Способ получения производных гексагидробензпираноксантенонов
О Il И С А Н И Е ()927117
ИЗОБРЕТЕН ИЯ
Сова Советских
Социалистических
Республик
К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту (51) М. Кл. ь
С 07 D 493/04
//а 61 К 31/35 (22) Заявлено 06.09-79 (21)2574503/
/2806057/23-04 (23) Приоритет 07.0278(32) 26.05.77 (31) 800673; 800674 (33) СщА
Опубликовано 07. 05 82.Бюллетень № 17
Дата опубликования описания 07. 05.82 (53) УДК 547.814. . 07 (088. 8) Иностранцы
Майкл Эдвард Флоф, Дэвид Альфред Холл и Ричар (США) (72) Авторы изобретения 0джин Хейни
Иностранная фиома.
"Зли Лилли энд Компани" (71) Заявитель (США) (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ
ГЕКСАГИДРОБЕНЗПИРАНОКСАНТЕНОНОВ
Изобретение относится к способу получения новых соединений - производных гексагидробензпираноксантенонов общей формулы
О Z1 b
В (1) l0
1 2
З (2) где R - С, -С -алкокси, причем оба радикала идентичны и расположены симметрично, R< и R — метил, Х,, Хт,,Хс 1а . Х д, Уд и Уб — а томы водорода, йри условии, что Хе и Хд находятся eb конфигурации или вp-конфигурации,а радикал R находится в *-конфигура1 ции. 20
1 2
Эти соединения обладают анти-андрогенной активностью.
Известен способ восстановления дигидропиранового кольца водородом
1Ъеударетюенльй кюмятет
СССР ао делам лэебретеннй н открытей . в присутствии окиси платины до производных гексагидропиранов !1).
Цель изобретения - получение новых производных гексагидробензпираноксантенов, которые обладают анти-андрогенным действием.
Эта цель достигается способом, который заключается в том, что соединение формулы где R, R„, Rz, Хс и Xd имеют указанные значения,.подвергают электрохимическому восстановлению в органической или водноорганической среде при температуре окружающей среды на ртутном катоде в присутствии источника протонов с величиной рКа. 2-6 и электролита, выбранного из группы, кото-..
3 .92 рая включает в себя соли щелочных металлов, соли четвертичных аммониевых оснований с содержанием атомов углерода в катионном остатке 10-2S или соли третичного амина с содержанием атомов углерода в катионном остатке
7 21.
Исходные дигидробензпиранокстатеноны формулы 2 получают взаимодействием алкоксизамещенного 2"оксибензальдегида с 4,4-диметил-2,5-циклогексадиеном в присутствии пирролидина или его моно- или ди-замещенных производных в среде инертного органического растворителя при 0-65 С.
Электролитическое восстановление проводят путем растворения или суспендирования соответствующего дигид-," робензипираноксантенона в среде органического растворителя или в среде, представляющей собой водно-органическую смесь. В качестве органи-. ческого растворителя используют растворители амидного типа, например
N,N-диметилформамид и N,N-диметилацетамид, нитрилы, такие, например, как ацетонитрил, спирты, например метанол и этанол, ароматические углеводороды, такие как бензол и толуол, галоидированные углеводороды, такие как метиленхлорид и хлороформ и т.д.
Предпочтительно используют в процес се амиды, нитрилы или спирты, такие как и М-диметилформамид, ацетонитрил или метанол.
В качестве электролита используют в частности различные соли, включая галогениды, тозилаты и перхлорвты таких щелочных металлов как литий, натрий и калий или четвертичные аммониевые соли, такие, например, как гало- . гениды и перхлораты четвертичных аммониевых оснований, такие как тетраалкиламмоний, триалкиларалкиламмоний, диалкилдиаралкиламмоний или алкилтриаралкиламмоний. Предпочтительно используют соль тетрабутиламмония.
Другим классом электролитов являются соли третичных аминов и, в частности, галогенгидраты, тозилаты и перхлораты триалкиламинов, диалкиларалкиламинов,, алкилдиаракиламинов и триаралкиламинов, содержащие в катионной части в общем от 7 до
21 атома углерода. Предпочтительно используют соли трибутиламина и, в частности, п-толуолсульфонат (тозилат)трибутиламина, 7 ф
В реакционную среду вводится также источник протонов. Наилучшие результаты дает использование сравни тельно слабых карбоновых кислот, име ющих рКа в пределах от 2 до 6, и, в частности, бензойной кислоты и уксусной кислоты.
При электролитическом восстановле нии дигидробензпираноксантенона она присутствует в реакционной среде в количестве от примерно 1 до 15 мг на мл среды.
Электролит используют в количестве 0,01 моля — 1,0 моля, а карбоновую кислоту — в количестве 1-Я по весу в расчете на объем реакционной среды.
Полученную таким образом смесь приводят в контакт с катодом электро литической.ячейки. На элеитроды этой ячейки подается потенциал, соответст вующий точке фонового разряда. Этот потенциал определяется путем построе ния кривой зависимости ток — потенциал (сила тока — напряжение) для ра бочих электродов в используемой среде перед проведением электролиза.
Электролитические ячейки состоят из соответствующим образом подобранных катода и анода, разделенных мостиком. Катод, используемый в этом процессе, обычно является ртутным. К числу материалов, которые можно использовать для изготовления анода, относятся платина и углерод (графит). Металлическая платина является наиболее предпочтительным материалом для изготовления анода, в особенности тогда, когда ему придают форму тонкой металлической сетки или проволочной ткани. Углерод, благодаря его низкой стоимости, представляет собой другой предпочтительный
"анодный" материал.
Мостик, соединяющий катод и анод, может быть обычным солевым мостиком, таким, например, как Й-процентная водная смесь, насыщенная хлористым калием. Таким мостиком может быть также подходящая пористая мембрана, например ионообменная мембрана, керамическая мембрана или мембрана,спеченная из стеклянной крошки, пористость которой может варьироваться от малой до средней пористости.
Электролитическая ячейка состоит из снабженного термостатирующей рубашкой стеклянного цилиндрического катодного отделения, в котором "под5 927111 4
13
ЗО
4$
И вешивается" стеклянное анодное отделение, одним из элементов которого является пористая стеклянная пластинка, спеченная из порошкообразного стекла. Катод присутствует в ячейке в виде резервуара ртути, имеющего кольцевую форму. Анодное отделение обычно представляет собой пористый стеклянный цилиндр или кольцевую в поперечном сечении стеклянную трубку с двойными стенками, снабженную кольцевой стеклянной пористой пластинкой, изготовленной из спеченного стеклянного порошка и впаянной в нижней части упомянутой стеКлянной трубки. Анод представляет собой, как правило, платиновую проволочку,опу щенную в ту же смесь органической или водно-органической среды и электролита, которая применяется для заполнения катодного отделения. Электролизная ячейка закрывается сверху колпачком, через который в ячейку вставляется деаэрирующая пластинка (воздушный фильтр), эталонный элект- род-зонд и .термометр. Эталонный электрод-зонд представляет собой стеклянную трубку, содержащую волокнистую набивку, в которую вставляется насыщенный каломельный электрод.
Электролитическое восстановление дигидробензпираноксантенонов осуществляется следующим образом. в катодное пространс жо электролитической ячейки помещают соответствующим
I образом подобранную смесь, состоящую из органической или водно-органической среды, электролита и донора протонов; К этой смеси при перемешивании добавляют заранее рассчитанное количество (примерно 1-15 милиграмма/мл) соответствующего дигидробензпираноксантенона и затем устанавливают надлежащим образом относительно катода кольцевое анодное отделение, содержащее смесь органической или водно-органической среды и электролита, вместе с колпаком крышкой), накрывающим электролитическую ячейку . 3атем в ячейку через деаэрирующую фритту подают ток аргона, который пропускают через перемешиваемую катодную смесь. После завершения деаэрации (вытеснения воздуха аргоном), на что требуется обычно около 15 мин, деаэрирующую фритту-барботер поднимают и фиксируют в положении выше поверхности раствора в катодном отделении; продолжая в дальнейшем пропускать ток аргона через ячейку над жидкостью, Затем к электродам ячейки, подводят заранее определенный электрический потенциал и поддерживают его до тех пор, пока количество тока, пропущенного через ячейку, не будет приблизительно соответствовать удвоенному числу Фарадея, требуемому для четырехэлектронного восстановления. Подсчет количества электричества (в кулонах), пропущенного через систему, может производиться с помощью кулонметра, причем протекание процесса в системе можно также контролировать с помощью . тонкослойной хроматографии или жидкостной хроматографии высокого давления, Любой из этих методов полезен для определения степени завершеннос ти реакции восстановления.
После завершения электролиза каторный раствор собирают и подвергают обработке для выделения целевого продукта реакции. Обработку реакционной смеси осуществляют следующими методами: сначала производят удаление большей части органического или водно-органического разбавителя, дия чего используют упаривание реакционной смеси в вакууме. Полученный в результате упаривания сиропообразный остаток растворяют в этилацетате. о
Этилацетатный раствор промывают несколько раз, как правило, равными объемами воды с целью удаления электролита и донора протонов. Затем этилацетатную фазу высушивают над подходящим обезвоживающим агентом, таким, например, как безводный сульфат магния, и фильтруют с целью отделения осушителя.
Высушенный этилацетатный раствор упаривают в вакууме с целью удаления растворителя, и остаток сушат e . течение нескольких часов в вакуумо сушильном шкафу при 45 С.
Для получения целевого гексагидробензпираноксантенона полученный остаток подвергают перекристаллизации из подходящего растворителя или системы растворителей.
Природа катионатэлектролита имеет исключительно большое. значение .для успешного осуществления реакции электролитического восстановления. Обнаружено, что стереоконфигурация гексагидробензпираноксантенона формулы в значительной степени зависит от того, какой конкретно электролит ис" пользуется для проведения процесса.
7 927!
В том случае, когда электролит представляет собой соль, катион которой образует сильно ассоциированную ионную пару (к таким катионам можно отнести катионы лития, натрия или калия) в результате электролитического восстановления получается продукт, преимущественно состоящий из гексагидробензпираноксантенона, имеющего
5а =, .бад,12aP-, и 13а -конфигура- 1ð цию. Напротив, электролит, имеющий катион, который образует слабо ассоциированную ионную пару (например соль четвертичного аммониевого основания или соль третичного амина), на- !у правляет электролитическое восстановление таким образом, что получается продукт, преимущественно состоящий из гексагидробензпираноксантенона,имеющего 5а4;, ба4=, 12а4;,, и 13а =кон- р фигурацию.
Поскольку в большинстве случаев
g, А,,d=изoмeр является более активным анти-андрогенным веществом, чем соответствующий 3,,g,p -изомер, в д качестве электролита при проведении электролитического восстановления дигидробензпираноксантенонов наиболее предпочтительно использовать соль четвертичного аммониевого основания или З соль третичного амина. . Пример 1. Получение (5aL, ба,) -б,ба-дигидро-б,б-диметил-5аН, 13Н-/1/-бензпираео(3,2- b) ксантен- 13-она.
3S
Раствор 30 г (0,25 моля) салицилового альдегида в 150 миллилитрах бензола охлаждают под азотом (после того, как его обрабатывают, сначала
26,25 r 0,37 моля пирролидина) и затем добавляют к нему при перемешивании
15 мл (0,25 моля) уксусной кислоты.
Спустя 15 мин к полученной смеси прибавляют при комнатной температуре
15 г (0,125 моля) 4,4-диметил-2,5-циклогексадиенона и реакционную смесь нагревают при 60 С в течение ночи. ! После охлаждения смесь выливают в большой объем ледяной воды, Органический слой отделяют и дважды промывают в делительной воронке 14-ным водным раствором уксусной .кислоты, а затем три раза — 1 M раствором гидроокиси натрия. После заключательной промывки органической фазы насыщейным раствором хлористого натрия органический раствор сушат над безводным сульфатом натрия. Далее растворитель!
7 8 удаляют и продукт, полученный в остатке, перекристаллизовывают из смеси бензол — гексан. Выход после двух перекристаллизаций составляет
18,6 грамма (46 от теоретически возможного). Полученный целевой продукт имеет т.пл. 2 11-213 C и идентифицирован по данным элементного анализа, ИК-УФ- и ЯМР-спектроскопии.
Элементный анализ:
Найдено,г: C 79,76; H 5,69 °
С„Н„0,.
Вычислено, 4: С 79,98; Н 5,49
Пример 2. Получение 5а -, баЦ-б,ба-дигидро-2,10-диметокси-б,б-диметил"5аН,13Н-/,1/-бензпирано (3,2-Ь)ксантен- 13-она.
Раствор 12,5 г (82 ммоля) 5-метоксисалицилового альдегида в 100 мл бензола охлаждают под азотом после добавления 8,73 г (123 ммоля) пирролидина и прибавляют к нему 4,92 грамма (82 ммоля) уксусной кислоты. После перемешивания смеси при,комнатной температуре в течение нескольких минут к ней прибавляют 5,0 .г (41 ммоль)
4,4-диметил-2,5-циклогексадиенона. Затем реакционную смесь нагревают под о азотом при 60 С в течение ночи, после чего смесь охлаждают и выливают в большой объем ледяной воды. Полученный при этом органический слой отделяют в делительной воронке и промывают последовательно разбавленной уксусной кислотой, несколько разбавленным раствором гидроокиси натрия и насыщенным раствором хлористого натрия. Затем органический слой сушат над безводным сульфатом натрия и растворитель удаляют в вакууме.Остаток дважды перекристаллизовывают из смеси бензола и. гексана. В итоге получают 3,75 г (23/) целевого продукта, имеющего т.пл. 219-220 С.
Элементный микроанализ:
Наидено,Ф: С 73,95; Н 5,88.
Сан Наа 05.
Вычислено,3: С 73,83; Н 5,68.
Пример 3 Получение (5а4 баА)-б,ба-дигидро-3,9-диметокси-б,б-диметил-5аН 13Н-/1/-бензпирано (3,2-6)ксантен-13-она.
Приготовляют раствор 14,35 г (94,4 ммоля) 4-метоксиалицилового альдегида в !рр мл бензола.Этот раствор охлаждают и йрибавляют к нему последовательно 10 г (141 ммоль) пирролидина и 5,66 r (94,4 ммоля) уксусПример 4. Получение (5а -, баА)-б,ба-дигидро-4,8-диметокси-б,б-диметил-5аН,13Н-/1/-бензпирано (3,2-L) ксантен- 13 она.
° Раствор 100 r (0,66 моля) 3-метоксисалицилового альдегида в 800 мл бензола охлаждаю в атмосфере азота и прибавляют к нему последовательно
80 r (1,15 моля) пирролидина и
60 г (1,0 моль) уксусной кислоты.
Спустя 15 мин к полученной смеси прибавляют при комнатной температуре
40 г (0,33 моля} 4,4-диметил-2,5-циклогексадиенона, и смесь нагревают при 55-60 С в течение ночи. После охлаждения реакционную смесь вы-. ливают в большой объем ледяной воды.
Органический слой отделяют и дважды промывают 14-ным водным раствором о 45 уксусной кислоты, а затем три раза—
1И водным раствором гидроокиси натрия. После заключительной промывки органической фазы насыщенным раствором хлористого натрия раствор сушат
50 над безводным сульфатом натрия и. упаривают в вакууме с целью удаления растворителя. Остаток после упа-. ривания перекристаллизовывают из смеси бензола и гексана. В итоге получают 43 г (333 от теории) целевого соединения - (5a3-,ба =6,ба-дигидро-.
-4,8-диметокси-б,б-диметил-5аН„13Н30
9 92711 ной кислоты. Через несколько минут к полученной смеси прибавляют 5 г (41 ммоль) 4,4-диметил-2,5-циклогексадиенона. Затем реакционный. раствор нагревают в течение ночи при 55 Ч: в атмосфере азота. После охлаждения полученную реакционную смесь выливают в большой объем ледяной воды, органический слой отделяют и последовательно промывают разбавленной ук- 1о уксусной кислотой, несколько разраабавленным раствором гидроокиси натрия и в заключение — насыщенным раствором хлористого натрия. Затем органический слой сушат Над безвод- 15 ным сульфатом натрия и упаривают в вакууме с целью удаления растворите:ля. Остаток перекристаллизовывают из смеси бензол-гексан и хроматографи= руют на силикате магния, используя щ бензол в качестве элюента.
Результаты элементного микроанализа продукта:
Найдено,Ф: С -73,79 " 5 78
C Вычислейо,4: С. 73,83; Н 6,68. 7 10 -/1/-бензпирано (3,2-5 } ксантен-13-она, имеющего т.пл. 239-241 С. Элементный микроанализ: Найдено,4: С 73,79; Н 5,62. С,„Н„О . Вычислено,о;: С 73,83, Н 5,68. Пример б. Получение (5a4, баА}-б,ба-дигидро-4,8-диэтокси-б,б-диметил-5aH,13Í-/1/-бензпирачо(3,2-6) ксантен- 13-она. Раствор 1,0 г (2,76 ммоля} (5а, ба -)-б,.ба-дигидро-4,8-диокси-б,б-диметил-5аН,13Н-/1/-бензпирано(3,2-Ь) ксантен-13-она из примера 8 в 25 мл " cyxoro гексаметилфосфотриамида обрабатывают 1 г (7,25 ммоля) карбоната калия и 2 мл (2,9 г, 27 ммолей) бромистого этила. Полученную смесь нагревают в атмосфере азота при c 70 С в течение ночи. После охлаждения реакционную смесь выливают в 200 мл холодной воды, Образовавшийся продукт собирают и герекристаллизовывают дважды из смеси эн.анол— вода. В итоге получают 0,54 г,(47л, от теории) целевого (5а3.,6а3-)-б,ба-дигидро-4,8-диэтокси-á,б-диметил 5аН, 13Н-/1/-бензпирано(3,2- 5)ксантен- 13-она с т.пл. 211-213 С. Элементный микроанализ: Найдено,i С 74,92", Н 6,51. С 6 г1 05. Вычислено,l: С 74,62; Н 6,26. 1 р и и е р 7. Получение, (5 аА ба4-)-б,ба-дигидро-б -кетил-б-этил-5aН,13Н-/1/-бензпирано(3,2-1)ксантен-13-она. K 220 мл бензола последовательно прибавляют при охлаждении на ледяной бане 18,2 г (148 ммолей} салицилово-, го альдегида, 13,3 г пирролидина и 8,9 г уксусной .кислоты. Затем к полученному раствору прибавляют 10,0 г (73,5 ммоля) 4-этил-".-метил-2,5-циклогексадиенона. Полученную смесь оставляют перемешиваться при 55ОС в атмосфере азота на период, равный в общей сложности 5 дн. Затем реакционную смесь охлаждают и выливают в большой объем ледяной воды. Образовавшийся органический слой отделяют и дважды промывают 1/-ным водным раствором уксусной кислоты, три раза - 1-нормальным водным раствором гидроокиси натрия и один раз — насыщенным водным раствором хлористого натрия. Промытый органический слой сушат над безводным сульфатом натрия и затем упаривают на роторном испарителе в вакууме с е -циклогексадиенона. Затем смесь оставляют на два дня при перемешивании (в атмосфере азота), поддерживая ее температуру на уровне 55О С. После 5 охлаждения смесь выливают в большой избыток ледяной воды, образовавшийся органический слой отделяют и дважды промывают 14-ным водным раствором уксусной кислоты, а затем трижды — 1 N ! О раствором гидроокиси натрия. После заключительной промывки насыщенным водным раствором хлористого натрия органический слой сушат над безводным сульфатом натрия и упаривают на ро15 торном испарителе в вакууме с целью удаления бензола. Остаток после упаривания перекристаллизовывают из метанола . Однако значительная часть продукта остается у0 при этом в маточной жидкости. Поэтому маточный раствор концентрируют и остаток хроматографируют на колонке с силикагелем, используя бензол в качестве элюента. Объединенный про25 дукт (перекристаллизованное вещество и вещество, выделенное в результате хроматографии на силикагеле) перекристаллизовывают из смеси хлороформ— метанол, в результате чего получают я 30 3,62 г (32Ф от теории) целевого соединения, имеющего т.пл. 162-163 С. Элементный анализ: Найдено,3: С 8 1,13; Н 6,12. С„Н„0g Вычислено,3: С 81,06; Н 5,99. Пример 10. Получение (5a, ба3)-б,ба-дигидро-б,б-диметил-5аН, 13Н-/ 1/-бензпирано(3,2- 6) ксантен.- 13-она. Раствор 8,72 г (71,4 ммоля) салицилового альдегида в 60 мл бензола охлаждают на ледяной бане и прибавляют к нему сначала 8,2 r (115 ммолей) пирролидина, а затем 4,7 г уксусной 4S кислоты. После перемешивания смеси в течении 15 мин к ней прибавляют 4,36 г (35,7 ммоля) 4,4-диметил-2,5-циклогексадиенона, и реакционный раствор перемешивают в атмосфере азота при 50ОС в течение ночи. После охлаждения реакционную смесь вылива50 : ют в холодную воду и экстрагируют 11 92 целью удаления бензола. Остаток посл упаривания перекристаллизовывают в смеси бензол-гексан, в результате че )го получают 4,6 г (18,2i от теории) целевого соединения, имеющего т.пл. 189-190 С. Элементный микроанализ: Найдено,3: С 80,48; Н 6,13. С Н„ . 05. Вычислено,Ф: С 80,21, H 5,85. П- р и м е р 8. Получение (5aJ„, баk) -6, ба-ди гидро-4, 8-диметокси-6 -метил-6А-этил-5аН 13Н-/1/-бензпирано (3, 2- 6) ксантен-13-она . К 180 мл бензола последовательно прибавляют при охлаждении 18,10 г .. (119 ммолей) 3-метоксисалицилового альдегида, 10, 64 г пирролидина и 7,12 r уксусной кислоты. К полученному раствору прибавляют 8,00 г (58,6. ммоля) 4-этил-4-метил-2,5-цик" логексадиенона. Полученную,.смесь перемешивают в течение двух дней в атмосфере азота при 53 С. Затем реакционную смесь охлаждают и выливают в большой объем ледяной воды. Органический слой отделяют и промывают последовательно: два раза 1 -ным водным раствором уксусной кислоты, три раза 1 и раствором гидроокиси натри и один раз насыщенным раствором хлористого натрия. Промытый органический слой сушат над безводным сульфатом натрия и упаривают на роторном испарителе е в вакууме с целью удавления бензола. Остаток после упаривания хроматографируют на колонке с силикагелем с целью выделения (5аА,6a4)-б,ба-дигидро-4,8-диметокси-б -метил-6 -этил -5aH,13Н-/1/-бензпираноj3,2-i)i)ксан-.. тен- 13-она. Перекристаллизация сырого продукта из смеси" хлороформа и метанола дает 2,18 г (9,23 от теории) чистого целевого соединения, имеющего т.пл. 203-205 С. Элементный микроанализ: Найдено,Ф: С 74,46; H 5,97. С 5 Н О Вычислено С 74,24, Н 5,98 ° Пример 9. Получение (5ak баЦ -б,ба-дигидроспиро- 5аН,13H-/1/-бензпирано(3,2-6)ксантен-б,1 -цикло гексан) - 13-она. К 85 мл бензола прибавляют 7,52 г (61,6 ммоля) салицилового альдегида, 5,5 г пирролидина и 3,7 r уксусной кислоты. Смесь охлаждают на ледяной I бане и прибавляют к ней 5,00 г ;30,8 ммоля) 4-циклогексанспиро-2,57117 .12 "бензолом. Бензольные экстракты промь вают сначала разбавленным водным раствором гидроокиси натрия, а затем насыщенным раствором хлористого натрия. После сушки экстракта над безводным сульфатом натрия растворитель удаляют в вакууме. Сырой продукт,по13 927 лученный s остатке после упаривания, перекристаллизовывают из смеси бензол-гексан, получают при этом две порции кристаллов общим весом 4,43 г, представляющих собой целевой 5а3 -баА; -изомер. Маточную жидкость упаривают досуха и остаток чистят хроматографией на колонке, заполненной 100 r силикагеля 1-й степени активности, при использовании бензола в качестве элюента. В процессе хроматографии из колонки элюируют три основные фракции: первая фракция содержит дополнительно 0,18 г чистого 5a4= и баА;изомера, вторая фракция содержит 0,97 г смеси (1:2) 5аА- и ба3.тизомера и целевого 5аА-, ба -изомера, а третья фракция содержит 0,66 г чистого целевого соединения, т.е. (5а,ба )-б,ба-дигидро-б,б-диметил-5aH,13Í-/1/-бензпирано(3,2-1)ксантен-13-она. Этот продукт кристаллизуют из гексана и получают аналитический образец, о имеющий т.пл. 121-123 С. Элементный микроанализ: Найдено,б: С 80,24; Н 5,61. С Н Оь. Вычислено,4: С 79,98; Н 5,49! Пример 11. Получение (5a ; ба )-б,ба-дигидро-б, б-диметил-5аН, 12Н-/1/-бензпирано (3, 2- 3) ксантен-13-она. Раствор 50 мг (5аА,ба А)-б,ба-дигидро-б,б-диметил-5аН,13Н-/1/-бензпирано(3,2- L)ксантен-13-она в 5 мл толуола кипятят с обратным холодильником в атмосфере азота в течение ночи. Анализ образца реакционного раствора, выполненный методом тонкослойной хроматографии, показывает, что превращение исходного соединения в целевой продукт идет полностью. После этого растворитель отгоняют в вакууме и остаток пропускают черезов короткую хроматографическую колонку с силикагелем, используя бензол в качестве элюента. Продукт (48 мг), выделенный из бенэольного элюата, перекристаллизовывают из смеси бензол- гексан и получают в итоге 45 мг целевого соединения с т.пл. 183184 С. Этот продукт снова перекристаллизовывают из смеси бензола и гексана, получая в результате чистое целевое соединение с т.пл. 211212 С. Пример 12. Раствор 100 г (0,66 моля) 3-метоксисалицилового И 14 альдегида в 800 мл толуола охлаждают в ледяной бане и прибавляют к нему последовательно 60 г (0,85 моля) пирролидина и 39,4 г (0,66 моля) уксусной кислоты. Смесь охлаждают при ниже 0 С и прибавляют к ней при перемешивании 40 г (0,33 моля) 4,4-диметил-2,5-циклогексадиенона. Полученную смесь перемешивают в атмосфере азота в течение ночи, после чего,постепенно доводят ее температуру до комнатной. Далее реакционную смесь выливают в ледяную воду и органический слой промывают последовательно двумя порциями 1 -ного водного раствора уксусной кислоты, тремя порциями 1М водного раствора гидроокиси натрия, несколькими порциями 1М соляной кислоты (до исчезновения окраски), более чем тремя порциями 1М раствора гидроокиси натрия и одной порцией насыщенного раствора хлористого натрия. В ходе проведения этих операций по экстракции к органической фазе в качестве сооастворителя добавляют метиленхлорид. После выО сушивания органического раствора над безводным сульфатом натрия растворители отгоняют в вакууме и пОлучают в остатке кристаллическое вещество, которое промывают гексаном и сушат на воздухе до постоянного вес8. В результате получают 14 r кристаллического продукта (выход 114), имеющего т.пл. 175-180 С расплав ве-! щества немедленно вновь эакристаллизовывается, как только убирают нагрев. Спектральное изучение этого продукта показывает, что он представляет собой практически чистое целевое соединение, содержащее в качест- ве примеси менее 52 5а1. и ба4.-изомера. Все попытки удалить эту примесь путем осторожной перекристаллизации из смеси бензол-гексан оказались бе-. зуспешными. Элементный микроанализ: Найдено,r,: С 73,97; Н 5,76 С НА 05. Вычислено,б: С 73,83; H 5 68 ° Пример 13. Получение (5ah, ба -)-б,ба-дигидро-4,8-диметокси-б,б-диметил-5аН 13Н-/1/-бенэпирано (3,2-5)ксантен-13-она. Раствор 100 мг (5,6à )-б,ба-дигидро-4,8-диметокси-б,б-диметил-5аН-13Н-/1/-бенэпирано(3,2-6)ксантен-13-она в 5 мл бенэола кипятят с обратным холодильником в атмосфере азо9271 15 та в течение ночи. Анализ образца раствора методом тонкослойной хроматографии показывает, что реакция эпимеризации идет полностью. После этого растворитель отгоняют в вакууме и остаток хроматографируют через ° короткую колонку с силикагелем, используя смесь 10 этилацетата в бензоле в качестве элюента. Из элюата выделяют 89,мг продукта, который 16 дважды перекристаллизовывают. из смеси бензол-гексан, в итоге получают чистое целевое соединение с .т.пл. 237-239 С. Пример 14. Получение (5а3., 15 ба,12ad,13а4)-б,ба- 12,12а,13а,14"гексагидро-4,8-диметокси-б,б-диметил 5aH,13Í-/1/-бензпирано(3,2-6) ксантен-13-она. К 75 мл ацетонитрила, содержащего рр 5/ воды, прибавляют 15,0 г и-толуолсульфонататрибутиламина и 4,0 г бензойной кислоты. К полученной смеси прибавляют 1,0 г (5a3,6aÔ )-6 6à-дигидро-4,8-диметокси- 6,6 -диметил- 2$ -5aH,13Н-/ 1/-бензпирано(3,2-3) ксантен- 13-она. Растворимость субстрата при 25 С составляет примерно 4-5 мг/мл, " поэтому внесенное вещество остается в реакционной смеси в виде суспензии.. $в Эту смесь помещают в катодное отделение электролитической ячейки, имеющей ртутный катод (в виде резервуара 1 со ртутью) и платиновый анод. К ячейке прикладывают потенциал 1,6 В (в с1 авнении с насыщенным эталонным каломельным электродом) и процесс . электролиза продолжают до тех пор,пока анализ пробы реакционного раствора, выполненный методом тонкослойной хроматографии, не показывает,что реакция восстановленйя идет до конца. После этого реакционную смесь удаляют из электролитической ячейки и упаривают в вакууме с целью удаления растворителя. Остаток после упаривания растворяют в этилацетате и полученный раствор промывают последовательно: три раза 1N соляной кислотой, три раза насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, три раза 1 И соляной кислотой, два раза насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и один раз водой. Анализ продукта методом жидкостной хроматоI 55 графии высокого давления показывает., что образуется 65 (5а „ба,12аА,. 13aJ4 -б,ба, 12, 12а, 13а 14-гексагидро-4,8-диметокси-б,б-диметил-5аН,13Н17 .16 -/1/-бен зпи рано (3, 2- 8) ксан тен- 13-она. Этилацетат отгоняют в вакууме, à продукт, полученный в остатке, сушат до постоянного веса. Этот продукт перекристаллизовывают из смеси метанола и хлороформа, в результате чего получают с выходом 503 от теории целевой продукт, имеющий степень чистоты 90 .. Пример 15. Получение {5а -, ба4-, 12aP, 13а ) -б,ба, 12, 12а, 13а, 14-гексагидро-4,8-диметокси-б,б-диметил-5аН,13Н-/1/-бензпирано(3,2-3) ксантен-13-она. Используя методику, аналогичную описанной в примере 1, приготовляют смесь 0,8 r перхлората лития и 4,0 мл ледяной уксусной кислоты в 75 мл ацетонитрила, содержащего в своем составе 53 воды. К полученной смеси прибавляют 1,0 г (5а*,ба* -6,6а-дигидро-4,8-диметокси-б,б-диметил-5аН, 13Н-/1/-бензпирано(3,2-6)ксантен-13-она. Полученную таким образом смесь подвергают электролитическому восстановлению на .ртутном катоде и платиновом аноде при 25 С и постоянном электрическом потенциале (1,5 В) установленном относительно насыщенного каломельного электрода, используемого в качестве эталона . Контроль полноты протекания реакции электролитического восстановления осуществляют методом танкослойной хроматографии. Дальнейшая обработка реакционной смеси с целью выделения продукта.восстановления и перекристаллизации этого продукта из смеси хлороформ — метанол приводит к получению целевого {5а*, ба*, 12ар, 13aP)-á,áa, 12, 12а, 13, 14-гексагидро-4,8-диметокси-б,б-диметил-5aH,13H-/1/-бензпирано(3,2-О)ксанРен- 13-она в виде пластинчатых кристаллов, имеющих кремовую окраску. Выход продукта составляет 65 от теоретически возможного, причем продукт имеет 923-ную степень чистоты. Т.пл. этого продукта 235-245 С. Пример. 16. Получение (5ad, баА, 12aА, 1ЗаА) -á,ба, 12, 12а, 13а,.1 4-гекса гидро-4,8-диметокси-б, б-диметил-5aH, 13Н-/1/-бензпирано (3, 2- О) ксан- . тен-13-она. Используя методику, аналогичную.: описанной в примере 2, к 50 мл N,N-диметилформамида, содержащего .5i воды прибавляют 2 г бензойной кислоты и такое количество перхлората тетрабутиламмония, KQTopoe достаточно для достижения 0,2 M концентрации раство17 9271 ра. Затем к полученной смеси прибавляют 1ОО мг (5ad,ба -)-б,ба-дигидро-4,8-диметокси-б,б-диметил-5aH,13Н-/1/-бензпирано(3,2- b)ксантен-13-она. Полученную смесь подвергают электролитическому восстановлению на ртутном катоде при 25 С и постоянном (равном 1,5 В) электрическом потенциале Р 1 измеренном в сравнении с эталонным насыщенным каломельным электродом). 10 Последующая обработка реакционной смеси и перекристаллизация выделенного сырого продукта приводит к получению целевого (5ab-,баА.,12а4„ !За !)-б,ба,12, 12а,13a,14-гексагидро-4,8-диметокси- д -б,б-диметил-5аН,13Н-/1/-бензпирано :(3,2- о)ксантен- 13-она с выходом 703. Пример !7. Получение (5а3„, 6aJ,12а,13аА)-6,6а,12,12a,13а,14-гексагидро-4,8-диметокси-б,б-диме- «в тил-5аН,13Н-/1/-бензпирано(3,2- в) ксантен- 1З-она., Используя методику, аналогичную описанной в примере 1, к смеси 60 мл метанола и 4,8 мл ледяной уксусной д кислоты прибавляют тетрабутиламмонийхлорид в количестве, достаточном для достижения 0,1 М концентрации. Далее к полученной смеси прибавляют 100 мг (5аА,ба -)-б,,б-дигидро-4,8-диметокси- д -б,ба-дигидро-4,8-диметокси-б,б-диметил-5аН,13Н-/1/-бензпирано(3,2- 6) ксантен-13-она. Приготовленную таким образом смесь подвергают электролитическому восстановление на ртутном катоде при 25 С и постоянном 1,4 В потенциале (в сравнении со стандартным насыщенным каломельным электродом). Последующая обработка реакционной смеси и перекристаллизация выделенного сырого продукта приводит к получению целевого (5ak.,6ak,12a,. 1За3-)-б,ба,12,12а,13a,14-гексагидро-4,8-диметокси-б,б-димеТил-.5aH,13ll-/1/-бензпирано(3,2-5)ксантен-13-она 43 с выходом 853 от теории. Пример 18. Получение (5аА,, баl; 12ай, 1 За -) -б,ба-12, 12а, 13а, 14— гекса гидро-4, 8-диметокси -б, 6 "диметил-5аН,13Н-/1/-бензпирано (3,2-в)ксантен-13-она. Используя методику примера 1, к смеси 75 мл ацетонитрила, содержащего. 53 уксусной кислоты, прибавляют метилтриоктиламмонийхлорид.в количестве, достаточном для создания 0,1 И концентрации. К полученной,; смеси прибавляют затем 200 мг (5а » 6ak}-6,ба-дигидро-4,8-диметокси-6,617 18 -диметил-5аН, 13Н-/1/-бензпирано / (3, 2- g) ксантен-13-она. При готовленнум таким образом смесь подвергают электролитическому восстановлению на ртутном катоде при 25 С и IlocTQRHHQM о 1,6 В потенциале (в сравнении с эталонным насыщенным каломельным электродом). Анализ реакционного раствора методом жидкостной хроматографии высокого давления показывает наличие в ней целевого (5а3,ба4., 12ak-, 13a*) -б,ба- 12, 12а, 13а, 14-гексагидро-4,8-диметокси-б,б-диметил-5аН,13Н-/1/-бензпирано(3,2-b)ксантен-13-она в количестве, соответствующем 65-70 выхода. Пример 19. Получение (5am, ба А, 12а4-, 13ak) -6, ба, 12, 12а, 13a, 14--гексагидро-4,8-диметокси-б,б-диметил-5а Н, 13H-/! /-бензпи ране. (3, 2-6) ксантен-13-она. Используя методику примера 1, к смеси 67 мл ацетонитрила, содержащего 5i воды и 5,53 уксусной кислоты, прибавляют тозилат N,N-диизопропилэтиламина в количестве 0,1 М, далее к полученной смеси прибавляют 100 мг (5аА,ба4-)-б,ба-дигидро-4,8-диметокси-б,б-диметил-5аН, 13Н-/ 1/-бензпирано(3,2- 6)ксантен-13-она. Приготовленную таким образом смесь подвергают электролитическому восстановлению на ртутном катоде при 25 С и постоянном 1,5 В потенциале (в сравнении с эталонным насыщенным каломельным электродом). Анализ реакционной смеси методом жидкостной хроматографии высокого давления показывает присутствие в ней целевого (5a<,ба4-, 12аА, 13а4.)-б,ба,12«12а,13а,14-гексагидро-4,8-диметокси-б, б-диметил-5аН 13Н-/1/-бензпирано(3,2-g) ксантен-13-она в количестве 60-654 от выхода. Пример 20. Получение (5а А; ба4)-б,ба-дигидро-3,9-дициано-б,б-диметил-5аН,13H-/1/-бензпирано (3,2-3)ксантен-13-она. Аналогично примеру 1 проводят реакцию между 4-цианосалициловым альдегидом и 4,4-диметил-2,5-циклогекса- . диеноном в присутствии пирролидина и уксусной кислоты. Продукт выделяют и очищают в соответствии с примером 1. Получают <5а<, ба<Ц -б,ба-дигидро-3,9-дициано-б,б-диметил-5аН, 13Н-/1/-бензпирано 3,2- ксантен l3-она с выходом 504 от теории. Пример 21. Получение (5а4., ad„ 12ad.,!Зад)-б,ба,-12,12а,!За,!4— 19 -гексагидро-4,8-диметокси-6,6-диметил-5аН,13Н-/1/-бензпирано(3,2- 6) ксантен-13-она. Используя методику примера 1,приготовляют смесь 2,57 г перхлората тетрабутиламмония и 2,5 r бензойной кислоты в 50 мл толуола и 25 мл метанола. К полученной смеси прибавляют 300 мг (5a3,6а )-6,6а-дигидро-4,8-диметокси-6,6-диметил-5aH,13Н-/ l/-бензпирано(3,2- 3) ксантен-13-она . Приготовленную таким образом смесь подвергают электролитическому восстановлению на ртутном катоде при 25 С и постоянном 1,6 В потенциале в сравнении .с эталонным насыщенным каломельным электродом. Последующая обработка реакционной смеси и перекристаллизация выделенного сырого продукта приводит к получению целевого (5a+6a4,12аА 13а4) -6,6а,12,12а, 13а, 14- гекса гидро-4, 8-диметокси-6,6" -диметил-5аН, 13Í-/1/-бензпирано (3,2- 6) ксантен- 13-она с выходом 853 от теории. ! Пример 22. Получение (5а4„, ба А, 12а А, 13ad- -6, ба, 12, 12а, 13а, 14-гекса гидро-4,8-диметокси-6,6-диметил-5аН, 13Н-/1/-бензпирано <3,2 4) ксантен-13-она. Используя .методику примера 1, к смеси 75 мл ацетонитрила, содержащего 5i уксусной кислоты и 53 воды, О прибавляют тетра-н- гексиламмонийхлорид в количестве, достаточном для создания 0,1 М концентрации. Затем ° к полученной смеси прибавляют 200 мг (5а4;баА)-6,6а-дигидро-4,8-диметокси-6,6-диметил-5aH,13Í-/1/-бензпирано (3,2- О) ксантен- 13 -она, после чего эту смесь подвергают электролитическому восстановлению на ртутном катоде при 25 и постоянном 1,7 В потенциале (в сравнении с эталонным насыщенным каломельным электродом). Анализ реакционного раствора методом жидкостной хроматографии высокого, давления показывает присутствие в ,ней целевого (5a<,6а*,12a4-,13a4-) -6,6а, 12, l 2а, 13а, 14-гекса гидро-4, 8-диметокси-6,6-диметил-5аН,13Н-j1/-бензпирано(3,2- 3)ксантен-13-она с выходом 65-70Ô от теории, Соединения формулы оказывают эффективное анти андрогенное действие в дозах 0,05- 100 мг на килограмм веса тела (имеется в виду дневная доза). Предпочтительно, чтобы лекарст7117 20 венные формы выпускались в такой до-. зировке, когда единица дозы (например одна таблетка или капсула) содержит 1-500 мг активного соединения. Наиболее предпочтительны, s частности, те единичные дозировки препарата, которые содержат 50-250 мг активного ингредиента. Предпочтительно соединения формулы 1 вводились перорально. Анти-андрогенная активность этих соединений иллюстрируется результатами стандартных биологических испытаний на крысах при использова15 нии в качестве подопытных животных кастрированных неполовозрелых самцов крыс. Итак, биологические испытания проводятся при использовании неполовозрелых самцов крыс, обычно в воз® расте 21 дн., которых подвергают двухсторонней (билатеральной) кастрации и оставляют без лечения на срок, равный трем дням. Это обеспечивает достаточное время для метаболизма эндогенных андрогенов и для атрофии вторичных половых органов (прежде всего). Далее кастрированных самцов крыс разделяют по кра" íåé мере на три лечебные группы. Десяти крысам инъектируют подкожно, один раз в день, 0,02 мг пропионата тестостерона (ПТ), суспендированного в куку рузном масле. Эти крысы служат в ка35 55 честве контрольной группы животных, стимулированных андрогенным веществом, т.е. в качестве андроген-стимулированной контрольной группы. Другой группе из пяти крыс инъектируют подкожно, один раз каждый день (в течение всего срока эксперимента),чистое кукурузное масло, так что эта группа крыс составляет контрольную группу кастратов. Третья группа крыс, участвующих в испйтаниях, состоит из пяти особей, каждая из которых получает подкожно 0,02 мг ПТ и соответствующее испытуемое соединение, либо пероральным путем, либо с помощью подкожной инъекции, один раз каждый день. Для проверки каждого соединения, подвергаемого испытанию на биологическую активность, и каждого уровня дозы используют отдельную группу подопытных животных. Все животные подвергаются указанной обработке без перерыва в течение семи дней. На восьмой день всех крыс, которым к этому дню исполняется 2д дн, умерщвляют (забивают) и подвергают 21 9271 вскрытию. В процесСе аутопсии (вскрытия) из трупов удаляют семенные пузырьки и вентральные предстательные железы, которые взвешивают. Вес семенных пузырьков (СП) и 5 вентральных предстательных желез (ВПЖ) контрольной группы кастратов вычитается из веса СП и ВПЖ андрогенстимулированной контрольной группы для того, чтобы определить степень Ю андрогенной стимуляции, которая имела.место в результате экзогеннного 1введения крысам контрольной группы ilT.Все СП и ВПЙ каждой экспериментальной группы животных, которым вводили ис-. пытуемые соединения, вычитается из веса СП и ВПЖ андроген-стимулированной группы крыс, и полученная раз.-.. ница делится на привес соответствующего органа, который имел место в ре- 30 зультате введения крысам одного тестостерон-пропионата. Полученное частное 22 17 от деления выражают в процентах и именуют "степенью ингибирования" или "процентом ингибирования". Эффект от введения испытуемых соединений или, иначе говоря, влияние каждого введенного соединения на эффект андрогенной стимуляции, вызванной введением тестостерон-пропионата, доказывается и иллюстрируется отсутствием привеса эндокринных желез у крыс, которые наряду с андрогенным стимулятором (тестостерон-пропионатом) получали испытуемое соединение, проверяемое на анти-андрогенную ак- д тивность, по сравнению с привесом тех. же органов у крыс, подвергшихся одной только андрогенной стимуляции тестостерон-пропионатом. Таблица демонстрирует андрогенингибирующую активность соединений формулы 2 .,24 23! т 1 сО » CO 1 м 0О Ю СО ! tD Г4 Э 1 Ф .1 1! — — l Э Х Э X K C Ю л Y C ! "1 Ю М C м Ю Y а м Ю! л Y C м Ю л Ю о C м Ю М 1: м tD Ю о L мм fD » Ю л t1I С Щ О 1. 1Ч -4 Щ -4 м Щ» Я) -4 е Щ СЧ LA 1— fIt 4 м tQ т .О -4 е Щ (4! И -4 m Щ О -4 е е с4 И Ю. tIt -4 м Щ л tfl -4 Щ tQ CV L:Ú T) г и CL о ° Щ - м fg» л CQ -4 Щ Щ <»4 а< » е е е. "0 -4 Щ tI! (4 LAК Щ CL Х $ е. Z о Y о Э а Э 1)S Z Э X 1-Е Ф о и о CL ч L Щ и Ф 1» о CL ч L fII о м tI) 1 о CL ч L Щ Y Э L л о а ч S ! Щ и Ф I л о С1 1-Й L tIt Y Ф I» о CL ч I fQ и 5С Э 1 о CL ч I Щ и Э I о CL ч L е и х Э I и о Z ,Х !Ф 1 1 1 1О л ъ,л! IC3 х (Э х (Э МЪ х 1Э lO х 1 ! fft х () л! х ! Э х (Э Ci Щ Z Ф L о а ч Щ X 1Z (Ф) х 1Э Г вЂ” — l I 1 I ! 0 I I 1 ttl х 1) К3 х (! м х х ! ! Ф S х Э S ч Э о 1Э х. Ю X а Ю х <Э Ю ! X ч gfI х < ь X а О1 м х С! S ч О 1 м 4Ч X: С.Э С! X ч CO л 4Ф х 4Э C) 1 X ч OO л Щ х (Э Ю X ч О л м Ю л " С 4 I t 1 1 1 1 ! I ,1 1 1 C Ф >ъ о а I2i Г II. U Щ Х У. Щ 1 1 I ! 1 1 1 1 1 1 1 I ! 1 1 1! 1 1 I t I 4 1 1 1 ! 1 1 1 I I I 1 I 1 I 1 1 1 1 I C 1 I (I 1 I t 1 1 I I ! 1 I 1 1 1 927117 m м 927117 26! !! 1 C 1 I D 1 I 1 I I (л! (4! л! 1 —— 1 36 I I C: I 1 CCI I 1 1 I 1 О О! I 1 1 I I I I I 1 Ф 1 ((! о I Сф, X о C м (D Ю о с м Ю (D о C м (D С! о с м Ю (D о C м (D л fD о C м Ю о C м (D л C м (D Ю (Q (g О -4 fg Щ (М ((\ -4 м fQ л О - м ° fg м (g О -4 fg fg (л4 л a (Q -4 м (((СЧ 1 1 (С 1 S I :Т, fQ I CL 1 I с 1 S I, 3. Х 1 .о М 1 о (g I : CL l Ф. I 1- 1 (4 м (Q 1О л 6 СЧ LAI 1 1 I 1 I ! 1 1 1 1 (g -4 м fQ "О Л 3 fQ CV 4 м О у -Х е о CL (g, S Щ о х Ф L о О. CC S ! fg о х Ф I о а CI: 1fg о х Ф (о CL С L (g и х Ф л о о. С S (Ф О х Ф L о а СЕ L О Ф (о а С Х ( (Q Y Ф l о С1 С L Я О Ф О ((Ъ т т (Э (Э 1 I I l 1 1! 1 1 \ — — — — -Л I 1 1 1 1 1 1 I 1 1 l fY l l I I I 1 1 I Г 3 о т СЧ () ((! т (() СЗ т ((ф) т () (fI т () ff( т (Э т СЗ а т (L( (.Э Ю ! С ! СО тО т (Э Ю ! К ! СО Ю т (Э Ю ! gS СО (С! т (Э (D ! S Х ! CO - 2 т (3 Ю ! С(! СО ф т (! Ю ! С ! СО -Ф Ъ I (I М S в fg Ф а) Ф Ф S д х о о ЛР 1 1 l l 1 1 1 1 I Ф l S 1 Х 1 Ф х I S 1 С 1 Ф о I D I 1 1 I I I 1 1 I 1 1 1 1 1 1 1 1 I 1 ! I. l I I 1 l О 1 1 1 I I 1 1 1 1 I 1 1 1 I I . I I с 1 Ф О! >,а. 1 1 1- 1 1 л 1 с к 1 О (g fg 1 1 Z X С (fI (ф (f(((! т т т т o o (Э СЭ Формула изобретения Способ получения производных гекcdгидробензпираноксантенонов общей Формулы Т О Yp Источники информации, принятые во внимание при экспертизе а 1. Эльдерфильд P. Гетероциклические соединения. М., изд. И-Л., 1954, т. 2, с. 271. Составитель И.Дьяченко Редактор В. Данко Техред 3, Фанта Корректор Н.Швыдкая Заказ 3012/49 Тираж 448 Подписное ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва „ Н-35, Раушская наб., д. 4/5 Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4 27 927117 28 где !, К,, R < Хс и Х 1 имеют указанные значения, подвергают электрохимическому восстановлению в органической или водноа1 органической среде при температуре З .К окружающей среды на ртутном катоде с, О О в присутствии источника протонов с К, Х величиной pI(a 2-6 и электролита,выб- К1 К ранного из группы, которая включает г е .R - С:-С -алкокси, причем оба ра- в себя соли щелочных металлов, соли М. дикала идентичны и расположены четвертичных аммониевых оснований с симметрично R u R -метил содержанием атомов углерода в катион-У I Х, Х, Х, У и У " атомы во" ном остатке 10-25 или соли дорода при условии, что Х и Х - тРетичного амина с содеРжанинаходятся в -конфигурации или 15 1ем атомов Углерода в катионном в -конфигурации, а радикал Я отличающийся тем,что,соединение формулы 
