Способ получения 4-деокси-4-ациламидопроизводных олеандомицина,эритромицина или эритромицинкарбоната

 

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ >978733 е Союз Советских

Социалистических

Республик (6I) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 02. 01 . 79. (21) 2706559/23-04 (23) Приоритет - (32) 29. 08. 78 (31) 937640 (33) СЩА (51) М. Кл.

С 07 H 17/08//

A 61 K 31/71

Гасударственный комитет

СССР

Опубликовано 30,11.82 Бюллетень лй 44 во делам изобретений и открытий (3) " 547 455 ;. 07 {088. 8) Дата опубликования описания 02 . 12 82

Иностранец

Фрэнк Кристиан Сиаволино (США) /" (72) Автор. изобретения

Иностранная Фирма

"Пфайзер Инк". (США) (7!) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 4 -ДЕОКСИ-4 -АЦИЛАМИДОПРОИЗВОДНЙХ

ОЛЕАНДОИИЦИНА, ЭРИТРОМИЦИНА

И ЭРИТРОМИЦИНКАРБОНАТА ства (lj и f2).

Получение производных олеандоми" о цина сосредоточено главным образом на образовании сложных эфиров на одной или более оксигруппах, находящихся в положениях 2 -, 4 - и 11-. Изл вестны, например,.моно-,.ди- и триациловые сложные эфиры монокарбоновых кислот низших алифатических углеА — жн — б — z

О

Изобретение относится к способу получения новых производных олеандомицина, эритромицина и эритромицинкарбоната — макролидов, обладающих ценными бактерицидными свойствами.

Олеандомицин и эритромицин являют" ся макролидными антибиотиками. Многочисленные производные олеандомицина и эритромицинов А и В были получены с целью модифицировать их биологичес- о кие и/или Фармакодинамические свойводородов, имеющих от 2 до 5 атомов углерода (3 .

Цель изобретения - получение новых производных олеандомицина и эритромицина, расширяющих арсенал средств воздействия на живой организм с улучшенными фармакологическими свойствами.

Указанная цель достигается путем синтеза последних, основа нного на известной реакции ацилирования аминов f4), Описывается способ получения 4 -декси-4" -ациламидопроизводных олеандоицина, эритромицина или эритромицинарбоната общей Формулы где А - радикалы общих Формул

978733

Он3

0нз.Н

Н,ф

>(»)z

Ю б з)

--0

Нэ

van Я О

Зэ го ЯэС

Н

Й з

--О

3i0 э

Нз

ОН3

О э

Нэ Ой э

Н С Обн.

2$

Z, выбирают иэ группы, содержащей

-(CH) -C (CHq)y СН (" 5) щр ) ® или - ф

-(СН )„„"Ней, щ = О или 1 R - водород, хлор, окси, аминоили С4-С4;алкокси группа;

X - -водород, хлор, бром, фтор, С -С4-алкил, С1-С4-. алкокси трифтор- И метил или С -С -карбалкоксигруппа;

У - водород или хлор;

Нес - тиенил, пираэинил, пиридил, фурил, имидазолил, тиаэолил, изотиазо- . лил, изоксаэолил, тиадиазолил или монометильные производные указанных гетероциклических радикалов, или с ксаэолил или пирролилрадикал;

R< Rg " -каждый водород или С -С -алканоил; ° 5

Ry " водород или оксигруппа;

К4- С -С -алканоил или R40 и Я

«wR O и R> вместе образуют группу -О"СО-О, заключающийся в том, что амин формулы ЗО

А-НН ацилируют хлорангидридом кисО лоты общей формулы и или самой

>-C-OH кислоты в присутствии конденсирующего агента, такого как карбодиимид, и алкоксиацетилен, М,N -карбонилдиимид-! азол, N,й -карбонилдитриаэол или гексагалоидциклотрифосфаттриазий.

Обычно ацилирование осуществляют хлорангидридом кислоты и процесс проводят в присутствии тризтиламина.

Кислые соли соединений предлагаемого изобретения легко получают обработкой соединений, имеющих формулу 1, по крайней мере зквимолярным количеством соответствующей кислоты в реакционно-инертном растворителе. Когда в соединении формулы 1 присутствует более чем одна основная группа, то добавление кислоты, достаточное для каждой основной группы, позволяет получать поликислотные составные .соли.

Кислые соли извлекают фильтрацией, если они не растворимы в реакционноинертном растворителе, осаждением при добавлении осадителя для кислой со ставной соли или выпариванием растворителя. Представителями таких солей, которые не ограничиваются этим перечислением, являются гидрохлорид, гидробромид, фосфат, сульфат, формат, ацетат, пропионат, бутират, цитрат, гликолят, лактат, тартрат, малат, малеат, фумарат, глюконат, стеарат, манделат, памоат, бенэоат, сукцинат, лактат,t1 --толуолсульфонат и аспартат.

Соединения формулы 1 проявляют

1fl v1tlo активность против различных грамположительных микроорганизмов и против некоторых грамотрицательных микроорганизмов, таких как микроорганизмы сферической и эллипсоидальной

24 и 48 ч. Выживающих мышей подсчитывают через 4 дня после последней обра" ботки и отмечают число этих мышей.

При использовании in vivo эти новые соединения могут быть введены орально или парентэрально, например подкожной или внутримышечной инъекций, при дозе 1-200 мг/кг живого веса в день. Удовлетворительным диапазоном дозы является 5-100 мг/кг живого веса s день и предпочтительным диапазо" ном 5-50 мг/кг живого веса в день.

Подходящими растворителями для парентэральной инъекции могут быть водные, такие как вода, изотонический салин, изотоническая декстроза, раствор Рингера или неводные, такие как жирные масла растительного происхождения (Cotton seed, peanut о<1, coru, sesame), диметилсульфоксид и другие неводные растворители, которые не будут мешать терапевтической .эффективности препарата и не токсичны в используемом объеме и пропорции (глицероль, пропиленгликоль, сорбитол ). Кроме того, могут быть сделаны подходящие композиции для импровизированного приготовления растворов перед введением. Такие композиции могут включать жидкие растворители, например пропиленгликоль, диэтилкарбонат глицероль, сорбитол, буферные агенты, гиалуронидазу, локальные анестезирующие средства и неорганические соли для придания необходимых фармакологических свойств. Эти соединения могут также сочетаться с различными фармацевтически-приемлемыми инертными но-сителями, включающими твердые разба" вители, водные растворители, нетоксичные органические растворители в форме капсул, таблеток, сухих смесей, суспензий, растворов, эликсиров и парентеральных растворов или суспензий.

В общем, соединения используют в различных дозовых формах при концентра.ционных уровнях, находящихся в диапазоне 0,5-90 вес.3 от общей композиции.

В представленных ниже примерах не была сделана попытка извлечь максимальное количество получаемого про" дукта или оптимизировать выход данно" го продукта. Примеры главным образом иллюстрируют способ и продукты, получаемые по этому способу.

И

Пример 1. 11-Ацетил«4 -диокси-4 - (2-фенилацетамидо) -олеандод мицин.

5 9787 формы (Соссi). Их активность легко демонстрируется испытаниями in vitro против различных микроорганизмов в соответствующей микробиологической среде путем использования метода S двукратного последовательного разбавления. Их активность in vitro делает их полезными для местного применения в форме мазей, кремов — для целей стерилизации, например посуды домаш- 10 него больного, и в качестве антимикробиологических агентов, например, в обработке воды, контроле загрязнений, предохранения лакокрасочных покрытий и древесины. !

Для использования in vitro, например, для местного применения часто удобно соединять выбранный продукт с фармацевтически приемлемым носителем, таким как растительные или мине- 20 ральные масла или смягчающий крем.

Подобно этому рни могут. быть растворены или диспергированы в жидких носителях или растворителях, таких как вода, спирт, гликоли или их смеси или 5 другая фармацевтически приемлемая инертная среда, т.е. среда, которая не имеет вредного влияния на активный ингредиент. Для этих целей обычно удобно применять концентрацию ак- 30 тивного ингредиента 0,01-10 вес. от общей композиции.

Кроме того, много соединений предлагаемого изобретения активны против грамположительных и некоторых грамотрицательных микроорганизмов in vivo при оральном и/или парентэральном введении в животных, включая человека. Их активность in vivo более ограничена в отношении чувствительных ор-щ ганизмов и определяется обычным методом, который включает заражение мышей по существу одного веса испытуемыми организмами и последующую обработку их (орально или подкожно)

45 испытуемым соединением. На практике мь<шам, например 10 шт., делают внутрибрюшную прививку подходящих разбавленных культур, содержащих приблизительно 1-10 доз LD

К раствору 11-ацетил-4 -деокси/f

-4 -амино-олеандомицина (2,88 r, Ю

3,95 ммолей) в тетрагидрофуране (60 мл) и воде (30 мл) при комнатной температуре, доведенному до рН 8,0 добавлением разбавленной соляной кислоты, добавляют по каплям при перемешивании в течение 3 мин раствор фенилацетилхлорида (0,549 мл) в тетрагидрофуране (4 мл), рН поддерживают 10 одновременным добавлением 1 н. водного раствора едкого натра при 7,98,1. Реакционную смесь перемешивают в течение 5 мин при комнатной температуре и затем вливают при переме- 15 шивании в смесь вода - этилацетат (1:1) и рН доводят до 9,0. ОрганИ ческую фазу отделяют, промывают водой, затем солевым раствором и сушат

Т а б л и ц а 1

=- — О

ОТ.пл., С

Пример

ThAS

CD CO

7,43 (m "H), 5,96 (d, 1Н), 3,66 (s, 2H), 3,43 (s, 3н), г,?0 (m, гн), 2,36 (;, бн), 2,10 (s, 3Н) 7 36 (ш ° 4Н) з 5 t90 (d 1Н) э 3 63 (s 2Н), 340 (sp 3H)p 2y68 (m 2H) 2,36 (s, 6H)

2,06 (s, 3Н) Снг- (2-FCbH4) 7133 (m, 4Н) 5191 (d» 1H) э 3 э 70 (s, 2Н), 3,40 (s, ЗН), 2,68 (mý 2Н), 2 35 (s, 6Н), 2,08 (s ЗН) 161-164

13 (m 4") э 5 91 (d, 1Н) 1 Зубб (s, 2Н), 3,40 (з, ЗН), 2,66 (m, 2Н), 2,36 (s, бН), 2,10 (s 2Н) СН2 (3"FCbH4) 167,5-170

159-162

7,16 (п, 4H), 5,90 (с1,1н), 3,66 (s, гн), 3, 41 (s, 3H), 2,68 (m, 2Н), 2,36 (s, 6Н), 2,08 (s, 3Н) Сн - (4-F H4) СН2(3-CI СьH„) 160-163 у5 снг- (4-с Ксбнд) 1 37-1 40

8 (Na >04) . Выпаривание растворителя приводит к продукту в виде белой пены (3,2 r). Пену растворяют в горячем растворе вода (30 мл ) - ацетон (45 мл} и получающийся раствор концентрируют кипячением до объема приблизительно

60 мп при котором продукт кристаллизуется. Смесь охлаждают, твердое вещество отфильтровывают и сушат под вакуумом. Выход составляет 2,61 г (78io), Т.пл. = 154-157 С.

Строение полученного соединения подтверждено данными ЯНР спектра.

Пример ы 2-24. Повторение методики примера 1, но с использова-. нием соответствующего хлорангидрида вместо фенилацетилхлорида, приводит к получению следующих соединений Формулы (см, табл. 1).

Продолжение табл. 1 978733

Пример

T. r1fl оС тмин

RHP S сос8

4Н), 5,63 (d, 2Н), 3,66 (s, 2Н), 7,28 (m, 182,5-186

3H), 2,68 (m, ЗН) 3,40

2,06 (s, (S

2Н), 2,36 (s, 5M), 8 СН2- (4-НОСЬ Н4) 1Н), 3,63 (s 2Н), 2Н), 2,38 (s, 6Н), Белая пена (в, 4Н), 5 88 (d, 1Н), 3,88 (s, ЗН), (bs, 2Н), З«31 (s, ЗН), 2,61 (m, 2Н), (s, 6Н), 2,05 (s ЗН) 122-126

136,5-139,5 7,13

3,66

2,36 (3 CM OC Н4) 1Н), 3,86 (s, ЗН), ЗН), 2,68 (m, 2Н), ЗН) 1Н), 3,85 (s, ЗН), ЗН), 2,65 (m, 2Н)«

ЗН) 11 СН2-(4-СН ОСЬН4) 109 112 (q, 4Н), 5,88 (d, (s«2M) «3 41 (s» (s, 6Н), 2,08 (s, (b,s 5H) 5,33 (s 1H) 3,40 (s 1 5Н) (s, 1,5Н), 2,66 (m, 2Н), 2,30 (s, 6Н), (s 3H) CH(C1)-С гн);

6Н) 1Н), 383 (s

2Н), 2«35 (s»

128-131

13 2-Тиенил

2Н), 6Н), 1Н), 3,63 (s, 2Н), 2,33 (s

14 3-Тиенил

2Н), бН), 4Н), 3,86 (s, 2Н), 336 (m»

15 2-Пиридилметил 123,5-127,5

2,10

1Н), 2Н), 8,60 (m, 2Н), 7,73 (m, 2Н), 6,28 (d, 3,66 (s, 2Н),: 3,41 (s, ÇH), 2,68 (m, 2,36 (s, 6Н), 2,06 (s ЗН)

8«96 (s« 1H) »33 (s» ÇH)« 2»,70 (m»

) ° 2«03 (s «ÇH) 2,03

17 1-Тетразолилметил 142-146 (Ь) 2«30 (s бН

2Н), гн), 6Н), 1Н), 3,88 (s, 2Н), 2 35 (s«

18 СН2 (2 "СГ С6Н4) 170-172 (разл.) 19 О(-)СН(ОН)С6Н 135-138

Н), 6Н), (m,5Н), 6,91 (d, 1M), 5,16 (s, 1 (s» ЗН)» 2,65 (m» 2H), »36 (s, (s, ЗН) 20 DL СН(ОСН ) С Н Белая. пена

5H), 7,03 (d, 1H), 3,46 (s, 1,5H), 3,40 (s, 1,5Н), 3,23

2Н), 2,36 (s, 6Н), 2,10 (s, 7 СН2 (2-CM C H4) 9 СН2 (2-СН ОСЬН4) Смесь 1:1

1 » з; белая пена

7,03

3,43

2, i0

7,05

3,56

2 31

7,10

3,61

2 35

7,43

3 «33

2,06

7 13

3,38

2,05

7,16

3,36

2,06

8,65

3«"o

2,10

7,63

3,40

2,08

7 43

3,40

2,06

7,40

3,43

2,68 (ч, (s, (s (m, (5« (s (m» (5 « (> (m, (s (5« (d, (s, (s « (m, (з « (5« (m, (5 (m, 4Н), 6,00 (d, ЗН), 2,70 (m, ЗН) 4Н), 5,91 (d

2Н), 3,41 (s, 6Н), 2,11 (s

ЗН), 5,85 (d, ЗН), 2,61 (m, ЗН) .

3H) 5 90 (d»

ЗН) 2,63 (m, ЗН) 1Н) 7 51 (m«

ЗН), 2 «70 (««1, 3H) 4Н), 5,81 (d, ЗН), 2,68 (m, ЗН) 1,5H)., (s,1»5Í)»

2,3Н) 12

978733

Продолжение табл. 1 т,пл.,С

Пример (и, 4Н), 5,96 (d, 1H), 3,76 (s (s 3H) 2 70 (m 2H) 2,36 (s (з, ЗН) СН (3-CFÇ СЬН4)! 15-1 19 7,60

3,43

2,10,2Н), 6Н), 22 СН2 (2-С1С Н4) 175-178,5 7»31 (n, 4Н), 5,73 (d, 1Н), 3,76 (s, 2Н), 3,35 (з, ЗН), 2,61 (т, 2Н), 2,33 (s, 6Н), 2- »03 (з» ЗН) 23 CH(NHg) CЬН 160-165 7 33 (m«5H)» 4,53 (s, 1H), 3,36 (s, 2,4Н)., 3,25 (s,. 0,6Н), 2,63 (m» 2Н), 2,33 (s, 6Н), 206 (s ЗН), 5,61 (d, 1H), 3,43 (s, ЗН), 2,68 (m

2,36 (s, 6Н), 2,16 (s, 2Н), 2,10 (s

2Н), ЗН) 24 СН,»-С (СН ) Пена подверженный хроматографии на колонке родукта) с использованием в качестве

0,1. уа с д) — Раствор продукта реакции в CHC K, с силикагелем (40 г/1,1 г сырого и элюента СНС .

Я вЂ” Продукт, экстрагированный при рН 1 !

1 2$

Пример 25. L(+)-11-Ацетил-4 -деокси-4((- (1-гидрокси"2-фенилацетамидо) -олеандомицин, N-Гидроксисукцинимид (296 мг, 2,97 ммоля) добавляют при перемешивании к раствору ((+)-миндальной кислоты (391 мг, 2,57 ммоля) в тФтрагидрофуране {20 мл). После завершения раствореиия добавляют дициклогексил- . карбодиимид (531 мг, 2,57 ммоля). Ре3$ акционную смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре и затем отфильтровывают для удаления дици клогексилмочевины. Отфильтрованный отжатый осадок промывают тетрагид40 рофураном (5 мл) и объединенные фильтрат и промывочный раствор обрабатыва- ют 11-ацетил-4 -деокси"4 -амино-.олеан(i И домицином (1,5 г, 2,05 ммоля) в атмосфере азота при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешива4$ ют в течение I ч и затем вливают в смесь метиленхлорид - вода (1:1). Органическую фазу отделяют, соединяют с эквивалентным объемом воды и, при с 0 перемешивании, рН доводят до .0,5.

Органическую фазу отделяют и промывают последовательно водой и соляным раствором м затем сушат (Na2SOy).

Выпаривание экстракта дает сырой продукт в виде белой пены (1,51 rJ Пену $$ растворяют в горячем растворе ацетона 1 (20 мп) - воды 120 мп) и получающийся раствор выпаривают IlpH атмосферном давлении путем кипячения до помутнения. Концентрат перемешивают в течение 1,5 ч при комнатной температуре, после чего твердое вещество удаляют фильтрованием и сушат при 60оС в высоком вакууме. Выход составляет 962 мг

1,54"((в виде белых кристаллов. Т.((л.=

= 236,5-240 С.

ЯИР:Ь срс(»с 7,45(ш ° 5Н), 6«91 (d, 1H) 5,16 (S, 1H), 3,31 (S» ÇH), 2,68. (m, 2Н), 2,35 {Ф, 6Н), 2,08 (S, ЗН).

Il р и м е р 26. 11-Ацетил-4 -деокси-4 -{пивалоиламидо)олеандомицин.

I(К раствору 1Н-тетразалил-1-уксусной кислоты (795 мг, 5,92 ммоля) и тетрагидрофуране 10 мл при комнатной температуре добавляют при перемешивании пивалоилхлорид (0,728 мл, 5,92 ммоля)

Смесь становится мутной и ее перемешивают в течение 15 мин. Затем ее добавляют по каплям (5,5 ммоля) при перемешивании к раствору 11-ацетил"4("деокси-4 -амино-олеандомицина

l (( (1,5, r, 2,05 ммоля) в воде (15 мл) и тетрагидрофуране (30 мл) при комнатной температуре и рН 8,0; рН поддерживают при 7,9-8,1 одновременным добавлением при необходимости 1 н. едкого натра. Затем реакционную смесь вливают в перемешивающуюся смесь этилацетат " вода и,рН доводят до

10,5. Органическую фазу отделяют, промывают последовательно водой и соляным раствором, и сушат (Ма И4) . о

II 3 О 4

3,4& (m, 4н), 6,33 (d, 1H), 3,43 (s 3н}, 2 66 („,, yH) (2»33 (s» 6Н)» 2 »06 (з» ЗН) СЬН

2 СН ОС Н4

7,26 (г3» 4н), 4 03 (з, Зн), 3»50 (» Зн). 2 70 (, )

2 3" (s, 6Н), ?»10 (s, ЗН) 2 СН3 < ()<6H4,I 7,56 (ш, 4Н), 6,13 (d, 1H), 3,91 (з, ЗН), 3 51 (3Н) 2 68 (m» 2Н), 2 38 (s 6Н), 2 06 (5 ЗН) 30

7,3 (ш, 4Н), 6,35 (d» 1H)» 3 ° 45 (s» ÇH), 2,63 (()), 2Н), 2,33 (s, 6Н), 2,05 (s, ЗН)

2-С1С6 H„

2 "CF C6H4

7 ° 53 (ш, 4Н), 6,05 (d ° 1H)» 3,43 (s ЗН) ° 2,63 ((и, 2 31 (s» 6Н)» 2 03 (s ° ЗН) 2Н), 32

ЗН), 7,46 (m, 1Н), 7,10 (m, 1Н), 6,50 (m, 2Н) 3,43 (s, 2,65 (и, 2Н), 2,33 (s, 6Н), 2,06 (s, ÇH) 2"Фурил

7»55 (m» 2Н) 7 ° 08 (m» 1Н) ° 6,26 (d IH) 3,45 (s» ЗН), 2,68 ((), 2H)» 2»36 (s, 6Н), 2,08 (s, ÇH) 34

2-Тиенил

13 978733

14

Выпаривание растворителя дает продукт разбавленного 1 н. водного раствора в виде белой пены (1,52 г), 924; едкого натра. Реакционную смесь переЯМР .8, е 5,83 (d, 1H), 3,88 мешивают в течение 5 мин при комнат(S, 3Н), 2,66 (а, 2Н), 2,38 (S, 6Н), ной температуре и затем вливают при

2,08 (S, ЗН), 1,10 (S, 9Н). s перемешивании в смесь вода".этилацетат

Пример ы 27-36. 11-Ацетил- (1:1) и рН доводят до 9,0. Органичес((-4 -деокси-4 -(2 фторбензамидо)-оле- кую фазу отделяют, промывают водой, I( андомицин. затем соляным раствором и сушат над

К раствору 11-ацетил-4 -деоксиII . сульфатом натрия. Выпаривание раст" .

-4 -амино-олеандомицин (1,5 r, 14» ворителя даЕт продукт в виде белой

2,05 ммоля) в тетрагидрофуране (35 мл) пены (1,61 r)» 923; и воде (15 мл), доведенному до рН ЯИР®срс9 40 (m, 4Н), 3,50 (S, 3H), 8,0 добавлением разбавленной соляной 2,70 (n, ."Н3, 2,38 (S, 6Н), 2,10 (S, кислоты при комнатной температуре, ЗЙ) . » добавляют по каплям при перемешива- 15 Таким же способом из соответствуюнии в течение 3 мин раствор 2-фтор- щих хлорангидридов (Z-C(0)CE) и ll"ацебензоилхлорида (0,27 мл) в тетрагид- тил-4 -деокси-4 -амино-олеандомицина

1 рофуране (5 мл) . pH поддерживают при получают следующие соединения форму7,9-8,1 одновременным добавлением лы см, табл. 2

Я»(, Таблица 2

16

Продолжение табл. 2

978733

?- (1-Метилпи 6,70 (n, ?H), 6,06 (n, 2Н), 3,96 -(s ЗН), 3,45 (s ЗН), 2 ю68 ((1ь 2Н), 2,40 (s, 6Н), 2, 10 (, ЗН) 3-Тиенил 7,93 (m, 1Н), 7,38 ((((, 2Н), 2,68 (и, 2Н), 2,38 {s, бн), 6,.I5 (4, 1Н), 3,45 (s ЗН), 2,08 (s, ЗН) Пример ы 37-55. Повторяют методику примера 1, но с использова1(((нием 4 -деокси-4 "амино"эритромицина

N СН,), 0

Н0 .НО

Приме р и отме сисе

5,83 (4, 1Н), 3,68 (s, 2Н), 2,38 (s, 6Н), 1,46 (s, ÇH).

138-144 7,455

1(один эпимер) 3,35

СН СН

Сн а н Белая пена (эпимер примера 38) 6,03 (d, 1H), 3,63 (s, 2H), 2,43 (s, 6Н), 1,45 (s, ÇH) 7,63

3,25

То же

40

42

СН -(3-FC H ) е 4

Белая пека

Бледно-желтая пена

3-Тиенил

То же

2-Тиенил

161-164

СН "(2-ГС Н )

С 4

СН -(3"CPC H )

СН -(2-СН ОС Н )

Z е

С (Cxú )

СН(Cg) "С Н

Смесь I:1 (1, S белая пена

I0 А в качестве макролидного реагента и соответствующих хлорангидридов,получают следующие соединения формулы (см, табл. 3) .

I Таблица 3

It

NH — С вЂ” .

ОСИН, (s. 5Н), (5 ЗН) (s 5Н), (s, 3H), 7,30 (m, 4Н), 6, 13 (d, 1Н), 3,60 (s, 2H), 3 >30 (s, ЗН), 2,35 (s, 6Н), 1,43 (s, ÇH) 7,16 (("(, (H), 6,36 (d, IH), 3,93 (s ÇH), 3,66 (sy 2H) 3,33 (ь, ЗН), 2,36 (ь, 6Н), 1,46 (s, ЗН) 5,90 (d ° IH), 3,33 (s, ÇH) ° 2135 (s 6Н) °

l,46 (s, 3H) 7,63 (m, 5H), 6,91 (4, 1H), 5,53 (s, IН), 3,36 (s, ÇH), 2,38 (s, 6Н), 1, 50 (s, Çk) 7, 10 (и, 4Н), 6,00 (d 1Н), 3,60 (ъ, 2Н), 3,30 (s, ЗН), 2,30 (s, 6Н), 1,45 (s, ЗН) 7, 16 (m ÇH), 5,95 (d, 1H), 3,63 (s, 2H), 3,26 (в, ЗН), 2,3 1 (в, бн), 1,43 (з, ЗН) 7,38 (m. 1Н), 7,06 ((, 2Н), 6,01 (d Iн), 3,88 (s, 2н), 3,33 (s, Зн), 2,40 (s, 6Н), I,4З (s, ЗН) 7, 10 (ni 4Н) . 5.90 (d, IH) . 3,63 (s, 2Н), 3,28 (s . ЗН), 2,33 (s, бн), 1,45 (s, 3H) 18

- Продолжение табл. 3

978733

47 СН -(3-СН ОС Н )

2. з 6 4

7,38 (n, 1Н), 6.90 (n, ЗН), 5,90 (Ь, слоновой кос- 3,85 (s, ЗН) в 3,63 (s, 2Н) > 3,33 (в, 3 ) ° ти

2 j6 (ь, бн), 1,46 (s, ЗН) 7,46 (n, 5H) 6 98 (d, 1M) 6,40 (s, (s 1,5H) 3 43 (s„ 1,5Н)е 3.36 (s . 1.5H)

3,31 (s, 1,5H) 2,38 (ь, 6Н) 48 -СН (ОСН ) С Н

6 s

49 СН -(3-CF С Н ) 3Ы4

7,63 (b,s,3H), 7,40 (s, 1Н), 6,08 (Ь, 1Н),, Зв,71 (s, 2H), 3,33 (s,áH), 1,45 (s, ЗН) 7,30 (m, 4н), 5,80.(d, 1н), 3,75 (s, 2Н),i

3,гб (, Зн), г,36 (в, бн), 1,43 (в, ЗНГ

50 Сн - (2-CIC Н )

51 CH -(2 CH С Н )

2 эбан

7 ° 35 (л 4Н) 1 5 85 (d ° 1Н) ° 3 ° 61 (s гн}

3, 31 (э Зн), 2, 36 (е, бн) ° 1 ° 45 (в ° ЗН) 7 ° 56 (Ьь lн)е 7 20 (bs 1Н) 6 63 (е Зн)

3,40 (s, ÇH), 2,40 (s, 6Н), 1,50 (s ° ЗН), 147-151

52 2-Фурия

7,60 (, гн), 7,11 (m, 1Н), 6,31 (Ь, 1Н), 3.38 (, Зн), 2,38 (s, бн), 1,48 (в, ЗН) 53 2"Тиенил (n, ЗН), ЗН (s ЗН), 7.36

3,33

7;9l ъ 71

Пример 56. 4"-Деокси-4 - (2" Фениацетамидо) эритромицин А 1 1, 12- карбонат сложный эФир. 6,9-гемикеталь.

Проводят реакцию фенацетилхлорида

It (1,52 ммоля) и 4 -деокси-4 -аминоэритромицина А 6,9-гемикеталя 11,12-карбоната сложного эфира (1,45 ммоля> в соответствии с методикой примера 1.

Реакционную смесь вливают в смесь вода-этилацетат и рН получающейся смеси доводят до 5. Слой зтилацетата отделяют и добавляют к эквивалентному объему воды. рН доводят до 9,5 при перемешивании, фазу этилацетата отделяют, промывают сначала водой, затем соляным раствором и сушат (Na SOp) .

4S

Удаление растворителя при пониженном давлении дает продукт в виде смеси эпимеров А и В (953 мг). Продукт хроматографируют на колонке с силикагелем (40 г), элюируют смесью хлороформ - ацетон (3:1) и отбирают фракции по 800 капель каждая ° Фракции

6-60 объединяют и выпаривают досуха с получением эпимера А основного продукта в виде пены цвета слоновой кости (370 мг). Фракции 101-150 объединя- ют с получением другого эпимера (107 мг) в виде пены цвета. слоновой кости. Фракции 61- 100 содержат смесь

54 СН -(3,4-Cl С и ) 145,5-149

2. 6 3

55 2-Нети л-4-тиазолил

6,40 (d, 1Н) ° 3,60 (s, 2Н), 2,30" Ь, бн), .1,46 (, ЗН)

7,53 (Ь, 2Н), 3,35) (вэ 3 )э

2, 31 (s, 6H)э 1е 48 (s, 3Н) эпимеров (114 мг) и не обрабатываются далее.

: ососе

Эпимер А: 7,38 (S, 5H), 5,88 (d, 1H), 3,63 (S, 2H), 3,21 (S, 3H), 2,35 (S. бн), 1,61 (S, 3Н).

Эпимер В: 7,43,(S, 5Н), 5,85 (d, 1Н)» 3,65 (5, 2Н), 3,31 (S, ЗН), 2,31 (S, 6Н), 1,63 (S, ЗН) .

Пример 57. 4"-Деокси-4 -4- (1,7., 3-тиадиазолин) - карбоксамидоолеандомицин.

А. К раствору 2 -ацетил-4 -деоксиI „ Il

-4-амино-олеандомицина (2 г, 2,7 ммоля) и триэтиламина (0,77 мл, 5,5 ммоля) в сухом метиленхлориде (20 мл) при

25 С добавляют при перемешивании хлорид 1,2,3-тиадивзол-4-карбоксильной кислоты (0,41 г, 2,7 ммоля) одной порцией. После 10 мин к реакционной смеси при перемешивании добавляют метиленхлорид (80 мл) и воду (100 мл) и затем рН доводят до 9,5 водным раствором l н. едкого натра. Органический слой отделяют, промывают четыре раза эквивалентными объемами воды и высушивают (сульфат натрия), Раство-, ритель отгоняют при пониженном давлении с получением сырого продукта в виде пены (7 5 г). Хроматография на силикагеле (200 г силикагеля, 3 i/2 х

19 978733 20 х 49 см колонка, элюация смесью хло" В тех случаях, когда для данного роформ - изопропанол 95:5 по объему) 4 "деокси-4 -(ациламидо)-олеандомиIf 0 приводит к чистому 2"ацетил"4-деокси- цина не сообщается исходного 2-аце-4 -4-(1,2,3-диадиазолил) карбоксамидо- тил-4 -деокси-4"- (ациламидо)-олеан8 0 олеандомицину в виде бесцветной аморф- 5 домицина, исходное вещество не выденой пены (1 4 r). лялось перед деацетилированием бсср.„"с» 3 51 (S 3Н) 2 1О (S

3Н) .

В. Полученный продукт перемешивают о о в течение 24 ч при 25 С в метаноле 10 ту (30 мл) и метанол затем отгоняют в э н, вакууме с получением основного соединения в виде белой аморфной пены Нэ (! 3 г, 60,3 6).

Я(Нэ)

О», Нъ

3jO»si

Нэ" "

Hggk О,, э

0 Нъ

9 чя- -2, сан, 15

ЛИР: с О 9,25 (S> 1Н), 3,5{) (S

3Н), 2,32 (э, 6Н), Йасс-спектр: Гп/е = 256, 158.

П р и и е р ы 58"78. Представленные в табл. 4 соединения были при" 20 готовлены согласно методике примера 57, но с использованием соответстl вующего хлорангидрида вместо. хлорида

1,2,3-тиадиазол 4-карбоновой кислоты..

: 25

Процентные величины, указанные ниже при различных К,. представляют собой выход данного соединения, рассчитанный на основе исходного 2 -ацетил4 «деокси" 4-амино-олеандомицина.

tt

Табли ц а 4

Ррииер R,Z з. тма

1)СЭССЮ

Масс-спектр:

А0 структура с Н> при 7,58, Нь при 8,70 Qs, .5 Гц, протоны ароиатического кольца), 3,40 (s, ЗН); 2,25 (s, 6Н) 4-Пиридил (61,72) 58

249, 158

2"Пираэинил {43,2У) 9,43 (m lн), 8,80 (e, 1H), 8,62 (m, 1Н), 3,46 {s, ÇH), 2,32 (s, 6Н) 250, 158

АВ структура с HA при 7>52 Н> при 8,42 (Д » - 1 Гц, 2Н, протоны гетероцйклического кольце)

3,40 (s, .ЗН); 2,27 (s, 6Н) 60 Н

5-Изотиайвил (62,5У.) 255, 158

6Е Н

9,16 {s, 1Н), 8,84 (s, 1H), 3,41 {s, ÇH), 2,27 (s, 6Н) 4-Изотиазолил (27,0В) 7,30 (s, 1Н), 3,40 (s, ЗН), 2,51 {s, ÇH), 2,27 (s, 6Н) 265,158

3-Метил-5-изотиазолил (57,2,) ()40 1 Гц, 2Н, протоны гетероцикпического кольца), АВ структура, Нь при 8,20, Н, при 8,82, 3,45 (s, ЗН), 2,27 (s, бн), 2,09 (s,ÇH) 4-Тиаэолил

63 COCH. s с

64 н

AA структура с Н4 при 8,19, Н1 при 8р79 Q

8,88 (s, 1Н), 3 51 (s, ЗН), 2,35 (s, 6Н), 2,14 {s, ЗН) 4-Метил-5-тиаэолил

8,82 (з, 1Н). 3 52 (з. ЗН).

2.86 (з, ÇH), 2,40 (så 6H) 4-Метил 5-тиазолил

66 н

978733

Продолжение табл. 4

1 1

Пример R z

Масс-спектр:

7,94 (з, 1Н), 3,44 (з, ЗН), 2,73 (s, ЗН), 2 ° 28 (s, 6H), 2>08 (3 ° ЗН) 67 СОСН

2-Метил-4-тиаэолил

7,95 (s. 1Н), 3,45 (S. ЗН), 2,75 (s, ЗН), 2,30 Ь, 6Н) 2-Метил-4-тиазолил (41,0 .;) 68 Н

7,78 (s, 1Н), 3,44 (s, ЗН), 2,51 (s, ÇH) 2,26 (s, 6Н), 2,06 (s, ЗН) 4-Метил-5-оксазолил

69 СОСНЗ

7,80 (s, 1Н), 3,43 (з, ЗН), 2,52 (s, ЗН), 2,29 (s, 6Н) 4-Метил-5-оксазолил (79.1 ) 6,44 (s, 1H), 3,43 (s, ÇH), 2,50 (s, ÇH), 2,31 (s, 6H) 5-Метил-3-изоксазолил (60,5"..) 71

3-метил-5-изоксазолил (52, 1 "ý:) 6,69 (s, 1H) > 3,39 (s, ÇH), 2,35 (s, ÇH), 2,30 (s, 6Н) 7>> Н

253, 158

7,47 (s, 1H), 7>12 (m, 1H) >

6,51 (m, 1H), 3,44 (s, ЗН), 2,З0 (s, 6Н) 73

2-Фурил

И

7,38 (s 5H) 3,67 (s 2Н), 3,41 (s, ЗН), 2,30 (s, 6Н) 6ензил

8,05 (s, 1Н) ° 3,42 (s, ЗЙ)>

2,47 (s ЗН), 2,27 (s 6Н), 2;08 (s 3H) 75 Ас

2-Метил-4-оксазолил

76 Н

2-Метил-4-оксазолил

8,05 (s, 1H), 3,43 (s, ЗН), 2,48 (s, ÇH), 2,28 (s, 6Н) 77 Н

7,91 (s 1H) 7,40 (з > 1H)

6,63 (s, 1H), 3,41 (s, ЗЧ), 7 45 (s, (>Н) 3-Рурил

238.158

78 H

8,60 (и, lH), 8,20 (m, 1Н), 7,85 (m, 1Н), 7,42 (m, 1Н), 3,45 (s, ЗН), 2,30 (s, 6Н) 2-.Пирю>дил

249,158

Пример 79. 4"-Деокси-4"-никотинамидо-олеандомицин.

II »

tl

К раствору 4 -деокси-4 -анино-олеандомицина (2,0 r, 2,7 ммоля1 в

35 мл ацетона и 15 мл воды, поддерживаемому при рН 7,9-8,0 добавлением

1 н. водного раствора едкого натра, порциями в течение 1 ч добавляют никотиноилхлорид гидрохлорид (3,12 г, 14,8 ммоля). Далее реакционную смесь вливают в перемешивающуюся смесь

300 мл этилацетат и 300 мл воды, и рН доводят до 9,5 1 н. водным раствором едкого натра. Органический слой отделяют, промывают дважды водой пор" циями по 300 мл и высушивают над безводным сульфатом натрия. удаление растворителя в вакууме дает сырой

2т -ацетил-4 -деокси-4 -никотинамидоII Н И олеандомицин в виде желтой пены. Хроматография на силикагеле (первоначально элюирование хлороформом и наконец, смесью хлороформ — изопропанол в обь" емном соотношении 9:1) приводит к выходу 530 мг чистого аморфного,2 -аце- тил-4 -деокси-4 -никотинамидо-олеандоH И мицина (23,53, внход). Перемешивание в течение ночи данного соединения (530 мг) в 25 мл метанола при 25 С и отгонке после этого растворителя 8 вакууме приводит к получению основного продукта с количественным выходом в виде бесцветной пены.

ЯИР . бс Д 8,66 (m, 1Н) . 8,05 (ш, 1Н) ° 7.39 (rn, 1H). 3.41 (S, 3H), 2,64 (S, 6Н) .

Пример 80. 4 -Деокси-4 -пиколинвмидо-олеандомици н.

При 25 С к раствору 2 -ацетилII

-4-деокси-4 -аминоолеандомицина (6,0 г, и

8,2 ммоля) и 2"пиколиновой кислоты (1,10 r, 9,0 ммоля) в 75 мл метиленхлорида добавляют М,И -дициклогексил1 карбодиимид (1,80 r, 9,0 ммолн). Пос23 97873 ле 1,5 ч перемешивания при 250C { вре.мя, в течение которого образуется тяжелый осадок N,N -дициклогексилмочевины) добавляют дополнительно 2-пиколиновую кислоту (1, I r, 9,0 ммоля) и й,й "дициклогексилкарбодиимид

{1,8 г, 9,0 ммоля), и смесь перемешивают дополнительно в течение 1 ч при 25 С. Затем реакционную смесь

Фильтруют через диатомит. Фильтрат 10 перемешивают со 100 мл воды и рН доводят до 9,5 "водным раствором 1 н. едкого натра. Органический слой отделяют, промывают двумя порциями воды по 100 мл, высушивают над безвод- и ным сульфатом натрия и растворитель отгоняют в вакууме с получением сырого 2 "ацетил-4 -деокси-4 -пиколинl/ // амидо-олеандомицина .(10,5 r), Сырой продукт перемешивают в течение ночи щ при 25 С со 150 мл метанола. Растворитель отгоняют в вакууме и получают основной продукт в сырой форме. Хроматография на силикагеле (150 r), элюирование сначала хлороформом и затем смесью хлороформ-изопропанол в объемном соотношени/ 95:5, приводит

Ъ получению 4,5 r 4 "деокси-4/-пи//» колинамидо-олеандомицина в виде бесцветной аморфной пены (69 3i) ° 1,5 г s0 аморфного продукта кристаллизуют из этилацетата с получением кристаллического 4 -деокси-4 -пиколинамидоI/ //» олеандомицына, эквимолярно солватированного этилацетатом, 1,2 г Т„/, 140 4 о

ЯНР: сосг 8 13 {S 4Н), 3,44 (S, ЗН), 2,30 (S, 6H), 2,05 (S. ЗН).

Пример ы 81-85. Повторяют ме-40 тодику примера 79, но с использованием соответствующей кислоты вместо

2-пиколиновой. кислоты и соответствующего 4 -деокси-4 -амино-микролида для

И // получения следующих соединений:

81. 2 -Ацетил-4 "деокси-4 "(2"тиенил) карбоксамидо-олеандомицин в ви" де бесцветной аморфной пены,.выход

653.

ЯМР: Sc 7,46 (Sý 1 )t 7,39 (, сесе ° /

1H), 6,99 (m, 1H) ь 3 в40 (5 Зн), 2,25 (s, бн), 2,06 (s, Зн).

82. 4 -Деокси-4".-{2-тиенил)карбо ксамидо-олеандомицин, ЯНР 8сосе 7,49 (5, ЗН) 7,04 (а, Зн), 3,43 (s, Зн), 2,29 (s, бн).

83. 4 /-Деокси-4//- (3-изоксазолил)карбоксамидо-олеандомицин.

ЯМР:8с р 2,-27 (5, бН), 3,40 (Б, соСГ

ЗН), А8 структура с Н при

СОС1 6,72, Н8 при 8,37 Ощ=

1 Гц, 2Н)

Mace-спектр: а/е = 239,158.

84. 4 -Деокси-4 - (3-изоксазолил)

I/ // карбоксамидо-эритромицин А в виде белой пены.

THS 8,51 (d 1H) 7,15 (d, 1H)

6,85 (d 1H)

ЯНР. 8

СОС З 3,40 (S, Зн) 2,33 {,бн), 2,50 (S, ÇH) .

85. 4 -Деокси-4"- пиколинамидо эритромицин А в виде белого кристаллического вещества. T.пл. 150-156 С о

{,разл.} .

1ю 7,90 {< 4Н), 3 * 31 (s ° Зн) э

2,30 (S, 6Н)

ЯИР:8

СОСМ 1,46 {S, ЗН), Пример 86. Кислые аддитивные соли.

//

К раствору 11-ацетил-4 -деокси-4 - {2"фенилацетамидо)-олеандомици// на (1,0 ммоля} в метаноле {50 мл) или этилацетата (50 мл) добавляют эквимолярное количество хлористого водорода и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Отгонка растворителя выпариванием приводит к получению монохлоридной соли.

Таким же способом вышеуказанное соединение и соединения примеров 1-85 превращают в их гидрохлорид, гидробромид, сульфат., ацетат, бутират, цитрат, гликолят, тартрат, стеарат; памоат, фумарат, глюконат, малеат, И-толуолсульфонат, бензоат и аспартат.

Когда реагентом является 11,2 -диалканоил-4 -деокси-4 -анилино-олеандо// . /I вицин, в качестве растворителя используется изопропанол вместо метанола.

Il р и м е р 87. 4 -Деокси-4 -феII // нилацетамидо-олеандомицин Фосфат.

/j //

К раствору 4-деокси-4 /-фенилацетамидо-олеандомицина 6,0 r, 7,5 ммоля в этр/лацетате добавляют фосфорную кислоту (0,79 г, 6,8 ммоля 853-ной H P04) при ОоС. Фосфатйая соль выделяется в виде кристаллической массы и извлекается. Фильтрацией и высушивается.

ТИ5 6,33

+II cQcO 7y33 (Sy 5H) 3 66 (S 2H)

3,36 (s, 3н), 2,89 (s, бн) .

978733

15 е

ОЬ4

m(dz )g

310 3$ н

О. Къ

xt

Зз

ЕЯ

--О х

БнФ5) 25

Формула изобретения

Способ получения 4 "деокси" 4 -аци)/ Н ламидопроизводных олеандомицина, эритромицина и." эритромицинкарбоната у общей Формулы

А - М Н - С (0) - 7. где А - радикалы общих Формул

ОЙ э (фЦ.® зо

4 . N(M>)

,о

О

;Бф . Об:к

2 выбирают из группы, содержащей

-(сн) „-с(сн,l„

- (Сф,„-Net; и - 0 или 1, R 5 - водород, хлор, окси, аминоили С -С4-алкоксигруппа;

Х - водород, хлор, бром, Фтор, С» -С4-алкил; С -С -алкокси трифторметил или С <-С -карбалкоксигруппа;

У " водород.или хлор;

Нет, - тиенил, пиразинил, пиридил, фурил,. имидазолил,. тиазолил, изотиазо- лил, изоксазолил, тиадиазолил или монометильные производные указанных гетероциклических радикалов или оксазолил, или пирролилрадикал;

Я и Rg каждый = водород или С "С "алканоил; - водород или оксигруппа;

R4 - С -С -алканоил или К40 и К ири ЦО и lf> имеете обрееует трупиу

-О-СО-О, отличающийся тем, что амин общей Формулы А-ЙН ацилируют хлорангидридом кислоты рбщей формулы ,Z-C(O) ОН или самой кислотой в присутствии конденсирующего агента, такого как карбодйимид, алкоксиацетилен, N,N -.

"карбонилдиимидазол, Я,N -карбонилдитриазол или гексагалоидциклотрифосФаттриазин.

2. Способ по и. 1, о т л и ч а юшийся тем, что ацилирование осуществляют хлорангидридом кислоты и процесс проводят в присутствии три,этиламина.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1; Патент CUA М 39391И, кл. 260-210 Е, опублик..1976.

2. Патент СНА И 3538076, кл. 260-210, опублик. 1970.

3. Патент СИА И 3022219, кл. 266-210, опублик. 1968.

4. Meygand/Hiigetag. Preparatiче

Organic Chenistry, New Jork, 1971,,р. 508-517. т

Составитель Г. Коннова

Реаактор С. Пекарь Texgeg 3.Палйй Корректор У. Пономаренко

Заказ 9256/79 Тираж 388 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

11 03 Иосква Ж-Яд Раушская наб. д. 4Д

Филиал hllfi "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная,