ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ (21) 3247692/23-04 (22) 18.02.81 (46) 07.08.85. Бюл. Ф 29 (72) Е.И.Квасюк, И.А.Михайлопуло, Коволлик Готтард и Ланген Петер (ГДР) (71) Институт биоорганической химии

АН .БССР и Центральный институт молекулярной биологии АН ГДР (53) 547.963.32 (088.8) (56) 1. Langen P. Antimetabolites

of Nucleic Acid Metabolism Gordon

BYeach, Science Publishers Inc. New

York N.Y.,London Paris 1975, р. р. 177.

2. Машковский М.Д. Лекарственные средства. Изд. Картя молдовеняскэ, Кишинев, 1962, с. 594.

3. Imazawa М., Eckstein F. Synthe

sis of З-azido-2,3-dideoxyribofuranosy1 Perunes, I. 0rg. СЬев. 1978, 43, 3044-3047. (sl)4 С 07 Н 19/06; А 61 К 31/70 (54) 3-ФТОР-2,3-ДИДЕЗОКСИАДЕНОЗИН, ПРОЯВЛЯ10ЩИЙ ЦИТОСТАТИЧЕСКУЮ АКТИВНОСТЬ.

/ I (57) З-Фтор-2,3-дидезоксиаденозин формулы проявляющий цитостатическую активность, 961354

Предлагаются новые производные класса модифицированных нуклеозидов, являющиеся антиметаболитами обмена нуклеиновых кислот, конкретно 3 -фтор-2,3-дидезоксиаденозин, прояв(I ляющий цитостатическую активность, который может найти применение в медицине в качестве высокоэффективного противовирусного и противоопухолевого средства.

Наиболее близким структурным

I аналогом соединения является 2,3

-дидезоксиаденозин, который, однако, биологической активностью по отношению к клеткам млекопитающих не обладает (1) .

Ингибируя синтез нуклеиновых кислот, антиметаболиты действуют как цитостатические агенты. К числу широко применяемых в медицинской практике антиметаболитов, используемых для лечения злокачественных но-. вообразований, относится меркаптопурин j2), который и можно считать

I аналогом по назначению для 3-фтор(i

-2,3-дидезоксиаденозина. Однако серьезным недостатком меркаптопурина

1 является его плохая растворимость в воде, что не позволяет применять его в виде инъекций, а также насту-,,пающая со временем потеря чувствительности организма к препарату.

Целью изобретения является новое ((I соединение З-фтор-2,3-дидезоксиаденозин, обладающее биологической ак- 35 тивностью и расширяющее арсенал биологически активных веществ, могущих найти применение в качестве противовирусных и противоопухолевых средств.

Цель достигается свойствами 40

I / ( нового соединения З-фтор-2,3-дидезоксиаденозина формулы I

Способ получения 3-фтор-2,3-дидезоксиаденоэина заключается в реакции (/ трансгликозилирования 5-0-ацетил-3- 55 ((-фтор-2,3-дидеэоксиуридина с бис-триметилсилильным производным ((-бензоиладенина в кипящем ацетонитриле

Концентрация, мИ Подавление, Е

100

В сравнении с этим известный цитостатик-3/-дезоксиаденозин (Кордицепин) подавляет размножение клеток при концентрации 10 мИ приблизитель но на 57X..

Иеркаптопурин в аналогичных экспериментах ингибирует размножение клеток асцитной карциномы Эрлиха лишь на 287 при его концентрации

1 10 моль. Эти данные свидетельствуют о высокой биологической активности заявляемого соединения.

Пример. 3-Фтор-2,3-дидеэоксиаденозин.

Смесь 1,3 r (5,0 моль) 5-0-аце/ ° / / тил-З-фтор-2,3-дидезоксиуридина и бис-триметилсилильного производного

М-бензоиладенина полученного из

2,4 r (10,0 ммоль)М -бензоиладенина, в присутствии триметилсилильного эфира трифторметансульфоновой кислоты в качестве катализатора (3) . Целевой продукт выделяют в кристаллическом виде путем колоночной хроматографии на силикагеле с последующим аммонолизом раствором аммиака в метаноле проI r / межуточного 5-0-ацетил-3-фтор-2,3-дидезоксиаденозина.

Исследование биологической актив / I ности З-фтор-2,3-дидеэоксиаденозина осуществляют на -клетках асцитной карциномы Эрлиха в концентрации около

3 10 клеток на 1 мл, выделенных из мьппей, инкубируя на, среде Паркера, содержащей бикарбонат, в течение

24 ч и определяют число прироста клеток. Оно составляет в контроле около

100X что означает удвоение числа клеток. В сравнении с контролем вышеназванное соединение обнаруживает подавление размножения клеток. Результаты приведены в таблице.

961354

Составитель Л. Никулина

Техред Т.Фанта Корректор А Зимокосов

Редактор О.Юркова

Заказ 5761/1 Тираж 354 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и.открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4

2,5 г (24,0 ммоль) триметилхлорсилана и 2,2 г (24,0 ммоль) триэтиламина, кипятят 5 ч в 50 мл ацетонитвЂ” рила в присутствии 1, 1 мл (6, 4 ммоль) триметилснлильного эфира трифтор- 5 метансульфоновой кислоты. Раствор упаривают досуха и реупаривают с

50 мл толуола. Остаток растворяют в

900 мл хлороформа и промывают 2Х-ным раствором NaHCO . Органический слой отделяют, сушат над безводным

Na $О4, упаривают до объема 100 мл.

Отфильтровывают выпавший осадок

М-бензоиладенина (0,5 г), раствор упаривают до небольшого объема и 15 разделяют на колонке с 500 см сили.кагеля. Продукты элюируют смесью хлороформ-метанол с постепенным увеличением содержания метанола от соотношения 200: 1 к соотношению 20 (24: 1. Фракции, содержащие 5-0 вЂ” аце/ / / тил-3-фтор-2 3-дидезоксиаденоз ин У / / / и исходный -О-ацетил-З-фтор-2, 3-дидезоксиуридин собирают отдельно и упаривают, Выделяют 0.,3 г исходно- 25 го нуклеозида и 0,25 r (22X) 5-0/ /

-ацетил-3-фтор-2, 3 -дидез ок сиаденоз ина с температурой плавления 187-188 С (из спирта).

УФ-спектр:11 „ „ 260 нм (Е 13900). .В масс-спектре высокого разрешения наблюдается пик молекулярного иона с /п/е 295. г

5-О-Ацетильное производное 3/

-фтор-2,3-дидезоксиаденозина растворяют в 20 мл насьнценного.при

0 С раствора аммиака в метаноле и выдерживают 2 ч при комнатной температуре. Раствор упаривают досуха, остаток крис таллизуют из спирта.

f /

Получают О, 19 г (90/.) З-фтор-2,3-ди дезоксиаденозина с температурой плавления 219-220 С. Суммарный вью ход 3 вЂ” фтор-2,3-дидезоксиаденозина составил 19,87.

УФ спектр: h 0,„260 нм (Е 14000) .

Найдено, : С 47,23, Н 4,64, N 27,74.

Clo Н ц И О Р, Вычислено, X: С 47, 43 ; Н 4, 78,"

N 27,76.

В масс-спектре высокого разрешения наблюдается лик молекулярного иона с ш/е 253.

/ I 1

З-Фтор-2, 3-дидезоксиаденозин является первым представителем антиметаболитов обмена нуклеиновых кислот пуринового ряда, содержащим атом

/ фтора в 3-рибо-конфигурации углеводного фрагмента.