Способ получения раствора апоморфина

 

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ РАСТВОРА АШМОРФИНА путет растворения его в водном кислом растворе, добавления етабилизатора-анадьгина с последующей стерилизацией,,о т л и - , чаю щ и и с я тем, что, ji целью повышения стабильности раствора в присутствии следов кислорода , дополнительно добавляют цистеин в концентрации 0,01-0,05 мае.% при весовом соотнот1ении анальгина и цис- . теина 1-10:2-ю.

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИН

ЗЩ А 61 К 9/08

roc cT8EHH é HOwmr -Cccp

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИИ

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

H АВТОРСКОЬЮ СВИДЕТЕЛЬСТВУ . азлк„.";,:, (21} 2809863/28-13 (22} 27.07.79 (46} 07.04.84. Бюл. У 13 (72}11. А. Пирузян, А.И. Тенцова, В.И. Гольденберг, И.Е.Пудель, Л.Ф. Соколова, В.А. Идгварели, Э.Ф.Лаврецкая и В.Я.Тихомирова (71) Филиал по разработке готовых лекарственных средств Научно-исследовательского института по биологическим испытаниям химических соедине.ний, Научно-исследовательский институт по биологическим испытаниям химических соединений н Всесоюзный научноисследовательский институт фармацни (53 } 615.45:615.7(088.81 . (56 ) 1. Авторское свидетельство СССР

Ф 709090, кл. А 61 К 31/485, 1977.,SU,999 А (54:1 (57) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ РАСТВОРА

АПОИОРФИНА путем растворения его

s водном кислом растворе, добавления стабипизатора-анальгина с" последующей стерилизацией,о т л ич а ю шийся тем, что, целью повышения стабильности раствора в присутствии следов кислорода, дополнительно добавляют цистеин в концентрации 0,01-0,05 мас.Xнри весовом соотношении анальгина и цистеина 1-10:2-10.! 99919

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и касается производства лекарственных препаратов.

Известен способ получения раствора апоморфина гутем растворения его в водном кислом растворе, добавления стабилизатора-анальгина с последующей стерилизацией 11!.

Однако раствор, полученный иэве!

0 стным способом, обладает недостаточно высокой стабильностью, так как при существующих в производстве способах ампулирования в токе инертного газа после запайки в ампулах остается до IOX вдздуха (7,6) или около

2 кислорода.

В связи с этим в растворах может протекать ряд различных радикальных реакций и накапливаться перекисиые соединения.

Цель изобретения — повышение стабильности раствора в присутствии следов кислорода.

Цель достигается тем, что при осуществлении способа получения раствора апоморфина путем растворения его в водном кислом растворе, добавления стабилизатора — анальгина с последующей стерилизацией дополнительно добавляют цистеин в концентра. ЗО ции 0,01-0,05 мас. . при весовом соотношении анальгина и цистеина 1-10:

2-10.

Раствор апоморфина готовят путем растворения навесок апоморфина и ста- З5 билизаторов в воде для .инъекций. Определенное значение рН растворов путем добавления соляной кислоты. Исходные растворы, которые являются бесцветными и прозрачными, разлива- 4О ют в ампулы на I мл и запаивают в токе углекислого газа.

Стабильность растворов по предлагаемому способу проверена в условиях стерилизации (стерилизатор паровой, 45 температуре 100 С,, время стерилизации 30 мин . Если раствор не меняется в условиях стерилизации, то проводится дальнейшее испытание его методом ускоренного старения при 40- 5О

70 С. До и после стерилизации и в о процессе ускоренного старения проводится контроль цветности раствора, спектрофотометрическое определение содержания апоморфина и значений рН у раствора.

Результаты эксперимента, представленные в табл 1, показывают, что

10,0

0,5

0,5

40,0

До 1

6 2 растворы, приготовленные по предлагаемому способу, остаются бесцветными после стерилизации и при длительном хранении (до 3 лет,l, в то время как контрольные растворы, приготовленные по известному способу, после стрилизации окрасились через

2-6 месяцев. Кроме того, растворы по предлагаемому способу не меняют значений рН и содержание апоморфина после стерилизации и длительном хранении (до 3 лет, см. табл.2 1:.

Проведенные исследования фармакологической активности растворов апоморфина показали, что добавки анальгина и цистеина не влияют на фармакологическую активность препарата и она остается постоянной после стерилизации и через !, и 3 года хранения.

Пример 1. Берут I0 0 r апоморфина хлоргидрата, добавляют 0,1 г анальгина и растворяют в 500 мп воды для инъекций, содержащей 40 мл 0 1 н. соляной кислоты. После растворения компонентов растдор доводят до 1 л водой для инъекций, затем раствор разливают в ампулы, запаивают в атмосфере углекислого газа и стернлнзуют в автоклаве (100 С, 30 мин). После стерилизации закладывают ампулы на ускоренное старение при 40, 50, 60 и 70 С.

Ежедневно наблюдают эа изменением цветности раствора. Расчет времени устойчивости растворов при комнатной температуре проводят путем экстраполяции полученных данных. Экспериментальные данные приведены в табл.l.

Концентрация апоморфина I, анальги на О,OI .

П р и и е р 2. Осуществляют аналогично примеру 1 для раствора следующего состава:

Апоморфина гидрохлорида,r 10,0

Анальгина, г 0,5

Кислоты соляной 0,1 н,мл 40,0

Воды для инъекций,л - До I

Концентрация апоморфина 1 анальгина 0,05 .

Полученные экспериментальные данные приведены в табл. l.

П р и и е р 3. Осуществляют аналогично примеру I для раствора следующего состава:

Апоморфина гидрохлорида,г

Анальгина, г

Цистенна, r

Кислоты соляной 0,1 н,мл

Воды для инъекций, л

3 999196 4

Концентрация апоморфина IХ, анальги- Цистеина, г 0,2 на 0,05Х, цистеина 0,05Х, Дополните- Кислоты соляной 0,1 н, мл 40,0 льно определяют значения рН раствора Воды для инъекций, л До 1 и содержание апоморфина после стерн- Концентрация апоморфина 1Х, анальгина лизации и в йроцессе ускоренного ста- 5 0,05Х, цистеина 0,02Х. Полученные рення. Экспериментальные данные при-, экспериментальные данные приведены ведены в табл. 1 и табл,2. в табл. 1 и 2.

Пример 4. Осуществляют ана-.. логично примеру 1 для раствора следу-, Использованне предлагаемого спосоющего состава: 10 ба позволит получить в присутствии

Апоморфина гидрохлорида,г 10,0 следов кислорода стабильный препарат

Анальгина, г 0,5 со сроком годности до 3 лет.

Т а б л и ц а 1

Изменение цвета IХ-ного раствора апоморфина для инъекций

Стерилизация

НоВремя хранения мер придо

2 мес 6 мес I год 3 года после мера

1» Бесцвет- Бесцвет- Серо- Сероный ный зеленый аеленый.

2 То же То же Весцвет- Желтый Желтый

HblH

То же Бесцвет- Бесцвет- Бесцветный ный ный

Хо же То же То же по прописям, соответствующим известному препарату полученному известным способом.

Таблица 2

Изменение рН и содержание апоморфина в растворе

Номер примера и серии

Содержание апоморфина,Х до после ерез 1 и 3 до, после стерилизации года хранения стерилизации через I и 3 года хранения

2,75 2,7 2,7 4б 27 265 26 26

4-в 2,65 2,6 2,6 2,6

1,00 ),01 1,01 1. OO

0,99 0,99 0,99 0,99

),01 I 01 I 00 1,01