Способ получения тилозиновых производных

 

.. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ТИЛО НОВЫХ ПЮИЗВОДНЫХ обшей формулы «. Нз где RI - водород или гидроксильная груп RZ - низший алкил, а - фуранильная или /3-11ириди;гьная группа; RS - низший алкил, отличающийся ГСМ, что соедине общей формулы гН5 ,,Щ СНз « онсн о-, где RI имеет указанные значения, подвергают взаимодействию с уксусным ангидридом и далее с низшим С1-Сз-алкш1амином , в результате чего образуются соединения , отвечающие общей формуле ВзС-Ъ1Н где RI - водород или ацетоксигруппа; RS - имеет указанное значение, полученный продукт подвергают взаимодействию с ангидридом ияи хлорангидркдом карбоновой кислоты, отвечающей общей формуле RjCOX, где или OCORj; R, имеет указанные значения, дал(ге проводят обработку полученного реакционного продукта спиртом и удаление дизтилацетальной защиты с альдегидной группы.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК (19) (! I) (5!)4 С 07 Н 17 08 ( т

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

С 3 снз

СН3

СНз

„СН, СН3

О 81

R> R3

0=c-N

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

r1O ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (2! ) 3624074/23-04 . (62) 3466699/23-04 (22) 21,07.83 (23) 08,07.82 (46) 30.10.85. Бюл. !(о 40 (71) Зайдан Ходэин Бисейбутсу Кагаку

Кенкиу Кай (JP) (72) Хамао Умезава, Сумие Умезава, Цутому

Цутия, Томие Такеути, Акихиро Танака, Хиденори Ивамото и Суити Сакамото (JP) (53) 547.917.07 (088.8) (56) Freytag Н., Мд!1ет F., Pieper G., Sof Н.

Methoden zur Umwandfung von Aminen.—

Houben %еуУ Band Х1/2, s.3! — 34. (54) (57) ° . СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ТИЛОЗИ—

НОВЫХ ПРОИЗВОДНЫХ обшей формулы где Rt — водород или гидроксильная группа, К вЂ” низший алкил, а — фуранильная или P ниридильная группа;

R3 — низший алкил, отличающийся тсм,чтосоединения общей формулы где Ri имеет укаэанные значения подвергают взаимодействию с уксусным ангидридом и далее с низшим С1 э-алкиламином, в результате чего образуются соединения, отвечающие общей формуле где R> — водород или ацетоксигруппа;

R, — имеет укаэанное значение, полученный продукт подвергают взаимодействию с ангидридом или хлорангидридом карбоновой кислоты, отвечающей общей формуле

RqCOX, где ХСа или ОСОКа, Ra имеет указанные значения, далее проводят обработку полученного реакционного продукта спиртом и удаление диэтилацетальной защиты с альдегидной группы.

1 1189352

Изобретение относится к способу получения новых тилозиновых производных общей формулы у(Б3 5 СН3

@ !

1 где R — атом водорода или гидроксильная группа; 15

R — низший алкил, а — фуранильную или I1 — пиридильную группу;

R — низший алкил, обладающих высокоэффективным противогрибковым действием, 20

Цель изобретения — получение новых тилозиновых производных — высокоэффективных антибиотиков, обладающих большей противогрибковой активностью,. чем природный аналог тилозин.

Пример 1. 23-N-Ацетилэтиламино-23-деоксимикаминозилтилонолид.

В 50 мл ацетонитрила растворяют

10,2 г 23-деокси-23-йодомикаминозилтилонолида и после добавления в раствор 5 мл уксусного ангидрида смесь выдерживают в тече30 ние 1 ч. Ацетонитрил отгоняют под пониженным давлением и после добавления

500 мл бензола и 300 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия к полученному остатку смесь подвергают встряхиванию. Отделившийся таким образом органический слой выделяют, промывают водой и после сушки над безводным сульфатом магния под пониженным давлением отгоняют бензол, в результате чего получают 10,1 г сырого 23-деокси-23-иодо-2, 4 -ди-о-ацетилмикаминозилтилонолиддиэтилацеталя.

l0,1 г вышеуказанного реакционного продукта растворяют в 300 мл ацетонитрила, содержащего 10,5 г диэтиламина, и раствор 45 выдерживают при 70 — 80 С в течение 3 ч в закрытой пробирке. После охлаждения под пониженным давлением отгоняют ацетонитрил и остаток растворяют в 300 мл хлороформа, Раствор промывают водой, высушивают над безводным сульфатом магния, после чего отгоняют хлороформ. Полученный таким образом красно-коричневый остаток очищают в хроматографической колонке с использованием 800 мл силикагеля и элюента, который 55 состоит из хлороформа и метанола в соотношении 10:1 в результате чего получают 4,4г

23-деокси-23-этиламино-2,4 -о-ацетилмикаминозилтилонолиддиэтилацеталя в форме лимонно-желтой карамели.

600 мг вышеуказанного продукта растворяют в 12 мл ацетонитрила и после добавления в него 79,5 мл уксусного ангидрида при комнатной температуре смесь выдерживают в течение 1 ч при комнатной температуре. После отгонки ацетонитрила под пониженным давлением в остаток добавляют

10 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия с последующей экстракцией продукта 50 мл хлороформа. Хлороформный экстракт промывают водой и после сушки над безводным сульфатом магния хлороформ отгоняют, в результате чего получают сырой

23- Ф -ацетилэтиламино-23-деокси-2, 4, -ди-о-ацетилмикаминозилтилонолиддиэтилацеталь, Указанный продукт растворяют в 30 мл метанола и после выдержки раствора при 50— о

55 С в течение 6 ч нод пониженным давлением отгоняют метанол. К остатку добавляют

10 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и 30 мл хлороформа с последующей обработкой тщательным встряхиванием, после чего отделяют хлороформный слой, а водный слой вновь подвергают экстракционной обработке 20 мл хлороформа и хлороформный слой объединяют с вышеполученным хлороформным слоем. Образовавшийся хлороформный раствор промывают водой, высушивают над безводным сульфатом магния и затем под пониженным давлением отгоняют хлороформ, в результате чего получают остаток в форме желтоватой карамели.

Карамелеподобный остаток подвергают очистке в хроматографической колонке с использованием 70 мл силикагеля и элюента, который включает в себя хлороформ, метанол и концентрированный водный раствор аммиака в соотношении 15:1:0,1, в результате чего получают 260 мг 23-N-ацетилэтиламино-23-деоксимикаминозилтилонолида.

ЯМР-спектр (CDC1 q) 8 мд: 1,76 (3H, S,.

Нiг), 2,02 (ЗН, S, СНзСНз) 2,56 (6Н, S, всоси э

ХМе ), 4,28 (1Н, d, Н,), 4,80 (1H, m,H

5,73 (1Н, d, Н, q), 6,30 (1Н, d Н, o), 7,28 (1H, 6, Н,), 9,70 (1Н, Б, СНО).

Масс-спектр (m/Z): 666 (М ), 566

Ф (M+-100), 522 (М -144), 476 (М -190).

ИК-спектр (бромистый калий), см" :

3 400; 2 950; 2 900, 2 850, 1 710, 1 670, 1 630, 1,620, 1,580.

Пример 2. 23-Деокси-23-N-этилпропиониламиномикаминозилтилонолид.

В 12 мл ацетонитрила растворяют 600 мг

23-деокси-23-этиламино, 2, 4 -ди -о-ацетиЛмикаминозилтилонолиддиэтилацеталя, полученно1189352

ro в виде промежуточного продукта (пример 1) и после добавления в раствор

112 мл пропионового хлорангидрида смесь выдерживают в течение 1 ч при комнатной температуре. После отгонки ацетонитрила из реакционной смеси под пониженным давлением в осадок добавляют 10 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и 50. мл хлороформа с последующим встряхиванием, далее смесь отстаивают для отделения хлоро- )0 формкого слоя. Этот хлороформный слой промывают водой, высушивают над безводным сульфатом .натрия н отгоняют хлороформ. Остаток растворяют в 30 мл метанола и после выдержки раствора при 50 — 55 С в течение 6 ч метанол отгоняют под пониженным давлением. Полученный таким образом остаток растворяют в 50 мл хлороформа. . Хлороформный раствор промывают 20 мл gp насыщенного водного раствора бикарбоната натрия, а затем 20 мл воды, высушивают над безводным сульфатом натрия с последующей отгонкой под пониженным давлением хлороформа. Полученный остаток растворяют в смеси 25 мл 0,1 н. соляной кислоты и 13 мл ацетонитрила и раствор выдерживают при комнатной температуре в течение 2 ч., Раствор подщелачивают добавлением в не30 го бикарбоната натрия к подвергают экстракционной обработке 30,20, а затем 10 мл хлороформа. Экстракты промывают водой, высушивают над безводным сульфатом магния, и под пониженным давлением отгоняют хлороформ. Остаток очищают в хроматографической колонке с использованием

70 мл силикагеля и элюента, который включает в себя хлороформ, метанол н концентрированный водный раствор аммиака в соотношении 15:1:0,1, в результате чего получа40 ют 278 мл желтоватого аморфного порошка 23-деокси-23-N-этилпропиониламкномикаминозилтилонолида.

ЯМР-спектр (CdCfg), 6 мд (1,000000. ч):

1,75 (3H, S, H»), 2,55 (6Н, S, Мег), 427 (1H, d, Н1), 480 (1Н, m, Н16) 572 (1Н, d, Низ) 626 (1Н д Н1о), 7,27 (lH, d, Н1 ), 9,70 (1Н, S, СНО).

) 50

Масс-спектр (m/Z); 680 (М+), 662 (М+—

18), 566 (M — 114), 536 (М вЂ” 144), 490 (М â€ 1).

ИК-спектр (бромистый калий), см :

3,4000, 2 950, 2 920, 2 850, 1 710, 1 670, 1 630, 1620,,1 580.

Пример 3. 23-Деокск- 3-N (2-фуроил1-этиламиномикамкнозклтклонолид.

В соответствии с примером 2 с использованием 600 мг 23-деокси-23-этнламино-2-ди-о-ацетилмикаминозилтклонолиддиэтилацеталя, полученного согласно примеру 1 в качестве промежуточного продукта, !10,1 мг хлорангидрида фуранкарбоновой кислоты в виде желтоватого аморфного порошка получают 397 мг 23-деокси-23-N-(2-фуроил)-эткламкномикаминоэилтилонолида.

ЯМР-спектр, (CDCl>) о мд: 4,80 (1Н, m, Нг q), 5,74 (1Н, d, Н1э), 6,21 (1Н, d, Н,а), 1.71 (ЗН. S Нгг) 248 (6Н, S, Мег), и

4,25 (1Н, d, Нг), 6,45 (1H, q, )

О СО

Н

7,00 (1H g, 7,24 (1Н, d, Н)1), О СО

745 (1Н, q, 9,68 (1Н,,S, -СНО).

1 I

Масс-спектр (m/Z): 718 (М ), 710 (M 18), 574 (M †1), 528 (М -190).

ИК-спектр (бромистый калий) см . 3 410, 2 950, 2 910, 2 860, 1 710, 1 670, 1 610, 1 585.

Пример 4. 23-Деокси-23-N-никоl тинклэтиламиномикаминоэилтилонолид.

В 12 мл ацетонитрила растворяют 600 мг

23-деокси-23-этиламино-2,4 -ди-о-ацетилмикаминоэилтилонолиддиэтилацетапя и после добавлеI нкя в раствор 150,2 мг гидрохлоркда хлораигидркда никотиновой кислоты при комнатной температуре смесь выдерживают в течение

30 мин. Затем в эту смесь добавляют 85,2 мг триэтиламина вновь выдерживают в течение

30 мин.

Под пониженным давлением отгоняют кз смеси ацетонитрил и остаток растворяют в

50 мл хлороформа. Далее в раствор добавляют 20 мл насыщенного водного растворя 1 бикарбоната натрия и после встряхивания и последующей выдержки в спокойном состоянии кэ смеси выделяют хлороформный слой, промывают водой и высушивают. Под пониженным давлением отгоняют хлороформ, в результате чего получают коричневый аморфный порошок. Полученный . продукт растворяют в 30 мл метанола и после выдержки раствора в спокойном состоянии при 50о

55 С в течение 4 ч под пониженным давлением отгоняют метанол. Остаток растворяют в 50 мл хлороформа к раствор промывают

20 мл насыщенного водного раствора бикарбопата натрия, а затем 20 мл воды. После сушки раствора над безводным сульфатом

lI89352 магния под пониженным давлением отгоняют хлороформ.

Остаток растворяют в смеси 25 мл 0,1 н. соляной кислоты и 13 мл ацетонитрила и раствор выдерживают в течение 2 ч при комнатной температуре. Раствор подщелачивают до-. бавлением в него бикарбоната натрия и подвергают экстракционной обработке 30, 20, а затем 10 мл хлороформа. Экстракты объеди- 1р няют между собой, промывают водой, высушивают над безводным сульфатом магния и под пониженным давлением отгоняют хло. роформ. Полученный таким образом остаток очищают в хроматографической колонке с использованием 70 мл силикагеля и элюента, который включает в себя хлороформ, метанол и концентрированный водный раствор аммиака в соотношении 10:1:0,1, в результате чего в виде желтоватого аморфного порошка получают 347 мг 23-деокси-23-N-никотинилэтиламиномикаминозилтилонолида.

ЯМР-спектр (CDC1 q), 8 мд: 1,84 (ЗН, S, Нз ), 2,53 (6Н, S, Мез), 4,28 (1Н, d, Н,), 4,89 (1Н, в, Н, ), 5,80 (1Н, Й, Нтз). 6,32 (1Н, d ), 7,30 (1Н, d, Н ), 7,38 (1Н, !

СО

8 53 (1Н, С0

Г 7,63 (1И, m

Н со

m, Н 8 66 (1H, m, С0972

N i I 35

I N H (1Н, S, -СНО).

Масс-спектр (m/Z) 729 (М ), 711 (M

18), 585 (М вЂ” 144), 539 (M — 190).

ИК-спектр: (бромистый калий), см :

3 400, 2 950, 2 910, 2 860, 1 710, 1 665, 1 625, 1 620, 1 580.

H р и м е р 5. 23,4 -Дидеокси-23-N- (2-фуроил) -этиламиномикаминозилтилонолид. 4

В 20 мл ацетонитрила растворяют 4 г

23,4 -дидеокси -23- иодомикаминозилтилонолиддиэтилацеталя и после добавления в раствор при комнатной температуре 800 мг уксусного ангидрида смесь отстаивают в течение

1 ч. После этого под пониженным давлением отгоняют ацетонитрил, к полученному остатку добавляют 200 мл бензола и

100 мл, насышенного водного раствора бикарбоната натрия и смесь подвергают встряхиванию. Затем отделившийся таким образом банзольный слой выделяют, промывают водой, высушивают над безводным сульфатом натрия н под пониженнымдавлением отгоняют бензол, в результате чего получают сырой 23,4-дидеокси-23-нодо-о-ацетилмикаминозилтилонолиддиэтилацеталь.

Продукт растворяют в 75 мл ацетонитрила и после добавления в него 75 мл

2М раствора этиламиноацетонитрила образоо вавшуюся смесь выдерживают при 70 — 80 С в течение 2 ч в закрытой трубке. После охлаждения под пониженным давлением отгоняют ацетонитрил и остаток растворяют в

200 мл хлороформа. Полученный таким образом раствор промывают водой, высушивают над безводным сульфатом магния с последующей отгонкой под пониженным давлением хлороформа. Остаток очищают обработкой в хроматографической колонке с использованием 300 мл силикагеля и элюента, который включает в себя хлороформ и метанол в соотношении 20:1, а затем элюента, который включает в себя хлороформ и метанол в соотношении 10:1, в результате чего в виде лимонно-желтого аморфного порошка получают 3,8 г

23,4-дидеокси-23-этиламин-2 -о-ацетилмикаминозилтилонолиддизтилацеталя.

В 6 мл ацетонитрила растворяют 300 мг вышеуказанного продукта и после добавления в него 59,4 мг хлорангидрида фуранкарбоновой кислоты смесь выдерживают в течение 1 ч при комнатной температуре.

Под пониженным давлением отгоняют ацетонитрил и после добавления к остапу 20 мл насыщенного водного .раствора бикарбоната натрия и 40 мл хлороформа смесь подвергают встряхиванию, после чего ее отстаивают. Выделившийся таким образом хлороформный слой отделяют, промывают водой, высушивают, а затем под пониженным давлением отгоняют хлороформ, в результате чего получают сырой 23,4-дидеокси-23-N- (2-фуроил) -этиламино-2 -о-ацетилмикаминозилтилонолиддиэтилацеталь. Полученный продукт растворяют в 20 мл метанола и после выдержки в спокойном состоянии в течеwe 7 ч при 50 — 60"С под пониженным давлением отгоняют метанол. Остаток растворяют в 40 мл хлороформа, раствор промывают 20 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия, а затем 20 мл воды, высушивают над безводным сульфатом магния с последующей отгонкой под пониженным давлением хлороформа, в результате чего получают сырой 23,4-дидеокси-23-N (2-фуроил) -этиламиномикаминоэилтилонолиддиэтилацеталь.

Полученный продукт растворяют в смеси

13 мл 0,1 н. соляной кислоты и 7 мл ацетонитрила и приготовленный раствор вы1189352 держивают в течение 2 ч при комнатной температуре. Реакционный продукт подщелачивают добавлением в него бикарбоната натрия и подвергают. экстракционной обработке

30, 20, а затем 10 мл хлороформа. Хлорофорные экстракты объединяют между собой. промывают водой, высушивают над безвод-» ным сульфатом магния, после чего хлороформ отгоняют под пониженным давлением.

Остаток очищают хроматографической обработкой в колонке с использованием 40 мл силикагеля и элюента, который включает в себя хлороформ, метанол и концентрированный. водный раствор аммиака в соотношении 15:1:0,1, в результате чего в виде желтоватого аморфного порошка получают 183 мг

23,4 -дидеокси-23-N- (2-фуроил) -этиламиномикаминозилтилонолида.

ЯМР-спектр (СОСУз), S мд: 1,74 (ЗН, S, H»), 2,27 (6Н, S, NMe,), 4,23, (IН, d, Нii), 4,84 (IН, m, H»), 5,79 (IH, d, Н з), 6,29 (I H й» Н»»»)» 6»49 (IН, с

Я

), 704 (IН, q, l 1, 7,28

CO (IН, d, Нi»), 7,49 (IН, q, ) 3О 9,74 о (IН, S, -СНО).

Масс-спектр (m/Z) 702 (М ), 684 (̻—

18), 574 (M+-128) 528 (М+-174) . 35

Ик-спектр (бромистый калий), см :

3 410, 2 950, 2910, 1 850, 1 710, 1 670, 1 615, 1 585.

Пример 6. 23,4 -Дидеокси 23- N-никотиноиламиномикаминозилтилонолид.

В 6 мл ацетонитрила растворяют 300 мг

23,4 -дидеокси-23-этиламино-2 -о-ацетилмикаминоэилтилонолиддиэтилацеталя, полученного согласно примеру 5, в качестве промежуточного продукта, после чего в раствор добавляют

81,1 мг гидрохлорида хлорангидрида никотиновой кислоты и 63,3 мкл триэтиламина и смесь выдерживают в течение 3 ч при комнатной температуре. Далее под пониженным давлением отгоняют ацетонитрил, к остатку добавляют 20 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и 40 мл хлороформа, а после обработки смеси встряхиванием ее отстаивают и выделившийся таким образом хлороформовый слой отделяют, про- 55 мывают водой и высушивают над безводным сульфатом магния. Далее под пониженным давлением отгоняют хлороформ, в результате чего в виде сырого продукта получают 23,4 -дидеокси-23-N-никотиноилэтиленамино-2 -о-ацетилмикаминозилтилонолидэтилацеталь. Полученный продукт растворяют в 20 мл метанола и после выдержки в спокойном состоянии смеси в течение о

7 дн при 50 — 55 С метанол отгоняют под пониженным давлением. Остаток растворяют в 40 мл хлороформа и раствор промывают 20 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия, а затем 10 мл воды, высуши вают над безводным сульфатом магния с последующей отгонкой хлороформа под пониженным давлением, в результате чего получают сырок 23,4 -дидеокси-23-N-никотииоилэтиламинозилтилонолипдиацеталь. Продукт растворяют в смеси 13 мл 0,1 н. водного раствора соляной кислоты и 7 мл ацетонитрила и раствор выдерживают в течение 2 ч при комнатной температуре. Раствор подщелачивают добавлением бикарбоната натрия и подвергают экстракционной обработке

10,20, а затем 10 мл хлороформа. Экстракты объединяют между собой, промывают водой, высушивают над безводным сульфатом магния с последующей отгонкой под пониженным давлением хлороформа. Остаток очищают в хроматографической колонке с использованием 40 мл силикагеля и элюента, который включает в себя хлороформ, метанол и концентрированный водный раствор аммиака в соотношении 15:1:О,!, в результате чего получают в виде желтоватого некристаллического порошка 162 мг 23,4-дидеокси° 23-N-никотиноиламиномикаминозилтилонолида.

ЯМР-спектр (СОС1э), В, мд: 1,81 - (ЗН, S, H») 2 27 (6Н, S, NMeð), 4,23 (IН, d, Hi) 4,87 (IH, m, His) 5,80 (IH» d» Hi 3)»

6,36 (IH d Н»»»), 7 34 (IH», Н» т) °

Н СО

7,38 (IН, m, ), 7,63 (IН, m, я сО

N CO

° ° ° ° ° ° °

) 8,53 (IН, m, ), 8,66

СО

1 (IH, q, Я), 9,75 (IH, S, -СНО).

Масс-спектр (m/Z): 713 (М+), 695 (М вЂ” 18), 585 (М вЂ” 128), 539 (М+-174).

ИК-спектр (бромистый калий), cM :

3 410, 2 950, 2 910, 2 850, I 710, 1 620, 1 580.

Пример 7. 23-N-Ацетилэтиламино-23,4 -дидеоксимикаминозилтилонолид.

11893

0,78 0,78

0,78 0,39 0,39

0,39 0,78 0,78

1,56 0,78

0,78 0,78 0,78

0,78 0,78 0,78

АТСС 6633

0,78

1,56 0,78

0,39 0,39

1,56 0,78

0,39

0,78

0,39

АТСС 6538 Р

0,78

1,56

1,56

1,56 0,78

КС вЂ” 11

0,78

0,78

226

1,56

1,56 1,56

0,78 0,78

11866

1,56

0,39

ВНИИПИ Заказ 6763/62 Тираж 353 Подписное

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4

В 60 мл ацетонитрила растворяют 3 r

23,4 -дидеокси-23-иодомикаминозилтилонолидди. этилацеталя и после добавления в раствор

1,77 r этиламина смесь выдерживают при

70 — 80 С в течение 3 ч в закрытой трубке.

После охлаждения ацетонитрил отгоняют под пониженным давлением, остаток растворяют в 200 мл хлороформа и раствор промывают водой, высушивают над безводным сульфатом магния, а затем под пониженным давле- >0 нием отгоняют хлороформ, в результате чего получают 2,0 r коричневого аморфного порошка 23,4 -дидеокси-23-этиламиномикаминоэилтилонолиддиэтилацеталя; 1,8 г полученного продукта растворяют в 18 мл ацетонитрила и после добавления в раствор 055 мл уксусного ангидрида при комнатной температуре и выдержки смеси в спокойном состоянии в течение 1 ч под пониженным давлением отгоняют ацетонитрил. Остаток растворяют в 20

200 мл хлороформа, раствор промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, водой, а затем насыщенным водным раствором хлористого натрия и высушивают . над безводным сульфатом магния с последу- 25 ющей отгонкой хлороформа под пониженным давлением, в результате чего получают сырой 23-N-ацетилэтиламино-23,4 -дидекси-2 -о-ацетнламинозилтилонолид. Этот продукт растворяют в 90 мл метанола и раствор выдер- 30 живают при 50 — 60 С в течение 7 ч. Далее метанол отгоняют, полученный остаток растворяют в 200 мл хлороформа, раствор промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, водой, а затем насыщенныь водным раствором хлористого натрия. После

52 10 сушки над безводным сульфатом натрия под пониженным давлением отгоняют хлороформ, в результате чего получают вышеуказанное соединение, из молекулы которого удалена

2 -о-ацетильная группа.

Сырой продукт растворяют в смеси 46 мл

0,1 н. соляной кислоты с 30 мл ацетонитрила и раствор выдерживают в течение 3 ч при комнатной температуре. Этот раствор подщелачивают добавлением в него бикарбоната натрия, подвергают экстракционной обработке 100, 30, а затем 20 мл хлороформа, экстракты объединяют между собой, промывают водой и высушивают над безводным сульфатом магния, после чего под пониженным давлением отгоняют хлороформ.

Полученный сырой продукт подвергают очистке в хроматографияеской колонке с использованием 200 мл силикагеля и элюента, который включает в себя хлороформ, метанол и концентрированный водный раствор аммиака в соотношении 18:1:0,1, в результате чего получают 980 мг 23-N-ацетилэтиламино-23,4 -дидеоксимикаминозилтилонолида.

ЯМР-спектр (CDC13), 8 мд: 1,73 (ЗН, S, Н ), 2,00 (ЗН, S, ХСОСНэ), 2,23 (6Н, S, NMe>), 4,18 (СН, d, Н ), 4,76 (1Н, m, Hss), 5,7.1 (1Н, d, Н1э), 6,27 (1Н, d, Hgp), 7,27 (1Н, d, Н11), 9,69 (1Н, S, =СНО).

ИК-спектр (бромистый калий), см" :

3 450, 2 960, 2 930, 2 860, 1 720, 1 680, 1 640, 1 590.

Масс-спектр (m/Z): 650 (М ), 550 (М вЂ 1), 522 (М вЂ 1), 476 (M + †1).

Антимикробная активность (М1С) тилоэиновых производных показана в таблице. вых, производных по примерам

3 5 6 7