

20 температуре с последующим, в случае необходимости, гидролиэом в метаноле при кипячении для получения соедине-. ния формулы I, где R — - водород. Целевой продукт выделяют в свободном

25 состоянии или в вИде фармацевтичес888824 ки приемлемой аддитивной соли кислоты.

Восстановление обычно проводят путем каталитического гидрирования, при котором раствор соединения формулы 11 в изопропиловом спирте, содержащий никель Ренея в качестве катализатора, оставляют на ночь при встряхивании в атмосфере водорода при начальном давлении 3,515 кг/см при комнатной температуре. Фильтрация отработанного катализатора, сопровождаемая удалением растворителя иэ фильтрата, приводит к выделению (I желаемого 4 -дезокси-4 -амино-замещенного гротивомикробного агента формулы IОтделение целевого продукта из примесей осуществляют следующим образом.

Водный раствор продукта экстрагируют при постепенном увеличении значения рН, так что нейтральные или неосновные материалы экстрагируются при более низких рН, а целевой пРодукт экстрагируется при рН 9,0. Экстрагирующие растворители, которыми являются либо этилацетат„ или диэтиловый эфир, промывают рассолом или водой, сушат над сульфатом натрия и целевой продукт получают удалением растворителя.

Дополнительная очистка, если таковая необходима, выполняется с помощью хроматографии на колонке с силикагелем по известным методам.

Кислотами, дающими фармацевтически приемлемые анионы, могут быть хлористоводородная, бромистоводородная, иодистоводородная, азотная, серная или сернистая, фосфорная, уксусная, молочная, лимонная, винная, янтарная, малеиновая, глюконовая и аспаргиновая кислоты.

Стереохимия исходных материалов, приводящих к получению антибактериальных агентов, согласно предлагаемому изобретению, не отличается от природного материала.

0 Н

Новые производные 4 -дезокси-4

-аминоолеандомицина обладают активностью in vitro против различных грамположительных микроорганизмов, таких как Staphylococcus aureus H

Streptococcus pyogenes и против некоторых грамо рицательных микроорганизмов, имеющих сферическую и эллипсоидную форму (кокки). Их активность легко продемонстрировать на

4$

56

4 тестах 1n v i t ro против различных микробов в среде сердечно-мозговой вытяжки обычным методом серии двукратного разбавления. Активность

in vitro делает их полезными для локального применения в виде мазей, кремов и т.д., для целей стерилизации, например, предметов обихода в комнате больного и в качестве промышленных антимикробных препаратов, например, для обработки воды, контг роля шлама и для предохранения картин и дерева.

Для использования in vitro, т.е. при локальном применении часто бывает целесообразным сочетание выбранного продукта с фармацевтически приемлемым носителем, таким как растительное или животное масло или смягчающий крем. Аналогично этому они могут быть растворены или диспергированы в жидких носителях или растворителях, таких как вода, спирт, многоатомные спирты или их смеси или в других фармацевтически приемлемых инертных средах, т.е. в среде, которая не воздействует отрицательно на активный ингредиент. Для этих целей обычно могут быть применены концентрации активного ингредиента примерно от 0,01 до 10 вес. .

При использовании in vitro эти новые соединения могут быть введены через рот или парентерально, т.е. подкожной или внутримышечной инъекцией в дозе от 1 мг/кг до 200 мг на

1 кг веса тела в сутки. Интервал доз составляет от 5 мг/кг до 1000 мг/кг

I веса тела в сутки ° Носителями, пригодными для парентеральной инъекции могут быть либо жидкости, такие как вода, изотонический раствор, изотоническая декстроэа, раствор Рийгерса, либо безводные, такие как жирные масла растительного происхождения (хлопковое масло, арахисовое масло, кукурузное масло, кунжутное масло), диметилсульфоксид и другие безводные носители, которые не влияют на терапевтическую эффективность препарата и нетоксичны в применяемом. объеме или соотношении (глицерин, пропиленгликоль, сорбит). Могут быть приготовлены импровизированные препараты в растворах перед введением. Такие полезные смеси включают жидкие раэбавите" ли, например, пропиленгликоль,диэтилкарбонат, глицерин, сорбити т.д., буферные агенты, гиалуронидазу, мест8888

Формула изобретения я я(сщg сн -о о, н с-с о

И

Ф о

Т

ЯН

2 оСн, Сн -,о

tttt "ь4 ные анестезирующие средства и минеральные соли для придания желаемых фармакологических свойств. Эти соединения могут также сочетаться с различными фармацевтически приемле- 5 мыми инертными носителями, включающими твердые разбавители, жидкие носители, нетоксичные органические растворители в виде капсул, таблеток, лепешек, сухой смеси, суспензии, !Ф раствора, эликсира и парентерального раствора или суспензии. Соединения используют в различных дозированных формах в концентрациях от 0,5 до

90 вес.7. 15

Пример 1. а) 11,2 -диацетил-4 -дезокси-4 -аминоолеандомиции.

1! lt

Суспензию 1 r никеля Ренея, отмытого в 25 мл изопропанола, содержаГ щую 250 мл 0-ацетоксима 11,2 -диаце- 5Е тил-4 -дезокси-4-оксоолеандомицина, и взбалтывают в атмосфере водорода при

2 начальном давлении 3,515 кг/см при комнатной температуре в течение суток. Реакционную смесь фильтруют, 25 фильтрат концентрируют при пониженном давлении и получают 201 мг целевого

11,2 -диацетил-4 -дезокси-4 -аминоIt я олеандомицина.

HNP (д, СОС fy), 3,43 (ЗН) S; 54

° 2,70 (2Н) m, 2,30 (6Н) S и 2,10 (6Н) S б) Полученные 201 мг продукта нагревают при температуре кипения с о6ратным холодильником в метаноле (!О мл) в течение 1 ч и получают

tl

1,1-ацетил-ч -дезокси-4 -аминоолеандомицин, т.пл. 157-160 С.

Пример 2. -1-ацетил-4 -дезокси"4 -аминоолеандомицин двухлорисtt товодородньпЪ. и

К 7,26 r ll-ацетил-4 -дезокси-4—

II

-аминоолеандомицина в 50 мл сухого этилацетата добавляют 20 мл 1 н.раствора хлористого водорода в этилацетате и полученный раствор концентрируют досуха при пониженном давлении..

Остаток растворяют в порошок с эфиром, фильтруют и получают желаемый продукт в виде соли.

24 4

l0 мл 1 н.раствора хлористого водорода в, этилацетате. Раствор концентрируют в вакууме досуха, оставшуюся кислую хлористоводородную соль растирают в порошок с эфиром и фильтруют.

Аналогичным образом предлагаемые аминосоединения превращают в их кислые аддитивные соли.

Пример 4. К 96С мг 11-ацеIt тил-4" -деэокси-4 -аминоолеандомицио на в 6 мл ацетона при 40 С добавляют

18 мл воды, с последующим введением

175 мг аспаргиновой кислоты. Смесь нагревают в противотоке до получения мутноватого раствора. Смесь фильтруют, горячий и чистый фильтрат концентрируют для удаления ацетона.

Оставшийся раствор сушат замораживанием и получают в остатке желаемый я продукт — аспаргинат 11-ацетил-4

-деэокси-4 -аминоолеандомицина.

И

Способ получения производных 4—

-аминоолеандомицнна общей формулы Х где  — водород или ацетил, или их фармацевтически приемлемых кислотноаддитивных солей, о т л и ч а ю щ и йс я тем, что соединение формулы }1 н,с-1-0, О.

lI о

Аналогичным образом аминосоединения предлагаемого изобретения превращают в их двукислые аддитивные соли.

It

Пример 3. 11,2 -диацетил-4-деэокси-4 -аминоолеандомицин хлористоводородный.

Повторяют процесс, описанный в примере 2. Кроме того, добавляют о

λ 0 с-сн, %М-0 осн

Составитель Г. Коннова

Техред А.Вабинец Корректор С, Шекмар

Редактор С.Суркова

Заказ )0758/20 Тираж 400 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

1 l3035, Иосква, Ж-35, Рауыская наб., д.4/5

Филиал ППП "Патент", r. Ужгород, ул. Проектная, 4

7 888824 8 подвергают каталитическому гидрирова- в виде фармацевтически приемлемых нию в присутствии никеля Ренея, в кислотно-аддитивных солей. среде изопропанола при комнатной тем- Источники информации, пературе и, если необходимо, проводят принятые во внимание при экспертизе гидролиз в метаноле при кипячении с > I. Каррер П. Курс органической последующим выделением целевого химии. Под ред. М.Н.Колосова, Л., продукта в свободном состоянии или l9б0, с. 162.