Способ получения производных 11-аза-10-деоксо-10-дигидро- эритромицина @

Авторы патента:

C07H17/08 - гетероциклические кольца из восьми или более атомов, например эритромицины

A61K31/7048 - содержащие кислород в качестве гетероатома, например лейкоглюкозан, гесперидин, эритромицин, нистатин

) 1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ П-АЗА-Ю-ДЕОКСО-Ю-ДИГИДРОЭРИТРОМИЦИЙА А общей формулы I ОН Т ОНз QV-OV Had OCJHs где RT Rj Н (Xa)j «3 R4 R, и Rj - ацетил, пропионил; R, R4. RS Н (Гб); R, Rj, R, - ацетил , пропионил; R Rg Н (Хв) R, Rj, Rj, ацетил, пропионнп; Ry Н (Jr) R, ацетил, пропионил; H (Тд) Rv Rj Rj H, R4 Rj C 0; (fe) R, Rj Rj - ацетил; R , Rj ::c 0; (Гж) R 4 - CHjCgH -SOj; 5 H; (Тэ) о т л и R , R, R чающийся тем, что продукт формулы Cj,Hjj,N20l2 M 30) с т. ПЛ. 128-131 С, (pL) - 54,630

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСЙУБЛИН

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

@i?," c.>,;,,1

«» 1

:Н

НО

НЭ(1

Hg (.2

3 01(НЗ (21) 2903453/23-04 (22) 02.04.80 (31) Р 768/79 (32) 02.04.79 (33) СФРЮ (46) 15.05.84. Бюл. N - 18 (72) Габриела Кобрехель, Горьяна Радоболиа, Зринка Тамбурашев и Слободан

Дьокич (СФРЮ) (71) Плива Фармацевтическо-Химический завод (СФРЮ) (53) 547.455.07(088.8) (56) 1. Физер Л., Физер М. Реагенты для органического синтеза. Т. 2, М., "Мир", с. 381, 1970. (54)(57) 1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДHblX 11-А3А-1О-ДЕОКСО- 10-ДИГИДРОЭРИТРОМИЦИНА А общей формулы ?

Bf из к нз у(щ« в,о

- 3(Нб(2 бн

О(.Нз где К1 Rò Кз К4 R5. Н («.а) ацетил прОпионил R

= R+ = R5 = Н (б}; К.„R, Кз - ацетил, пропионил, К вЂ” К вЂ” Н (в)

R, К,, R4 вЂ” ацетил, пропионил

R< = Н ((г) R,„вЂ” ацетил, пропионил

H (1д) R1 К, = К, =Н, R4= Rg= С-0 (1е) вЂ” ацетил; 5 вЂ” - С = 0; (Гж) К 1 = 4 вЂ” СН С Н4-30, „„SU „„1093253 А

3(б1) С 07 Н 17/08// А 61 К 31/71

Н; (fs) о т л и ч а ю шийся теи, что продукт формулы Сз. Н 0 0. у (М 730) с т. пл.

128-131© С, 9L)g = - 54,630 (1X

СН СЙ ), ИК (CHCg ) 1705 и 1730 см, С ЯМР (CDCf ) 163,9 млн. долей (С - 10), полученный с помощью перегруппировки по Бекману оксима эритромицина А формулы fI

ОН с 1-2 моль и --толуолсульфохлорида и

2-4 моль бикарбоната натрия при 5 С в смеси воды и ацетона, подвергают ,каталитическому гидрированию в ледяной уксусной кислоте с использовани- (;Д . ем благородных металлов или их окислов, таких как КЬ/С или PtO, в качестве катализаторов при комнатной температуре, давлении 65-70.атм. или восстанавливают в абсолютном спирте, таком как метанол, с помощью комплексных гидридов металлов, таких как

NaBH4, при 4 С с получением 11-азао

-10-деокси-10-дигидроэритромицина А формулы fa который, в случае необходииосги, подвергают или взаимодействию с зтиленкарбонатом в присутствии карбоната калия в этилацетате при

1093253

Изобретение относится к способу получения новых соединений, относящихся к классу эритромицинов, с антибактериальным действием, конкретно к способу получения производных 11- 5

-аэа-10-деоксо-10-дигидроэритромицина Л общей формулы

ЙЬ + (3) 2 н,во

ОН

BQ .й5 0 . Н5

Н г

Ез) г I5

НО

Нзб

>s г

0 3

20 4(- О 3

25 с 1-2 моль и-толуолсульфохлорида и

2-4 моль бикарбоната натрия при 5 С о в смеси воды и ацетона, подвергают каталитическому гидрированию в ледя ной уксусной кислоте с использованием благородных металлов или их окислов, таких как И /С и PtO,, в качестве катализаторов при комнатной температуре, давлении 65-70 атм. или восстанавливают в абсолютном спирте, 35 таком как метанол, с помощью комплексных металлов, таких как NaBH4, при 4 С, с получением 11-аза- 10-деоксио

-10-дигидроэритромицина А формулы fа, который, в случае необходимости, под40 .вергают или взаимодействию с этилентемпературе кипения реакционной смеси с получением соединения Зе, которое, в свою очередь, может быть подвергнуто взаимодействию с уксусным ангидридом .в пиридине при комнатной температуре с получением целевого продукта ж, или взаимодействию с и-толуолсульфохлоридом в. ацетоне в присутствии карбоната натрия при температуре кипения реакционной смеси с получением целевого продукта з, или

346 0 где R„= R2 = R = Rg = Ку = Н (1а)1

R„ R вЂ” ацетип, пропионил; R, К4 Rz H (1б) R< Rã R аце тил, пропионил; К+ = R y = H (1в) ,R, R» К,, R -ацетил, пропионил;

R = Н (1Г) R ацетил пропионил1 к вЂ” к вЂ”.к к =н (1д) к„=к (1е)

К = R2 = R2 "ацетил; R. = R = С =

1 2 3 э + Я

= О (1ж).К = 4 вЂ” СН С Н -SO R з S 1 г

=R9 =КФ=R5=НУ (1з).

Цель йзобретения вЂ” получение новых соединений, расширяющих арсенал средств воздействия на живой организм с улучшенными свойствами, по сравнению с эритромицином А или оксимом эритромицина А вЂ” ближайшими структурными аналогами, достигается путем синтеза последних„ основанного на известной реакции восстановления: каталитического или боргидридного 1 1 1. взаимодействию с уксусным или пропионовым ангидридом в пиридине при комнатной температуре в течение 30 минвЂ”

10 дней, получая в зависимости от времени реакции О, N-диацильные (Тб), О, N-триацильные (Тв) нли О, N-тетраацильные (1г) производные, которые, в свою очередь, могут быть подвергнуты обработке метанолом в присутствии

5Х-ного раствора бикарбоната натрия с получением целевого продукта 1д.

Способ получения производных 11-аза-10-деоксо-10-дигидро-эритромицина А общей формулы 1 заключается в том, что продукт формулы С 1 Нь N 01г (М+ 730) с т.пл. 128-131 C, (d) го

54,630 (17 СН, С1 2), ИК (СНС1 .,)

1705 H 1730 cM ", " С HMP (СОС3 )

163,9 млн. долей (С-10), полученный с помощью перегруппировки по Бекману оксима эритромицина А формулы II

ОН (". С

1093253 карбонатом в присутствии карбоната калия в этилацетате при температуре кипения реакционной смеси с получением соединения е, которое, в свою очередь, может быть подвергнуто взаи- 5

";модействию с уксусным ангидридом в пиридине при комнатной температуре . с получением целевого продукта 1ж, или взаимодействию с и --толуолсульфохлоридом в ацетоне в присутствии карбоната натрия при температуре кипения реакционной смеси с получением целевого продукта з, или взаимодействию с уксусным или пропионовым ангидридом в пиридине при комнатной температуре в течение 30 мин вЂ” 10 дней, получая в зависимости от времени реакции О, Н-диацильные (16), О, Я-триацильные (1в) или О, N-тетрацильные (TF) производные, которые, в свою очередь, могут быть подвергнуты обработке метанолом в присутствии 57-ного раствора бикарбоната натрия с получением целевого продукта 1д.

Каталитическое восстановление обычно проводят при комнатной температуре в автоклаве высокого давления при давлении водорода 65-70 атм в

1ледяной уксусной кислоте при соотношении подложка:катализатор 1:24-1:2.

В качестве катализаторов можно использовать благородные металлы или. их окислы, например, КЬ/С или Pto °

Таблица

8 10

0,05 0,05 0,5 125 175 0,05 20

АТСС 8043

0,1 0,1 0,5 200 200 2,5 100

АТСС 12228

Oъ,5 Оэ5 Оъ5 150 200 1 э0 100

0 5 0,1 0,05 50 175 0,5 20

0,05 0,05 0,05 10 10 О, 1 50

Штамм испытуемой бактерии

Streptococcus faecalis

Staphylococcus epidermidis

Staphylococus aureus

АТСС 6538-р

Micrococcum flaous

АТСС 10240

Sarcina lutea

После завершения гндрогепированив (2-24 ч) реакционную смесь фильтруют, фильтрат упаривают до густого сиропа при пониженном давлении, оста-. ток растворяют в воде и экстрагируют несколько раз дихлорметаном или хлороформом при рН 6,03 6,5 и 8,3. Соединенные экстракты при рН 8,3 сушат над К,СО, и упаривают досуха.

Восстановление. комплексными гидридами металлов, например боргидридом натрия, проводят путем постепенного добавления твердого йаВН+ (бо-! лее примерно 4 ч) при 4 С в .метанольный раствор сырого продукта,,полученного путем перегруппировки Векмана оксима эритромицина А, и после этого сырой. 11-аэа-10-деоксо-10-дигидроэритромицин А выделяют известным образом.

Полученный осадок суспендируют s эфире, перемешивают в течение примерно 2 ч при охлаждении льдом, фильтрУют и фильтрат уиаривают.

Для подтверждения антибактериальной активности некоторые новые соединения были испытаны in vitro на сериях грам- положительных и грам-отрицательных микроорганизмов.

Полученные результаты приведены в табл. 1 в виде минимальных подавляющих,концентраций (NIC) в мкг/мл по сравнению с эритромицином А и эритромицином А оксимом.

1093253

Продолжение таблицы 1

3 О S ь 1 .В

АТСС 9341

ВасЫ1из cereus ver.mycoides

АТСС 11778

Bacillus subtilic

0 1 0,1 0 5 200 175 2,5 50

0,05 0,1 5 175 200 0,5 100

АТСС 6633

Corynebacterium xегоsis

0,1 0,1 0 1

NCTC 9755

8rucella bronchiseptica

10 1,0 1,О

АТСС 4617

Pseudomas aeruginosa

50 50

NCTC 10490

5,0 5,0 5 0

Kubsielea pneumoniae

АТСС 10031

Schherichia coli

25 25

АТСС 10536

Shigeela blexneri

25 50

11- 1.819/с

Salmonella panama

50 50 50

Е эритромицин А; ЕО - оксим эритромицина А; "++ вЂ” арабские цифры

Фйотносятся к новым соединениями)иэ примеров.

45 .

Стабильность новых соединений в кислотной среде определена при действии на них 1н.НС1 в течение 30 мин, 1 ч, 2 ч, 3 ч и 6 ч при рН 1,2 с пос50 ледующим. определением минимальных подавляющих концентраций при испытании штамма Staphylococcus aurens

АТСС 6538-Р, и найдено, что стабиль- ность новых соединений 7 и 71 находится в интервале стабильности исходного антибиотика оксима эритромицнна А, однако они намного стабильнее, чем эритромийин А (табл. 31..t

При проверке острой токсичности у мышей альбиносов по методу Литхвильда-Вилькоксона найдено, что 11-аэа-10-деоксо-10-дигидро-эритромиции А менее токсичен, чем исходный оксим эритромицина А (табл. 2).

Таблица 2

11Э, . мг/кг

ЕО - оксим эритромицина А.

1093253

Таблица 3

М С, мкг/мл

Время действия, ч

1,0

0 5

0,1

0,5

1/2

190

0,5

0,1

7,5

1,0

0,5

0,1

2 5

1,0

0,5

2,5

1,0

0,5

1,0

2,5

0,5

Е вЂ” эритромицин А; " ЕО вЂ” оксим эрит

" н вЂ” арабские цифры относятся к новым

Пример 1. Перегруппировка

Бекмана оксима эритромицина А. и --То" луолсульфохлорид (6,16 r 0,032 моль) в ацетоне (70 мл) и ИаНСО, (5,4 r, 0,064 моль) в воде (245 мл) помещают в раствор оксима эритромицина А (12 г, 0,016 моль) в ацетоне (200мл) в течение 2 ч прн 5 С при перемешио ванин. Реакционную смесь перемешива35 ют при этой температуре в течение двух часов, ацетон упаривают.нри нониженном давлении, к полученной суспензии добавляют хлористый метилен (50 мл), реакционную смесь при рН

7,9 подкисляют 1н. НС1 до рН 5,5, слои разделяют и водный кислотный слой экстрагируют хлористым метиленом (2х50 мл). Экстракцию дихлорметаном повторяют при рН 6 (Зх50 мп) и 4 при рН 8 (5x100 мл) объединенные дихлорметановые экстракты сушат над

К,СО и упарнвают досуха под вакуумом.

При рН 8 выделяют продукт 8,4 r (7 1,73X) со следующими физическими константами: Т.пл. 128-131О С; (oL)

2о 50

= -54,630 о (17 СН С1 ); ИК (СНС1 )

1705 и 1730 см 1; " С ЯИР (CDC1,)

163,9 ч. на млн. С . H И 0; И+ 730.

Пример 2. 11-аза-10-деоксо-10-дигидро-эритромицин А (7). Спо55 соб А.

Сырой продукт примера 1 (6,0 r

0,008 моль) растворяют в ледяной укромицина А;

f соединениям из примеров. сусной кислоте (60 мл), добавляют

Pt0 (0,25 r) и проводят гидрогенизацню в течение 2 ч при комнатной температуре и давлении 70 атм при перемешивании. Катализатор отфильтровывают, фильтрат упаривают до густого сиропа при пониженном давлении, растворяют в воде (160 мл) и затем экстрагируют СН,С1, при рН 6,0 и 6, 5 (Зх50 мл) и при рН 8,3 (Зх100 мп);

Соединенные экстракты при рН 8,3 сушат над К СОЗ и упаривают досуха под вакуумом. Получают хроматографически (диметнлформамид: метанол 3: 1) чистый 11-аза-10-деоксо-10-дигидро-эритромицин А 4,8 r (79,567): Т.пл. 113116 Су (Ы)р = вЂ” 33у91 (1Х СН С1 )у

ИК (СНС1,) 1725 см "(С = 0 лактон) и

1640 см " (-ИН); C ЯИР (СОС1Э )

56,8 ч. на мпн (С-1О); И 734.

Пример 3. 11-аза-10-деоксо-10-дигидро-эритромицин А (1) . Способ В.

Сырой продукт примера 1 (2,0 г) растворяют в ледяной уксусной кислоте (20 мл) н добавляют 5 вес.7

Rh/Ñ (1,0 г) и гидрогенизацию проводят в течение 8 ч при комнатной температуре и давлении 65 атм при перемешивании. Катализатор отфильтровывают и продукт выделяют при помощи процедуры, описанной в примере 2.

Получают целевой продукт (64,657) с

10932 физическими константаии, схожиии с константами соединения примера 2.

Пример 4. 11«аза-10-дебксо-10-дигидро»эритромицина А (f). Спо» соб С. 5

К раствору сырого продукта примера 1 (12 r, 0,016 моль) в абсолютном метайоле (300 мл) добавляют постепенно в течение примерно 4 ч при

4 С при перемешивании МаВН„/12 г, 0,316 моль). После стояния йри комнаткой температуре в течение 24 ч вводят СО до тех пор, пока,не закончится выпадение осадка, полученный осадок фильтруют и фильтрат упаривают досуха при пониженном давлении.

Осадок растворяют в СНС1З (300 ил), раствор хлороформа промывают 10 вес.X раствора NaHCO и водой (2x150 ил), сушат над К СО,, фильтруют и упаривают досуха при пониженном давлении.

Полученный осадок растворяют в СНС1 (100 мл), к раствору прибавляют воду (300 мл), реакционную смесь, имеющую рН 11,3 подкисляют 2н. НС1 до (рЯ 2,5 и перемешивают в течение

15 мин, 20 вес. Ж раствором NaOH, рН устанавливают до 6,0, слои отделяют и водный слой экстрагируют хлороформом (2х100 мл). Экстракцию хлоро формом повторяют при рН 6,5 (Зх50 ил) и при рН 8,3 (5х50), собранные вместе экстракты сушат над К,COs и упаривают досуха при пониженном давлении.

Осадок, выделенный при рН 8,3 ° сус- 35 пендируют в сухом эфире, перемешивают в течение 2 ч при охлаждении льдом, фильтруют и фильтрат упаривают с получением хроматографически (диметилформамид:метанол 3: 1) чистого 11-аза- 40

-10-деоксо-10-дигидро-эритромицина А.

Полученный продукт 8,75 г (72,51X) идентичен продукту примера 2.

П р и и е р 5. 2, N-диацетил-1145

-аэа-10-деоксо-10-дигидроэритромицин А (11). K раствору 11-аза-10-деок со-10-дигидро-э ритромицина А (4,0 г, 0,0054 моль) в пиридине (80 ил) добавляют уксусный ангидрид, (50 мл, 0,53 моль) и смесь оставляют стоять в течение 30 мин при комнатной температуре. Реакцию прекращают путем добавления льда, рН устанавливают 9 при помощи 20 вес. Х раствором NaOH и экстрагируют хлороформом (Зх75 мл) .>>

Соединенные вместе экстракты хлороформа промывают водой (2x75 мл), сушат над К СО, и упаривают досуха при

10 пониженном давлении. Сырой осадок переосаждают из эфира при помощи петролейного эфира. Выход 3,4 г (76,4X) т. пл. 133-138 С; рК 6, 7 (диметилфориамид) 66 об.X вода;

ИК (СНС1 ) 1725 (С 0 лактон и эфир), 1610 (-CO-N4 ) и 1235 см=" (ацеткл) .

Пример 6. 2,N-дипропнонил-11-аза-10-деоксо-10-дигидро-эритромицин А (11).

Из 11-аза-10-деоксо-10-дигидро-эритроиицин А (2,0 г, 0,0027 моль) и пропионового ангидрида (25 мл, О, 194 моль), выделяют чистый (хлоро. форм:метанол 7:3) 2,N-днпропнонил-11-аза-10-деоксо-10-дигидро-эритромицин А (1,35 r, 57,6 ) путем реакции в пиридине (40 ил) в соответствии с иетодикой, описанной в примере 5. Т. пл. 183-186 С; рКв 6,7 (диметилформамид), 66 об. . вода; ИК (СНС1 ) 1725 (С 0 лактон и эфир), 1615 (-CO"0 ) и 1175 см "(пропионил) .

Пример 7. 2,4 -N-триацетил(1(-11-аза-10-деоксо»10-дигидро-эритромицин А (131). К раствору 11-аза-1С1

-деоксо-10-дигидро-эритромицина А (1,0 г, 0,00136 моль) в пиридине (20 ил), добавляют уксусный ангидрид (20 мл, 0,212 моль) и смесь оставляют стоять в течение 76 ч при комнат» ной температуре. Реакцию прекращают путем добавления льда, рН реакционной смеси доводят до 9 при помощи

20 вес.X раствора NaOH и затеи экстрагируют хлороформом (5х30 мл) . Объединенные экстракты хлороформа промывают насыщенным раствором NaHCO, (Зх30 мл) и водой (2х30 мл), сушат над К,СО, и упаривают досуха при пониженном давлении. Сырой продукт очищают путем осаждения из хлороформа петролейным эфиром. Получают чистое (хлороформ:метанол:формамид 100:20:2) триацетилпроизводное (0,72 г,61,5X).

Т.пл. 148-156 Ф С; (о(, )2о -31,5о (диметилформаиид), 66 .об. вода;

ИК (СНС1 ) 1735 (С = 0 лактон и эфир), 1625 (-СО-0 ) и 1235 см "(ацетил), M+ +860.

Пример 8. 2 4,13 N-тетраацетил(11-asa-10-деоксо-10-дигидро-эритроиицин А (17) .

Раствор 11-аза-10-деоксо-10-дигидро-эритромицина А (1,5 r, 0,002 моль) в пиридине (30 мл) и ук1093253

11 сусный ангидрид (15.мл,0,159 моль) оставляют стоять в течение 10 дней при комнатной температуре и затем перерабатывают как триацетиловый эфир примера 7. После нескольких пос- 5 ледовательных осаждений из хлороформа петролейным эфиром получают

2,4", 1З,N-тетраацетил-1 1-аза-1Î-деоксо-10-дигидро-эритромицин А (1,42 г, 77%). Т.пл. 110-115 С; (с )р = -35,43 (1%, CH С1 ); ИК (СНС1,) 1735 (С = 0 лактон и эфир), 1624 (-СО-N ) и 1240 см "(ацетил);

M 902.

Пример 9. N-пропионил-11- 11 . -аза-10-деоксо-10-дигидро-эритромицин А (Y) .

Соединение Ц примера 6 (2, 15 r

0,00254 моль) растворяют в метаноле (45 мл), добавляют 5 вес.% (вес 20 раствор NaHCO,) (45 мл) и дают ему постоять в течение 7 дней при комнатной температуре. Метанол упаривают при пониженном давлении, рН водной суспензии доводят до 9 при помо,щи 20 вес.% раствора NaÎH и затем экстрагируют хлороформом (Зх50 мл).

Объединенные вместе экстракты хлороформа промывают водой (2x50 мл), сушат над К, СО, и упаривают досуха при пониженном давлении. Выход 1,84 (92,6%); т. пл. 122-129 С; рКв 8,6 (диметилформамид), 66 об % вода;

ИК (СНС1,) 1720 (С = О лактон) 1610 (-СО-0 ), 35

Пример 10. 11-Аза-10-деоксо-10-дигидрс-эритромицин А циклический 13, 14-карбонат (Yi).

11-Аза-10-деоксо-10-дигидроэритромицин А (1,0 r, 0,00136 моль) раство40 ряют в этилацетате (10 мл), к раствору добавляют К,СО, (0,2 г, 0,0014 моль) и этиленкарбонат (0,5 г, 0,00568 моль) и затем его копятят

45 в течение 2 ч с обратным холодильником. Реакциопн.ю смесь охлаждают, фильтруют и затем упаривают до густого масла под вакуумом, из которого при добавлении воды (примерно 25 мл) осаждают. 11-аза-10-деоксо-10-дигидро-эритромицин А циклический 13,14-карбонат (0,85 r, 82, 1%). Т.лл. 129вЂ”

135 С; ИК(СНС 1, ) 1790 (С = 0 карбонат), 1725 (С = О лактон); M+ 760.

Пример 11. 2,4",N-триацетил-11-аза-10-деокси-10-дигидро-эрит- ромицин А циклический 13, 14-карбонат (Yit) °

Циклический 13, 14-карбонат 11-аза-10-деоксо-10-дигидро-эрнтромицина А (0,5 r, 0,00065 моль) растворяют в пиридине (2,5 мл), к раствору добавляют уксусный ангидрид (2,5 мл, 0i00265 моль) и оставляют стоять в течение 28 ч при комнатной температу" ре. Реакцию прекращают путем добавления льда и продукт экстрагируют хлороформом (Зх15 мл) . Объединенные экстракты хлороформа промывают водой (2х10 мл), сушат над K, CO, и упаривают досуха под вакуумом. Выход 0,58 r (98,5%); т.пл. 109-117 С; ИК(СНС1 )

1800 (С = 0 карбонат), 1730 (С = О лактон и сложный эфир) и 1625 (-CON) и 1240 см "(ацетат); " Н SIMP (СПС13)

2,06 (ЗН), 2,1 (ЗН), 2,12 (ÇH), 2,3 (6Н) и 3,3 (ЗН) ч. на млн.

Пример 12. N-(4-метил-бензолсульфонил)-11аза-10-деоксо-10вЂ”

-дигидро-эритромицин А (Y111).

К раствору 11-аза-10-деоксо-10-дигидро-эритромицина А (4,0 r, 0,0054 моль) в сухом ацетоне (120 мл) прибавляют Na2 C03 ° Н,O (13,8 r, О, 11 моль) и затем добавляют раствор и-толуолсульфохлорида (0,24 r, 0,0327 моль) в сухом ацетоне (120 мл) при сильном перемешивании и кипятят с обратным холодильником в течение

12 ч. Реакционную смесь фильтруют и фильтрат упаривают досуха под вакуумом. Осадок растворяют в 100 мл хлористого метилена, к раствору добавляют воду (40 мл), рН полученного раствора равно 7, рН доводят до 6 при помощи 1н НС1, слои разделяют и водный слой экстрагируют хлористым метиленом (Зх4 мл). После сушки объединенных экстрактов над К,СО, и упаривания растворителя получают сырой целевой продукт 3,6 r (74,39%), который очищают хроматографией на силикагеле.

Т.пл. 150-153 С; (oL )р = -9,04 (1% СНг С1г ) ИК (СНС1э ) 1730 (С = О лактон), 1600,755 и 655 (n-фенил) и

1340 см-"(-SO, -).

Пример 13. 11-Аза-10-деоксо-10-дигидроэритромицин А (1). Способ

В раствор сырого продукта (6,0 r

0,008 моль) из примера 1 в ледяной уксусной кислоте (60 мл) добавляют

PtO (0,75 r) и подвергают гидрированию в течение 4 ч при перемешивании при комнатной температуре и давлении

1093253

Составитель Г.Коннова

Техред, Д.Коцкрбняк, Корректор B.Синицкая

Редактор А. Гулько

Заказ 3303/47 Тираа 381 Подписное ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раувская наб., д. 4/5