Способ получения производных декагидрохинолинола или их солей
О П И С А Н И Е („,936808
ИЗЬ6РЕТЕ Н ИЯ
Союз Советских
Социалистических
Республик
К ПАТЕНТУ (6I ) Дополнительный к патенту(22) Заявлено 17. 09. 80 (2 I ) 2980755/23-04 (23) йриоритет — (32) 19. 09. 79 (31) 7923289 (33) Франция
Опубликовано 15.06.82. Бюллетень J% 22
Дата опубликования описания 17..06 82 (51) М. Кл.
С 07 0 215/02
// А 61 К 31/47
Гесударствелкый кеюитет, СССР ле делаю изобретений и открытий (53) УДК 547.83 I.
7.07 (088.8) Иностранцы (72) Авторы Морис Прост (Люксембург) и Мишель де Клавье Франция) . изобретения
Иностранная фирма и J 1 (71) Заяви л Оминиюм Фи1чансье Акитэн пУР Л Ижьен э лЯ Сант(САНОФИ) (Франция ) (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ДЕКАГИДРОХИНОЛИНОЛА
ИЛИ ИХ СОЛЕЙ
0-С™ВЕЬ1 сн;ск;ск с- )-т
Изобретение относится к способу получения новых соединений, а именной производных декагидрохинолина общей формулы
1I
0-C-ЗНВ
О, )
%41 - - < где а) когда Х кислород, R - водород и и равно 3, то Ar - фенил, 4- - фтор, 4-хлор, 4-бром, 4-метил, 4-метокси; 4-ацетил или 4-цианофенил; 4-ацетил-2-метоксифенил или нафтил;
6) когда х - кислород, R -СН
С Н, фенил, 4 - фтор или 4-бромфенил, 3-хлор-4-метилфенил; п равно
3, то Ar -4 фтор или 4-бромфенил, или 4-ацетил-2-метоксифенил; в) когда Х - кислород, R -водород, и равно 2, то Ar -4»фтор или
4-бромфенил; 2-метокси или 2"цианофенил; 2,6-дихлорфенил или нафтил;
/ г) когда Х-5, R -водород, и равно
3, то Ar -4-Фторфенил; з или их солей, обладающих антиаритмическим и анестезирующим действием.
Известен способ получения соеди нений общей формулы и их солей, заключающийся в том, что М-замещенный 4-окси-декагидро- хинолин подвергают взаимодействию с соединением формулы
О
ci- с-к, Ъ где„Х - S,Î, R - С1, -фенилокси-, в инертном органическом раствори%
3 93680 теле при комнатной температуре с об-" разованием соответствующего сложного эфира, который далее конденсируют с первичным амином в среде инертного растворителя при комнатной температуре с образованием целевого продукта в форме свободного основания, который подвергают обра- ботке кислотой с образованием соответствующей соли tlj.
1О
Цель изобретения - способ получения новых соединений производных декагидрохинолинола, а также их солей обладающих антиаритмическим или анестезирующим действием.
Поставленная цель достигается тем, что согласно способу получения соединений формулы 1, а также их солей, который заключается в том, что N-замещенный 4-окси-транс-декагидрохинолин общей формулы
15 (И) 15
1 где n, x, Ar указаны выше, подвергают взаимодействию в инертном органическом растворителе с сое- N динением общей Формулы
Х
\I
С1 — С- 3, (111) где R - хлор или Феноксирадикал, с образованием соответствующего сложного эфира формулы (ca<1 -х-л
1 45 где и, х, R указаны выше, который конденсируют с аммиаком или первичным амином формулы
Ны,-р
2 где R — указан выше, в инертном органическом растворителе «О с образованием целевого продукта в форме свободного основания, который подвергают обработке органической или неорганической кислотой с образованием соответствующей сопи °
В качестве растворителя используют бензол, толуол, дихлорметан или их смесь.
8 4
Пример 1. 1-(3- (4-фтор-фенокси) -epona@)-4-окси-транс-декагидрохинолин (аксиальная форма) и его гидрохлорид.
Раствор 12,5 г (0,08 моль) 4-окси-транс-декагидрохинолина (аксиальная форма) и 16,6 г (0,088 моль) 1-(3-хлор-пропокси)-4-фтор-бензола в
120 мл 1-бутанола подвергают дефлегмированию в течение 48 ч в присутствии 9 г кислого карбоната натрия. . Воду, образовавшуюся в результате реакции, отделяют азеотропной пе"> регонкой. После охлаждения выпавшие соли отфильтровывают, Фильтр промывают небольшим количеством 1-бутанола и фильтрат выпаривают до получения сухого продукта.
Остаток растворяют в 150 мл простого диэтилового эфира и полученный таким образом раствор подкисляют 103-ной хлористоводородной кислотой.
Водную фазу декантируют и подщелачивают добавлением 103-ной гидроокиси натрия, дважды экстрагируют диэтиловым эфиром. Эфирный экстракт промывают водой, сушат сульфатом натрия, фильтруют и растворитель отгоняют. Остаток, полученный после выпаривания, перекристаллизуют на
75 мл гексана. Образовавшиеся кристаллы отфильтровывают, фильтр промывают незначительным количеством гексана. Получают 18 г 1-(3-(фтор-фенокси)-пропил)4.-окси-транс-декагидрохинолина (аксиальная форма) в форме свободного основания с выходом
653. Т.пл. 95+1 С.
Полученное таким образом основание растворяют в 2-пропаноле и добавляют стехиометрическое количество газообразной хлористоводородной кислоты. После отделения растворителя остаток подвергают перекристаллизации из смеси, состоящей из этилацетата и метанола.
Получают 1-(3-(4-Фтор-фенокси)—
-пропилj-4-окси-транс-декагидрохи" нолин гидрохлорид (аксиальная форма)
T.ïë. 167-170 С.
Аналогичным способом получают следующие соединения:
4-Окси-1"{3-фенокси-пропил)-трансдекагидрохинолина гидрохлорид (аксиальная форма). Т.пл. 170+1 С.
1-13-(4-Бром-фенокси)-пропил)4-окси-транс-декагидрохинолина гидро936808
5 хлорид (аксиальная форма) . Т.пл.
182й! С, 1- (3- (4-хлор-фенокси) -пропил 1-4-окси-транс-декагидрохинолина гидрохлорид (аксиальная форма) . Т.пл.
167+1 С.
4-Окси-1-1 3- (4-метокси-фенокси
-пропил)-транс-дека г идрохинолина гидрохлорид, (ксиальная форма) .
Т. пл. 136+! С. .. 1- (3- (4- Циано-фе нокс и) -пропил )-4.-окси-транс-декагидрохинолина гидрохлорид (аксиальная форма).
Т,пл. 162+1О С.
4-Окси- I-I 3-(1-нафтилокси)пропил)- 1
-транс-декагидрохинолина гиррохлорид (аксиальная форма). Т.пл. 154 1 C.
4-Окси-1-(3-(2-нафтилокси)-проneo)-транс-декагидрохинолина гидрохлорид (аксиальная форма). Т.пл. 20
18741 С.
1-(3-(4-Ацетил-2-метокси-фенокси) пропил1-4-транс-декагидрохинолина гидрохлорид (аксиальная форма).
Т.пл. 170 С. 25
1- (3- (4-Отор-фенилтио) -пропил)-4-окси-транс-декагидрохинолина гидрохлорид (аксиальная форма). Т.пл.
157 С.
1-(2-(2-Циано-фенокси)-этил)-транс g0
-декагидрохинолина гидрохлорид (аксиальная форма). Т.пл. 212 С.
4-Окси-1-(2-(1-нафтилокси)-этил
-транс-декагидрохинолина гидрохлорид (аксиальная форма}. Т.пл.246 1 С.
4-Окси-1-(2-(2-нефтилокси)-этил)- .
-транс-декагидрохинолина гидрохлое рид (алксиальная форма).Т.пл.18821 С, 1- (3- (4-Фтор-фе нокс и ) -пропил1 4-окси-транс-декагидрохинолина гидрохлорид (экваториальная форма).
Т.пл. 99 1 С (циклогексан),.
Пример 2. 4-Карбамоилокси-l Q-(4-фтор-фенокси)-пропил)-транс-декагидрохинолин (аксиальная форма) и его гидрохлорид.
При 0-5 С растворяют 200 г фосгена в 1 л безводного толуола, при
0-10 С прибавляют раствор 278 г (О 9 моль) 1-(3-(4-фтор-фенокси)-про1
S0 пил1-4-окси-транс-декаrидрохинолина (аксиальная форма) в 1,5 мл дихлорметана. Реакционную смесь перемешивают при 20-22 С в течение двух о дней. Избыточное количество фосгена удаляют путем выдерживания реакционной смеси в течение 2 ч под вакуумом, получаемым с помощью водяного насоса при 20-25 С.
Полученную реакционную смесь охо лаждают до 5 С и насыщают аммиаком.
Далее смесь перемешивают в течение
48 ч и добавляют 1,2 л концентрированного раствора аммиака. Полученную смесь перемешивают еще 24 ч при комнатной температуре (21 2 С) и водную фазу декантируют.
Растворитель органической фазы выпаривают и остаток переводят в пасту, помещая в 1 л гексана. Кристал-, лы.4-карбамоилокси -1-(3-(4-фтор-феНокси)-пропил) транс-декагидрохиноли" на (аксиальная форма} в форме свободного основания отфильтровывают.
Т.пл. 116 1 С.
Полученное основание сушат., раст- . воряют в 2 л этилацетата и добавляют стехиометрическое количество газообразной хлористоводородной кислоты, растворенной в 2-пропаноле, Целевой гидрохлорид выпадает в осадок. Осадок отфильтровывают, а фильтр промывают ацетоном. После сушки полученный продукт. перекристаллизуют из смеси этилацетата с ме" танолом в отношении.6:4 и вновь сушат. Получают 278,5 г II-карбамоилокси-1-I 3-(4-фтор-фенокси)-пропил 1-транс-декагидрохинолин гидрохлорида (в аксиальной форме ) Выход 803 от теоретического. Т,пл. 238+1 С.
Аналогичным способом получают следующие соединения:
4-Карбамоилокси-1-(3-фенокси-про" пил)-транс-декангидрохинолин гидрохлорид (аксиальная форма). Т.пл.
252+2 С (смесь этилацетатметанол).
1-13-(4-Бром-денокси)-пропил)"4-, -карбамоилокси-транс-декаrидрохинолйн гидрохлорид (аксиальная форма).
Т.пл. 257+2 С (метанол).
4-Карбамоилокси-1- 3-(4-хлор-фенокси)-пропил)-транс-декагидрохинолиМ гидрохлорид (аксиальная форма).
Т.пл. 236+! С (метанол).
4-Карбамоилокси-1-(3-(4-метил-фенокси)-пропил)-транс-декагидро- хинолин гидрохлорид (аксиальная форма)
Т.пл. 244 2 С (метанол).
4-Карбамоилокси-I-13-(4-метокси- Hoxcie)-пропил -транс-декагидрохинолин гидрохлорид (аксиальная фор» ма). Т.пл. 24Ф2 С (метанол).
1"(3- (4-Ацетил-фенокси )-пропил)-4-карбамоилокси-транс-декагидрохинолин гидрохлорид (аксиальная форма ). Т.пл. 254М С (этилацетат/метй нол ).
7 93680
4--Карбамоилокси"1-1 3- (4-циано-фен окси- -пропил)-.транс-декагидрохинолин гидрохлорид (аксиальная форма ).
Т.пл. 162 1 С (метанол).
4-Карбамоилокси-1-(3- (1-нафтилоксу:)-пропил)-транс-декагидрохинолин гидрохлорид (аксиальная форма ).
Т.пл. 259+1 С (ацетон) .
4-Карбамоилокси-1- 3-(2-нафтилокси)-пропил -транс-декагидрохинолин 10 гидрохлорид. Т.пл. свыше 260 С (ацео тон ).
4- Ка рбамоилокс и-1- (3- (2-нафт илокси )-пропил)-транс-декагидрохинолин гидрохлорид (аксиальная Форма ) . .1з
Т. пл. свыше 260 С (а цетон ) .
4-Карбамоилокси-1(3-(4-фтор-фенилтио)-пропил)-транс-декагидрохинолин гидрохлорид (аксиальная Форма).
Т.пл. 215+1 С (этилацетат/метанол). щ
1- |3-(4-Фтор-фенокси)-пропил 1-4†(N-метилкарбамоилокси)-транс-декагидрохинолин гидрохлорид (вксиальйая форма ) . Т.пл. 220 1 С (метанол) .
4- (N-Этилкарбамоилокси)-1-(3-(4- г
-фтор-фенокси)-пропил)-транс-декагид" рохинолин гидрохлорид (аксиальная форма). Т.пл. 174 -"1ОС (ацетон).
1-(3 -4-Фтор-фенокси)-пропил)4-(М-н-пропилкарбамоилокси)-транс-декагидрохинолин гидрохлорид (аксиальная форма). Т.пл. 159+1 С (ацетон), 4-(N-н-Бутилкарбамоилокси)-l-(3-(4-Фтор-Фенокси)-пропил)-транс-декагидрохинолин гидрохлорид (аксиаальная форма). Т.пЛ. 140+1 С(ацетон), 1-(3-(4-фтор-фенокси)-пропил)-4.†(N-фенилкарбамоилокси)-транс-декагидрохинолин гидрохлорид, (аксиальная форма). Т.пл. 219+1 С (этил40 ацетат/метанол).
4- ((4-Бром-фенил)-карбамоилокси)-(1 3т(4-фтор-фенокси)-пропил)-транс-декагидрохинолин гидрохлорид (аксиальная форма). Т.пл. 173+1 С (этил-. ацетат).
4-t3-Хлор-4-метил-фенил)-карбамоилокси1-1-(3- (4-фтор-фенокси) -пропил|-.транс-декагидрохинолин гидрохлорид (аксиальная форма). Т.пл.
176Ф1 t (этилацетат) .
1- (3- (4-Ацетил-2-метокси-фенокс и)-пропил -4-карбамоилокси-транс-декагидрохинолин гидрохлорид (аксиальная форма) .Т. пл. 239+1 С этилаце тат метанол).
1-(2-(4-Ацетил-2-метокси-фенокси
-пропил)-4-(4-бром-фенил)-карбамоилокси)-транс-декагидрохинолин гид8 8 рохлорид (аксиальная форма).
Т.пл. 160+lо С (этилацетат/метанол) .
4-Карбамоилокси-1- (2-(2,6-ди" хлор-фе нокс и) -э тил1 -т ра нс-дека гидрохинолин гидрохлорид (аксиальная форма). Т.пл. свыше 260 С (ацетон).
4-Карбамоилокси-1-(2-(2-циано-фенокси)-этил)-транс-декагидрохинолина гидрохлорид (аксиальная форма). Т.пл. 206 1 С (ацетон).
4-Карбамоилокси-1-(2-(2-метокси-фенокси)-этил)-транс-декагидрохинолин гидрохлорид (аксиальная форма), Т,пл. 226+1 С (этилацетат/метанол).
4-Карбамоилокси-1-(2-(4-фтор-Фенокси)-этил)-транс-декагидрохинолин гидрохлорид (аксиальная форма), Т.пл. 223+1 С (этилацетат/метанол).
1-(2-(4-Бром-фенокси)-этил)-4-карбамоилокси-транс-декагидрохинолин гидрохлорид (аксиальная форма).
Т.пл. 250 С (метанол).
4-Карбамоилокси-1-(2-(l-нафтилокси)-атил)-транс-декагидрохинолина гидрохлорид (аксиальная форма).
T.пл. 185ОС (метанол/вода/этилацетат) .
4-Карбамоилокси-1-(2-(2-нафтилокси)-этил1-транс-декагидрохинолин гидрохлорид (аксиальная форма).
Т.пл. более 260 С (метанол/вода/этилацетат).
4-Карбамоилокси-1-(3-(4-фтор-фенокси)-пропил)-транс-декагидрохинолин гидрохлорид (экваториальная форма).
Т.пл. 211+1 С(этилацетат/метанол).
4-(4-Бром-фенил)-карбамоилокси-1-j3-(4-Фтор-фенокси)-пропил1-трансдекагидрохинолин гидрохлорид (экваториальная форма). Т.пл. 241+1 С (этилацетат/метанол).
4-((3-Хлор-4-метил-фенил)-карбамоилокси)-1-13-(4-фтор-фенокси)-пропил)
-транс-декагидрохинолин гидрохлорид (экваториальная форма). Т.пл.229+1 С (этил/ацетат/метанол).
Пример 3. 4-Карбамоилокси-1-(3-(4-фтор-фенокси)-пропил)-трансдекагидрохинолин метансульфонат (аксиальная форма).
К раствору 4 г (0,0114 моль) 4-карбамоилокси-1-(3-(4-фтор-фенокси)-пропил -транс-декагидрохинолина (аксиальная форма) в 30 мл ацетона, добавляют стехиометрическое количество метансульфокислоты, растворенной в
30 мл 2-пропанола.
Полученную таким образом реакционную смесь выпаривают до получения су808
Получают 1,2 r 4-карбамоилокси-1-1(4-фтор-фенокси) -пропил1 -транс-де" кагидрохинолин гидрохлорида (аксиальная форма). Т.пл. 238+1 С.
Декагидрохинолиноловые производ. ные формулы 1, а также их соли обла" дают фармакологическими свойствами, что делает их пригодными для лечений сердечной -аритмии, обусловленной различным происхождением, и в особен.ности пригодными для лечения тех видов аритмии, которые были вызваны инфарктом миокарда.
Эти соединения характеризуются также типическими анестезирующими свойствами.
Соединения 1 и их соли входят в состав лекарственных препаратов, при
-годных для использования в качестве локальных анестезирующих средств и при лечении сердечной аритмии pas личного происхождения.
Пример 7. В соответствии с известными фармацевтическими метода ми, таблетки без покрытия, так we как и таблетки с покрытием получают путем гранулирования и таблетирования следующих ингредиентов, мг: а) Таблетки без покрытия
4-Карбамоилокси-1-, P- (4-фтор-фенокси»пропил)-транс-дека гидрохинолин гидрохлорид (аксиальная форма) 100
Нолочный сахар 128
Поливинилпирролидои 12
Карбоксиметилкрахмал натрия
Стеарат магния
Тальк в Таблетки с покрытием Покрытые таблетки полуиают с использованием указанного выше содер48
9 936 мого продукта, воду отделяют с помощью нескольких аэеотропных перегонок с толуолом. Иаслообразный остаток растворяют в этилацетате и кристаллиэуют. После фильтрации фильтр промывают этилацетатом. Получают
3 г 4-карбамоилокси-1-(3-(4-фтор-фенокси)-пропил)-транс-декагидрохинолин метансульфоната (аксиальная форма).
1В
П р ю м е р 4. 1-f3-(4-Фтор-фенокси) -пропил1-4-окси-транс-декагидрохинолин (аксиальная форма).
Смесь, состоящую иэ 12,5 г (0,08 моль) 4-окси-транс-декагидрохинолина (аксиальная форма), 19 г (0,082 моль) 1-(3-бром-пропилокси)-.
-4-фтор-бензола и 9 г кислого карбоната натрия в 100 мл бутанола нагревают до температуры кипения в течение 48 ч с азеотропной отгонкой е образовавшейся воды. Дальнейшие технологические условия идентичны укаэанным в примере 1.
Получают 18,5 г 1-(3-(4-@тор-фенокси) -пропил )-4-окс и-транс-дека гид-. рохинолина (в аксиальной форме) в форме свободного основания. Выход
7Ь от теоретического. Т.пл. 95+1 С. .П р и и е р 5; 4-Карбамоилокси-1- (3-(4-фтор-фенокси) -пропил1трансдекагидрохинолин гидрохлорид (аксиальная форма).
1,2 .г (0,0075 моль) фенил формиата добавляют при перемешивании к раствору, состоящему из 1,5 г (0,005 моль) 1-(3-(4-фтор-фенокси)-пропил)-4-окси-транс-декагидрохинолина (в аксиальной форме) в 0,9 мл пиридина и 15 мл бенэола, поддерживая температуру от 0 до 20 С. Перемешивание продолжают в течение 48 е при комнатной температуре далее реакционную .смесь выливают в водный раствор карбоната натрия. После экстрагирования бензолом органическую фазу декантируют. Растворитель выпаривают и остаток помещают в 10 мл метанола, насыщенного аммиаком.
Смесь оставляют на 48 ч при ком.натной температуре, растворитель вы" паривают и остаток растворяют в бенэоле. Раствор промывают первый рвз водой, далее разбавленным раствором: гидроокиси натрия и опять водой. Растворитель выпаривают и остаток па- 5 мещают в этилацетат. Последующие рабочие операции аналогичны указанным в примере 1.
Пример 6. 8 соответствии с известными фармацевтическими методами получают мягкие желатиновые капсулы путем смещения следующих инградиентов, мг:
4-Карбамоилокси-1-(3-(4-фтор-фенокси)-пропил)-транс"декагидрохинолин гидрохлорид 100
Пшеничный крахмал 384
Тальк 10
Коллоидная двуокись кремния 6
36808
I (CH )1— 1 Х вЂ” Ar
Табли ца 1
Водород
Метил
Этил
11 9 жимого путем добавления следующих отделочных препаратов, мг:
Катионный полиакрилат 9
Полиэтиленгликоль 6000 4
Тальк 40
Окс ип ропилцеллалоэа О, 4
Окись титана 26,6 с) Энтерорастворимые таблетки с покрытием
Желудочные покрытые таблетки получают из указанных выше покрытых таблеток путем добавления желудочного покрытия, содержащего, мг:
Ацетофталат целлюлозы 40
Диэтилфталат 10
Пример 7. В соответствии с известными фармацевтическими метода" ми готовят .растворы для инъекций, содержащие следующие ингредиенты, .мг:
4-Карбамоилокси-1-,Г3-(4-фтор-фенокси)-пропил)-транс-декагидрохинолина гидрохлорид 200
Ианнитол 800
Дистиллированная вода, мл 20
Декагидрохинолиноловые производные и их соли характеризуются значительными локальными анестезирующими свойствами, приводящими к сердечным электрофизиологическим изменениям, и ценным антиаритмическим эффектам.
Антиаритмические свойства демонстрируются с помощью теста Лоусона °
8 этих тестах аритмия вызвана путем ингаляции хлороформа до тех пор, пока не прекращается дыхание.
Для каждой дозы вещества, подвергаемого исследованию, использовались группы самок мышей, причем каждая группа состояла иэ 10 мышей; каждая
S весом около 20 г. Эти мыши подвергались связыванию в течение 18 ч перед испытанием. Группа из 10 мышей ис- . пользовалась в качестве контрольной.
Доза соединения, подвергаемого
1р исследованию, вначале вводилась внутрикишечно, за исключением контрольной группы, которая получала только растворитель, используемый с соединением, подвергаемым исследованию °
Спустя 30 мин животные помещались в камеру конической .формы с высокой концентрацией хлороформа, которая достигалась эа счет использования сильно пропитанной прокладки.
20 Животные извлекались после того, как они полностью находились в состоянии асфиксии (примерно спустя
2 мин), грудная клетка быстро рассекалась и наблюдался вентрикуляр25 ный ритм.
Доза соединения, подвергаемого исследованиям, которая обеспечивала
503-ную защиту от фибрилляции, далее определялась. Эта защитная доза зр была выф5жена в АД в мг/кг живого веса °
3о
Состав и антиаритмические свойстваа дека гидрохинолиноловых произ водных и их солей представлены в табл.1.
Соединения. характеризуемые формулой 1, были использованы в форме фармацевтически пригодной присоединенной оли кислоты и в особенности в форме гидрохлорида в срав4р нении с лидокаином
О
Il
-С-ЗНК1
-Фтор-фенил Аксиальный
14
Продолжение табл.1
936808
80 и-Пропил
l l» н-Бутилфенил .
«!!»
)100
«I I»
ll»
«!1»
150
«II»
«I l»
7100
Водород
«II»
) 100
Фенил
« I l»
«!!»
> 100
tl»
ll»
) 100
4-Метоксифенил.)100
4-Ацетилфенил
«I I»
«tl
) 100
« l l»
«I!»
) 100
« I l
«It»
«!!»
>100
1-Нафтил
«ll»
Водород
)100
2-Нафтил
«I t»
) 100
«!!»
lt»
>100
«l l»
«!!»
2,6-Дихлорфенил
2-Иетокси-фенил
tt»
Водород
«! !»
«ll
«II»
I!»
100
«!!
Экваториальный 45
«!!»
«I I»
4-Бром-фенил
3-Хлор-4-метил-фенил
4-Бром-фе нил
4- Бром-фенил
4-Хлор-фенил
4-Метил-фенил
4-Дионофенил
2-Метокси-.4ацетил-фенил
2-Иетокси-4ацетил-фенил
4-Фтор-фенил
4-Бром-фенил
1-Нафтил . 2-Нафтил
4-Фтор-Фенил
Аксиальный 75
9368О8 16
Л. Г: i
4-Бром-фенил
3-Хлор-4-метил-фенил
«11»
12D
«I l»
Лидокаин
I
Защита,4
Стереохимия
ОСО" .NHR г и
4-фторфенил
Аксиальный
Водород
Иетил
« I i
«11«
О
1»
Зтил
« I I»
«11
0 н-Пропил
4-Бром-фенмл
«11»
Водород
«11»
Экваториальный 35
Другие сравнительные испытания проведены при тех же самых условиях с несколькими соединениями, включая известные соединения 1, при единичных дозах, равных )00 мг/кг жиИз данных табл. 2 видно, что замена карбонильной функции простой эфир - оксидной функцией в цепи, присоединенной в 1-положении декагидрохинолинового кольца, значительно увеличивает антиаритмическую активность при внутрижелудочном вводе.
Среди предлагаемых соединений следующие продукты характеризуются наилучаимй потенциальными антиаритмическими свойствами:
I вого веса, при внутрижелудочном вво1 Де.
Защитные свойства, достигнутые при эффекте аритмии в исследуемых дозах, приведены в табл.2.
Таблица 2
Ю
4-к а рбамоилокс и-1- 3- (4-фтор-фен» окси} -пропил -транс-декагидрохинолин
50 (аксиальная форма), называемый далее соединением А; и 4- (3-хлор-".-метил-фенил)-карбамоилокси$-1» 13-(4-фтор-фенокси) -пропил)-транс-декагидрохинолин (экваториальная форма). и Зти производные существуют в форме свободного основания или фарма.цевтически пригодной соли кислоты, такой как гидрохлорид или метансульфонат.
17
6008
Продолжение табл.3
Защита, 3
Время после ввода, мин
120
lo 180
240
Антиадренергические и седативные свойства.
Опыты, проведенные с соединением
А, показали, что доза 50 мг/кг живого веса, вводимая внутрижелудочgp но мышам за 30 мин до внутривенной к инъекции эпинефина, в количестве
3 мг/кг живого веса, не обеспечила защиты против токсичного эффекта этого катехоламина. у$ Внутрижелудочная доза,. равная
50 мг/кг живого веса соединения А, введенная мышам не вызывала депрессии смпонтанного движения спустя
30 мин. Эти результаты подтверждают, что соединение А не является ни седативным, ни антиадренергическим веществом в антиаритмических .дозах.
Локальные анестезирующие свойства
Эти свойства были продемонстрированы на морских свинках, с использованием методики Чанса (Chance) и
Лобстейна (Lobstefn), которая заклю" чалась в помещении капли раствора предлагаемого соединения и подвергаемого исследованиям в глаз животному и измерению времени после ввода, когда роговая оболочка глаза закрывалась после того, как до нее дотрагивались, Количество, выраженное в процентах анестезированных животных, опре$ делялось как по отношению к дозе введенного соединения, так и к интервалу времени после ввода.
Установлено, что раствор соединения А при концентрациях 0,13 обес печивает локальную анестезию у 583 животных спустя 5 мин после ввода, s то время как идентичная концентрв" ция лидокаина спустя 5 мин после ввода обеспечивает локальную анесте$$ зию только у. 263 морских свинок.
Раствор лидокаина при концентрациях
0,Я защицает только 353 животных спустя 15 мин после ввода, в то вреЗащита, . Время после ввода, мин
Соедине- Лидокаин ние А
95
65
93
Соединение Л характеризуется значительной поливалентной антиаритмической активностью, которая проявляется как на аурикулярном, так и вентрикулярном уровнях в соответствии с различными типами сердечной аритмии, экспериментально вызванными.
Так, например, соединение А является активным при дозах от 1,0 до
2,5 мг/кг живого веса при внутривенном вводе .собакам против вентрикулярной аритмии,вызванное эпинефином, хлоридом бария или куабайном.
Соединение А также обеспечивает защиту против вентрикулярной фибриляции; вызванной хлороформом или хлоридом кальция или против аурикулярной фибрилляции, вызванной ацетилхолином
Соединение А не является агентом, способствующим снижению давления, та
Ф ка к е го механизм дейс твия не вызывается антиадренергическими свойствами и не является депрессантом миокардиальной сжимаемости
Это не вызывает аритмии при токсичных дозах, так как доза, вызываю щая аритмию составляет 80,6+6,9мгlкг и летальная доза составляет 84,1+
+7.1 мг/кг живого веса при. непрерывном внутривенном вводе анестеэирую" щим собакам.
Соединение А также не оказывает воздействия на мозговую деятельность и деятельность органов чувств так как изменяет моторную активность у мышей.
В опытах по антиаритмии большинство предлагаемых соединений являются менее активными Ilo сравнению с лидокаином спустя 30 мин после ввода, но продолжительность их воздействия является значительно большей.
Процент защиты при внутрижелудочном вводе мышам дозы, равной
75 мгlкг живого веса соединения А или 75 мг/кг живого веса лидокаина приведен в табл.3.
Т-а б л и ц а 3
Соедине- Лидокаин ние A
36808 20 живого веса и 750 мл/кг живого веса для мышей. У крыс летальная 504 доза составляет при внутривенном и внутрижелудочном вводе соответственно
47 мг/кг живого веса и более
2000 мг/кг живого веса, По сравнению с соединением А лидокаин является более токсичным и
50> летальная доза для крыс составля10 ет 12,5 мг/кг при внутривенном вводе и 360 мг/кг живого веса при внутрижелудочном вводе.
Кроме того, соединение А представляет собой хорошую границу беэ15 опасности между его эффективной антиаритмической дозой и его дозой, вызывающей судороги, как показано в табл. 4.
Т а б л и у а 4
Доза, мг/кг
Мыши
Конвульсант
Антиаритипная
300 - 400 (An ) 45 .(Опыт Лавсола) АД о
6" 10
1 - 2,5
Собаки
Чувствующие боль собаки
Анестезированные собаки
Для терапевтическго использования предлагаемого соединения оно должно нормально вводиться в форме фармацевтических или ветеринарных композиций, которые будут приготовлены в форме единичных дозировок, пригодных для требуемого типа ввода препарата.
Так, фармацевтические или ветеринарные композиции могут быть приготовлены в форме единичной дозировки, пригодной для ввода через рот, например в форме покрытых или непокрытых таблеток, в виде твердых или мягких желатиновых капсул, упакованных порошков или дискретных количеств суспензии или сиропа. Композиции могут альтернативно принимать форму суппоритариев для ректального ввода, раствор или суспензию для перентерального ввода или в форме крема, линимента, лосьена или геля для ионического использования.
Соединения T. и их соли и в особенности соединение А представляет
19 9 мя как идентичная доза соединения А еще защищала 353 морских свинок спустя 30 мин после ввода. Эти результаты показывают, что соединение А является более активным по сравнению с лидокаином при использовании в. качестве локального анестезирующего агента и характеризуется увеличенным периодом действия.
Токсичность.
В тестах по определению острой токсичности используют соединение А на мышах и крысах. Путем внутривенного и внутрижелудочного вводов 50 летальная доза (1 0 ) соединения А, т.е. доза, требуемая для умерщвления 503 животных, определена и составляет соответственно 42,5 мг/кг собой ценный источник субстанций, потенциально пригодных для лечения аритмии различного происхождения, например, при лечении аурикулярной фибрилляции в особенности парасимпатического происхождения.
Соединения T. и их соли могут с успехом использоваться, например, при лечении послеинфарктной аритмии, для предотвращения внезапной смерти вследствие вентрикулярной фибрилляции, последовавшей после инфаркта миокарда.
Соединения 1 и их соли могут быть использованы при амбулаторном ле 0 чении, в котором препараты, известные в настоящее время, характеризуются крайне малой ценностью, либо вообще являются бесполезными.
55 Таким образом, соединения 1 и их соли обладают антиаритмическими и .анестезирующими свойствами, позволяющими использовать их в медицине.
9368о8 22 где и, X u Ar указаны выше подвергают взаимодействию в инертном органическом растворителе с соединением общей формулы
О
II
C1 — С вЂ” 9, (z7 или их солей, в которых а) когда Х вЂ” кислород, R - -водород и и равно 3, то Аг-фенил, 4-фтор
4-хлор, 4-бром, 4-метил, 4-метокси-, 4-ацетил или 4-цианофенил, 4-ацетил-, -2-метоксифенил или нафтил; б) когда Х - кислород,R ÑÍ>-С4Н9 фенил, 4-фтор, 4-бромфенил, 3-хлор-4-метилфрнил и n р а в нHо o 33, то Аг-4-фтор или 4-бромфенил или 4-ацетил-2-метоксифенил
У
/ в) когда Х - кислород, R - водород и и равно 2, то Ar-4-фтЬр или
4-бромфенил, 2-метокси или 2-циано" фенил, 2,5-дихлорфенил или нафтил;
c) когда Х-5 К вЂ” водород, и равно 3, то Ar =4-фторфенил, о t л ич а ю шийся тем, что N - замещенный 4-окси-транс-декагидрохинолин общей формулы
20 (СН,)„— Х-Л
Составитель Г. Жукова
Редактор H.Êèøòóëèíåö Техред,З. Палий Корректор (}. Билак
Заказ 4274/79 Тираж 445 Подписное
ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий .
113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5 м
Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4
Формула изобретения
1. Способ получения производных декагидрохинолинола, общей формулы г. в которой R представляет собой хлор
1р или феноксирадикал, с образованием соединения общей формулы где и, Х, R указаны выше, которое конденсируют с аммиаком или первичным амином общей формулы
Н К - RI где R указай выше, в инертном растворителе с выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.
2. Способ по п.1, о т л и ч а юшийся тем, что в качестве раст" ворителя используют бензол,толуол, дихлорметан или их смесь.
Источники информации, 35 принятые во внимание при экспертизе
1. Патент CIN ItI 3882129, кл. 260-287, опублик. 1975.
