Рентгеноконтрастное средство
РЕНТГЕНОКОНТРАСТНОЕ СРЕДСТВО на основе производных бис-CN 3 ,5-бис-(оксиалкиламинокарбонил)2 ,4 ,6-трийодфенил| -Н-(А-оксиацил)амин9 -алканов , отличающеес я тем, что, с целью улучшения изображений полостей, содержащих спинномозговую жидкость, оно в качестве производных веществ содержит 1 ,3-бис- 1 -{3,5-бис-
СОЮЗ СОВЕТСКИХ
СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ
РЕСПУБЛИК
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
К ПАТЕНТ,Ф
15-70
Остальное
ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР
ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 2953752/28-13 (22) 08.08.80 (31) 25027 А/79 (32) 09.08.79 (33) Италия (46) 30.09.84. Бюл. В 36 (72) Пр.Др.Эрнст Фельдер (Швейцария) и Пр..Др.Давид Питре (Италия) (71) Бракко Индустриа Кимика С.п.А (Италия) (53) 616-073.75(088.8) (56) 1. Felder at al.Farmaco. Ed. Sc.32, 1977, 835-844 (прототип) . (54) (») РЕНТГЕНОКОНТРАСТНОЕ СРЕДСТВО на основе производных бнс — (И1 3,5-бис-(оксиалкиламинокарбонил)2,4,6-трийодфенил -N-(4-оксиацил)— амино) -алканов, о т л и ч а ю щ е е— с я тем, что, с целью улучшения изображений полостей, содержащих спинномозговую жидкость, оно в качестве производных веществ содержит
1,З-бис-(И-13,5-бис-(2,3-диоксипропиламинокарбонил)-2,4,6-трийодфенил)—
N-оксиацетиламино) -пропан или 1,5бис-rN-(3,5-бис-(1,3-диоксиизопропил.Я0„„1116975
З15Р А 61 К 49/00; С 07 С 103/29 аьянокарбонил)-2,4,6-трийодфенил —
N-оксиацетиламино1 -З-оксапентан,, или 1,6-бис- jN- 13,5-бис-(2,3-диокси- . прониламйнокарбонил)-2 4,6-трийодфенил1-й-онсиа цет ила инно -4, 7, 10, 13тетраоксагексадекан и воду при следующем соотношении компонентов, мас.Х:
1,3-Бис-(И-(3,5-бис(2,3-диоксипропиламинокарбонил)-2,4,6трийодфенил -N-оксиацетиламино) -пропан или 1,5-бис-(N-13,5бис-(1,3-диоксиизо" пропиламинокарбонил)2,4,6-трийодфенил1N-оксиацетиламино) З-оксапентан, или
1,6-бис-(N-j3 5-бис(2,3-диоксипропиламинокарбонил)-2,4,6трийодфснил1-N-оксиацетипамино) -4,7, 10, 13-тетраоксагексадекан
Вода,11 t6975
Изобретение относится к медицине и касается рентгеноконтрастного сред-, ства, которое может быть применено в нейрорадиологии при вентрикулографии, цистернографии и миелографии. 5
Известно рентгеноконтрастное средство на основе производных бис-(М" 3,5-бис-(оксиалкиламинокарбонил)2,4,6-трийодфенил) -N-(Ы.-оксиацил)амино) -алканов (1) .
Однако такое соединение не обеспечивает достаточной контрастности полостей, содержащих спинномозговую жидкость.
Цель изобретения — улучшение изоб- 15 ражений полостей, содержащих спинномозговую жидкость.
Указанная цель достигается тем, что рентгеноконтрастное средство на основе производных бис-(N-(3,5-бис- 20 (оксиалкиламинокарбонил)-2,4,6-трийодфенил -К-(К вЂ” оксиацил) — амино1 алканов содержит в качестве производных названных веществ 1,3-бис-(М-1 3,5бис-(2,3-диоксипропиламинокарбонил)- 25
2,4,б-трийодфенил) -И-оксиацетиламино)пропан или 1,5-бис-(И-(3,5-бис-(1,3 диоксиизопропиламинокарбонил)-.2,4,6трийодфенил)-N-oi 4, 7, 10, 13-тетраоксагексадекан и воду при следующем соотношении компонентов, мас.7: 1,3-бис-(М-13,5-бис(2,3-диоксипропиламинокарбонил)2,4,6-трийодфенил -N-оксиацетиламино) -пропан или 1,5-бис-(N-(3 5-бис(1,3-диоксиизопропиламинокарбонил)2,4,6-трийодфенил -N-оксиацетиламино),щ З-оксапентан, или 1,6-.бис-(М-(3,5бис-(?,3-диоксипропиламинокарбонил)2,4,6-трийодфенилI-N-оксиацетиламино) -4,7,10,13-тетраоксагексадекан 15-70; вода остальное. фЯ Предлагаемое. рентгеноконтрастное средство применяют для изображения пространств, содержащих спинномозговую жидкость. Пространства, содержащие спинномозговую жидкость, представляют собой полости, которые содержат спинномозговую жидкость (жидкость головного и спинного мозга). . Эти пространства состоят из различных полостей, которые связаны с центральной нервной системой. Они охватывают, например, желудочек мозга, субокципитальное и субарахноидальное пространства вокруг головного мозга, а.также и спинномоэговой канал. Радиографическое иэображение этих полостей обычно подразделяют на три главные группы: вентрикулографию, субокципиталографию и миелографию. Миелографией называется радиологическое исследование спинномоэго- вого субарахноидального пространства. Совместимость контрастных средств, которые вводятся в эти полости, в противоположность внутривенному введению, значительно уменьшена. Чувствительность повышается с приближением к головному мозгу. Но различные области находятся все же в коммуникации между собой, благодаря чему может осуществляться переход из одной области в соседнюю, возможно более чувствительную область. Главной целью рентгенологического исследования является получение изображения пространственно затрудненных процессов, например, в спинномозговом канале, выяснение нарушений функций вследствие недостающих или нарушенных коммуникаций. Важным, но особен-, но тяжелым и затруднительным для пациентов является исследование системы полостей головного мозга. Требования к физико-химическим свойствам контрастных средств, таким как подходящей вязкости, способствующей легкому проведению исследования, а также предотвращению преждевремен- ного вытекания контрастного вещества из контрастируемых полостей тела и правильной осмбтичности для значительного устранения осмотических процессов, являются особенно важными. С другой стороны, контрастные средства не должны слишком долго оставаться в спинномоэговом канале, как, например, применявшиеся водонерастворимые медленно входящие в метаболизм йодированные масла. Требования к совместимости рентгеноконтрастного средства в неврорадиологии особенно высоки. Дело в том, что количество контрастного средства по отношению к количеству спинномозговой жидкости в исследуемой полости велико. Предлагаемь-е соединения удовлетворяют поставленным требованиям в оптимальной мере.. Зни являются настолько вязкими, что стаются достаточно долго в исследуемой полости тела и этим способствуют 1>ентгенологическому ис" 3 1116 следованию. С другой стороны, благодаря хорошей водорастворимости и смешиваемости со спинномозговой жидкос" тью они надолго пребывают на месте введения инъекции, Благодаря химичес- 5 кой стойкости соединения не входят в метаболизм, а в основном выделяют" ся почками без изменений. Как неионогенные контрастные средства с приспособленным осмотическим давлением их 1О растворов с уменьшенной электрической проводимостью они имеют уменьшенное влияние на нервную систему. Поэтому применение этих средств менее болезненно. tS Способ получения применяемых в качестве дающих тень компонентов в рентгеноконтрастных препаратах бисN-13,5-бис-(оксиалкиламинокар6онил)2,4,6-трийодфенил -М-(g-оксиацил)- 20 амико).-алканов заключается в том, что бис- (диоксипропиламид) 5-Й-окси" ациламино-2,4,6-трийодизофталевой кислоты общей формулы подвергают алкилированию на ароматическом атоме азота в щелочной среде . взаимодействием с алкилирующими средствами общей формулы Х-алкилен-Х 35 где Х вЂ” атом галогена — йод, бром или хлор, или сульфатный, или сульфонатный радикал (-OSO -OR4,èëè . -OS0 -алкил, или -OSO -арил). Пример 1. Растворы для инъекции, содержащие 1 3-бис-(Я- (3,5-бис(2,3-диоксипропиламинокарбонил)2,4,6-трийодфенилt-N-оксиацетиламино) пропан, (соединение А). Содержание инъекци. онных растворов, мгд/мл Состав 20 мл раствора, г Соединение, А, г Бидистиллированная вода до объема, мл Плотность при 37 С Вязкость при 37С, сП 200 300 350 8,23 12,34 14,40 20 20 20 1,20 1,32 1,37 2,5 7,4 47,8 (НВ,) CP;W-СО (gg)gg НН Ц - Ж СО-ГН(ОН) Й ц и 975 4 Контрастное вещество растворяют в бидистиллированной воде. Если необходимо, значение рН раствора доводят до 7 путем прибавления 1 н. соляной кислоты. Объем доводят до 20 мл. Раствор фильтруют с применением мембраны диаметром 0,45 ммкм. Фильтрат вливают в ампулы и стерилизуют в течение 30 мин при 120 С. о Пример 2. Раствор инфузии, содержащий: Соединение А (см.пример 1), r 205, 12 Бидистиллированная вода до объема, мл 500 Контрастное средство растворяют в воде, доливают до 500 мл, фильтруют, разливают в атмосфере азота в 2 бутылки инфузии и стерилизуют. Содержание йода 200 мг/мл; вязкость при 20 С 4,1 Ст. Пример 3. Раствор инъекции, содержащий: 1,5-Бис- Ч- {3,5-бис25 (1,3-диоксиизопропиламийокарбонил)2,4,6-трийодфенил " И-о ксиа цетиламино1— З-оксапентан, r 60,13 Бидистиллированная вода до объема, мл 100 Дающее тень соединение растворяют в бидистиллированной воде, доливают до указанного общего объема, фильтруют, заливают в ампулы и стериливуют в течение 30 мин при 120 С. Пример 4. Раствор инъекции, содержащий 1,6.-Бис- (N-13 5-бис(2, 3-диоксипропиламинокар бонил) -2,4,6трийодфенил) -N-оксиацетиламино) -4, 7, 10, 13-тетраоксагвкса45 15 Бидистиллированная вода до объема, мл 100 Получают согласно примеру 2; содержание йода 65 мг/мл. 50 Hp и м е р 5. Раствор инъекции, содержащий: 1,6-Бис- (И-(3,5-бис(2„3-диоксипропиламинокарбонил)-2,4,655 трийодфенил)-N-оксиацетиламиио)-4, 7, 10, 13-тетраоксагексадекан, г 70 1116975 Бидистиллированная вода- до объема, мп 100 Получают согласно примеру 2; содержание йода 300 мг/мл. Пример 6. Раствор инфузии, содержащий: 1,3-Бис-EN-{3,5-бис(2,3-диоксипропиламинокарбонил)-2,4,6трийодфенил) -N-оксиацетиламино1-пропан,r 20,6 Бидистиллированная вода до объема, мл 100 Получают согласно примеру 2; содержание йода 100 мг/мп. Пример 7. Раствор инфузии, содержащий: 1,3-Бис- jN- f3, 5-бис(2,3-диоксипропиламинокарбонил)-2,4,6-три- йодфенил -N-оксиацетиламино|-пропан, г, Бидистиллированная вода до объема, мл 100 Получают согласно примеру 3; содержание йода 340 мг/мл. Пример 8, Раствор инфузии, содержащий: 1,3-Бис-(И-(3,5-бис(2,3-диоксипропиламинокарбонил)-2,4,6-трийодфени.i j -N-оксиацетиламино)-пропан, г 14,4 Бидистиллированная вода до объема, мл 100 Получают согласно примеру 2; содержание йода 70 мг/wz. Получение дающих тень компонентов. Способ 1. 1,3-Бис-(М-13,5-бис-(2,3-диоксипропиламинокарбонил)-2,4,6-трийодфенил)-N-ozczaqevmra vo) -пропан формулы (НО) С Н,-=НОСН -СНОН-СН где R=-Н; алкилен=-СН -СН -СН— 1 52,3 г натриевой соли бис-(2,3диоксипропиламида) 5-оксиацетилами" но-2,4,6-трийодизофталевой кислоты (0,067 моль) растворяют в 150 мп диметилсульфоксида при 45 С, смешивают о при комнатной температуре с 6,75 r 1,3-дибромпропана (0,034 моль) и перемешивают несколько часов до окончания взаимодействия. Реакционный раствор испаряют в вакууме. Маслянистый остаток смешивают с 300 мп метиленхлорида. Отстоявшийся осадок отфипьтровывают, снова промывают абсолютным спиртом (зтанолом), растворяют в 250 мл воды и обессоливают с помощьх> ионообменной смолы, затем путем пер5 коляции снова очищают через колонку, наполненную адсорбционной смолой (смесь стирольных полимеризатов) ° Элюат испаряют. Маслянистый остаток кристаллизуют при обработке кипяшим зтанолом. Получают 37,2 r целевого соединения, что составляет 71,27 от теоретического. Т.пл. 234-236 С при разложении. Тонкослойная хроматография: 15 Rf=0,27 ° Элюирующая смесь 2-бутанон/ /АСОН/Н 0=15 3:5. Наидено, 7.: J 48,26. С„ „ Л, 1,0 „, Вычислено,7:,J 48,61, Соединение очень легко растворимо в воде (1007/г/об. при 25 С), ограниченно растворимо в метаноле (3,37), мало растворимо в зтаноле и хлороформе. Применяемый в качестве промежуточного продукта бис-(2,3-диоксипропиламид) 5-оксиацетиламино-2,4,6-трийодизофталевой кислоты получают по известному методу следующим образом. 30 24,4 г дихлорида 5-ацетоксиацетиламино-2,4,6-трийодизофталевой кислоты (0,035 моль) растворяют в 60 мл диметилсульфоксида, при перемешива.нии добавляют к pBcTBopv 15,9 r З5 2,3-диоксипропиламина (-1-амино-2,3диоксипропан 0,175 моль) в 100 мп диметилацетамида. Получают маслянистый бис-(2,3-диоксипропиламид) 5-ацетоксиацетиламино-2,4,6-трийодизофтале40 вой кислоты. Это соединение вносят в 250 мл воды и при 40 С осторожно обо рабатывают 1н. NaOH до полного гидролиза ацетоксигрупп. Полученный раствор обессоливают путем перколяции через колонки, наполненные катионообменной смолой (амберлит 1R l20) и анионообменной смолой (амберлин iR 45). Элюат испаЯ 50 ряют. Через некоторое время наступает кристаллизация. В результате перекристаллизации из небольшого количества воды получают в чистом виде 19,4 r бис- (2,3-диоксипропиламида) 5$ 5-оксиацетиламино-2 4 6-трийодизофт— левой кислоты. Т.пл. 290 С. Тонкослойная хроматография: Rf=0,24; элюирующая смесь этилацетат/этанол/аммиак 25Х-ный-15:7:6. 1116975 ВНЩЦВ Заказ 6950/46 687 Подписное фцщввд ПДЦ Датам ", g,óëöîðîä, ул.Проектыая, 4 Найдено, .: С 25,01: -1 49,75. r@Hggg Ng О g Вычислено, :С 25,18; 1 49,89. В результате взаимодействия бис(2,3-диоксипропиламида) 5-оксиацетил- 5 амино-2,4,6-трийодизофталевой кислоты с эквивалентным количеством гидроокиси натрия получают натриевое соединение, Ао-Y-CO-СН ОН/Na (+), которое может быть выделено при испарении1О досуха. Способ 2. 1,5-Бис-(М-(3,5-бис-(1,3-диоксиизопропиламинокарбонил)-2,4,6-трийодфенил) -N оксиацетиламино -3-оксапентан формулы (НО) СЗН5 НОСНОВ-СНОН-СН 9 где R=-Н; алкилен=-СН СН -О-СН -СН2-. 117,6 r натриевой соли бис-(2,3диоксипропиламида) 5-оксиацетиламино-2,4,6-трийодизофталевой кислоты, полученной согласно примеру 1, в 200 мл диметилсульфоксида подвергают взаимодействию с 24,5 г 1,5-дийод-3оксапентана. После обработки получают 82,0 г целевого соединения, что составляет 68% от теоретического. Т.пл. > 200 С при разложении. Тонкослойная хроматография: Pf=0,15. Элюи- 3Р рующая смесь CHC (3 /МеОН=1: 1. Найдено, : 3 47,48. СМНФ Звнеон Вычислено,7: J 47,70. Это .соединение очень легко раство-.35 римо в холодной воде, растворимо в кипящем метаноле и мало растворимо в холодном метаноле и этаноле. Способ 3. 1,6-Бис-(И- (3,5-бис-(2,3-диокси- @p пропиламинокарбонил)-2,4 6-трийод@енил1-N-онсиаиетиламино1-4, 7, 10, 13тетраоксагексадекан формулы (НО) С Н --HOCH <-СНОН-СН, где В=-Н; $$ алкиленее-СН СН СН -(ОСН СН ) и L Я -О СН СН CH 1 1 39,25 r натриевой соли бис-(2,3диоксипропиламнда) 5"оксиацетамино 2,4,6-трийодиэофталевой кислоты (0,05 моль) в 60 г диметилсульфоксида при комнатной температуре подвергают взаимодействию с 12,16 г 1,16дийод-4,7, 10,13-тетраоксагексадекана (0,025 моль) при перемешивании до об-, разования теоретического количества натрийиодида. Получают 35 г целевого соединения, что составляет 79 . от теоретического. О Т.пл. 176-180 С. Тонкослойная хроматография: Pf 0,18. Элюирующая смесь хлороформ/метанол 1:1.. Найдено, : .1 43,65. С„н Я-N О Вычислено,7: 3 43,35. Это соединение очень легко растворимо в воде(> 100%/г/об. при 20 С), легко растворимо в метаноле (12 /г/об.), мало растворимо в этаноле и очень мало растворимо в хлороформе. Благодаря своей черезвычайно хорошей совместимости, оптимальной осмотичности и необходимой вязкости предлагаемое соединение превосходит все известные рентгеноконтрастные средства для полостей мозга, что позволяет обеспечить улучшение иэображений полостей, содержащих спинномозговую жидкость. Новые бис-1И-1,3 5-бис-(оксиалкиламинокарбонил)-2,4,6-трийодфенил И-Jg-оксиацил-(амино)-алканы преимущественно применяют в виде их водных растворов, В зависимости от назначения приме- няют -15-?OX-ные растворы (100X-ные =100 г контрастного средства/100 мп раствора) с содержанием "-60 350 мгЗ/мл. Предпочитают концентрированные растворы. Вид их применения зависит от изображаемого сосуда. Для миелографии и радикулографии растворы применяют после спинномозговой или субокципитальной пункции. При вентрикулографии желудочки мозга непосредственно пунктируют. Дозировка, мл: Ииелография -5-15 Радикулогр афия — 3-5 Вентрикулография - 1-2.
