Способ получения тилозиновых производных
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ТИЛОЗИНОВЫХ ПРОИЗВОДНЫХ общей формулы % г-СНО МШз) ОН , О где R - радикал, выбранный из NHOOR , NR COORg или NR j-CH Rj, , где R, - низший алкил, фенил; R4 низший алкил; Rx - атом водорода или низший алкил; R - низший алкил, фенил или бензил; моно-диили трифторметил; Rg - водород или гидроксил, отличающийся тем, что соединение общей формулы СНз СН(ОС2Н5)2 Ntag) i (Л О где R, 2 имеет указанные значения, подйергают взаимодействию с азидом натрия, затем полученный азид подвергают взаимодействию с водным . раствором хлористого хрома для пою лучения соответствующего соединения, где Ец - NH, затем его алкилируют и/или ацилируют для получения соединения , где R, - NHCOR, , KRjCOORg, NRjCH R, где . имеют указанные значения, после чего удаляют дизтилацетальную защиту с альдегидной группы.
СОЮЗ СОВЕТСИИХ
GOTHA J1ÈCÒÈ4EÑkÈÕ
РЕСПУБЛИН (19) (11) (51) 4 С 07 Н 17/08
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
HollATEHTY
СН3)
ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР
ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ (21) 3622787/23-04; 3466699/23-04 (22) 21.07.83 (23) 08.07 ° 82 (31) 107485/81 (32). 09.07.81 (33) JP (46) 23.12.85. Бюл, В 47 (71) Зайдан Ходзин Бисейбутсу Кагаку
Кенкиу Кай (JP) (72) Хамао Умезава, Симие Умезава, Цутому Цутия, Томие Такеути, Акихиро
Танака, Хиденори Ивамото и Суити Сакамото (JP) (53) 547.917.07(088.8) (56) Glaser Н., Moiler F., Pieper G., Sehroter R., Spielberger G., Soll Н.
"Nethoden zqr Herstellung von Aminen
in Houben — Ыеу1, Band. XI/1 s. 539545. (54)(57) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ТИЛОЗИНОВЫХ
ПРОИЗВОДНЫХ общей формулы где R1 — радикал, выбранный из NHOOR
NR 2 Г где Б — йизший алкил, фенил; R — низший алкил; Б - — атом водорода или низший алкил; R< — низший алкил, феннл или бензил, R — моно-ди- или трифторметил; R — водород или гидроксил, о.т л и ч а ю шийся тем, что соединение общей формулы где Б имеет указанные значения, подвергают взаимодействию с азидом натрия, затем полученный азид подвергают взаимодействию с водным раствором хлористОго хрома для получения соответствующего соединения, где R 1 — NH<, затем его апкилируют и/или ацилируют для получения соединения, где R(— NHCOR>, NR ББ СООБ6, NR CH R, где R)-R имеют указанные значения, после чего удаляют дизтилацетальную защиту с альдегидной группы. )200852 СН Изобретение относится к способу получения новых гилазинавьгх произ-. ьводных общей формулы где R — радикал, выбранный из ЯНСОН NR4R 5, 1)Р СООН или МР5- СВАН-г, где Н - низкий алкил, фенил; R г — низЭ к»й алкил; R < — атом водорода или низкий алкил; Б — низкий алкил, фенил или бензил; R — моно-ди- или трифторметил; Н вЂ” водород или гидраксил, обладающих высокоэффективным противагрибковым действием, Цель изобретения — получение новых тилозинавьгх производных — высокоэффективных антибиотиков, обладающих большей противогрибковой активностью чем природный аналог — тилозин. Пример I . 23-Амина-2,3,4— -дидеоксимикаминозилтилонолид, В 20 мл безводного диметилформамида растворяют 1,04 г 23,4 -дидеокси-23-йодамикаминазилтилонолиддиэтилацеталя и после добавления в приготовленный раствор 0,27 r азида нато рия смесь выдерживают при 80 С 6,5 ч с одновременным перемешиванием, Далее реакционную смесь концентрируют пад пониженным давлением и остаток подвергают экстракционной обработке 50 мл хлороформа. Экстракт промывают в 20 мп воды, 30 мп насыщенного водного раствора бикарбоната натрия, а затем в 20 мл насьпценнога водного раствора сульфата натрия, высушивают над безводным сульфатом, натрия и концентрируют под пониженным давлением, Остаток подвергают хроматографическай обработке в колонке с сидикагелем с использованием смеси хлороформ (метанол) 287-ный водный раст— вор аммиака н соотношении 30:1:0,1, в результате чего получают 635 мг выход 68,5) 23-азидо-23,4 -дидеакг„ HMHêàìèíîз»лтилоналиддиэтилацеталя, В 31 мл ацетона растворяют 1,554 г указанного продукта и в приготовлен— ный ра« pop в токе газоабразногo r5 50 арго»а с одновременным охлаждением добавляют 10 мл водного раствора хло-, ристого хрома концентрацией ),4.3 ммаль/мл, благодаря чему наблюдают выделение г азообразного азота, По истечении 5 мин реакционную смесь выливают в 150 мп полунасьпценного водного раствора бикарбоната натрия с одновременным охлаждением льдом, Реакционную смесь прафильтровывают для удаления хромовых солей. Кроме того, удаленные таким образом хромовые соли тщательно промывают хлороформам, Величину рН фильтрата доводят до уровня свьппе 9 добавлением насыщенного водного раствора сульфата натрия и подвергают экстракционнай обработке хлороформом, Хлороформовый экстракт объединяют G хлороформ» IMH промывными жидкостями и смесь промывают насьпценным водным раствором сульфата натрия, высушивают над безводным сульфатом натрия и концентрируют под пониженным давлением. Остаток подвергают хроматографическай обработке в колонке с силикагелем с. использованием смеси хлороформ (метанол)-287.-ный водный раствор аммиака в соотношении 20:1:0,1, в результате чего получают 861,5 мг (вьгход 57,67) 23-амина-23,4 -дидеокI с»микамина зилтилоналиддиэтилацеталя, В 0,4 мл ацетонитрила растворяют 20 мл указанного продукта и после добавления в раствор 1,2 мл О,) н. соляной кислоты смесь оставляют стоять на ) ч при комнатной температуре, Затем в реакционную смесь добавляют 2 мл насыщенного водного раствора бикарбаната натрия и продукт экстрагируют ),5 мл хлороформа ° Экстракт ггромывлют 2 мл насьпценного водного раствора сульфата натрия, высушивают над безводным сульфатом натрия и концентрируют над пониженным давлением с получением 16 мг (выхад 907) 23-ами- I но-2 3, 4 -диде оксимикаминозилтилонолида. (М) + 11 (с — 1,0, хлороформ). Ii p » м е р 2, 23,4 -Дидеокси-23-д»метиламиномикаминозилтилонолид. В 1,5 мл безводного ацетонитрила растворяют 65 мг 23-амина-23,4 -дидеоксимикаминаз»лтилоналиддиэтилацеTJJIB и после добавления в этот раст— вар 63 мг »од»стога метила смесь О, выдерживают при 80 С 6 ч, Затем реакционную смесь канпентрируют пад 1200 пониженным давлением и остаток подвергают экстракционной обработке 3 мп хлороформа, Экстракт дважды промывают с использованием каждый раз 3 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия, а затем 2 мл насыщенного водного раствора сульфата натрия, высушивают над безводным сульфатом натрия и концентрируют под пониженным давлением. Полученный таким 1О образом остаток растворяют в 1,5 мл ацетонитрила и после добавления в раствор 4 мл 0,1 н. соляной кислоты сясь оставляют в течение 1 ч при комнатной температуре ° В реакцион- 15 ную смесь добавляют 3 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия, а. затем реакционный продукт экстрагируют 3 мл хлороформа. Экстракт промывают в 3 мп насыщенного водного раствора сульфата натрия, высушивают над безводным сульфатом натрия и концентрируют под пониженным давлением, Остаток подвергают хроматогра» фической обработке в колонке с силн- 25 кагелем с использованием смеси хлороформ (метанол)-287-ный водный раствор аммиака в соотношении 18:1:0,1, в результате чего получают 10 мг (выход 18X) 23,4 -дидеокси-23-диметил-аминомикаминозилтилонолида, Данные ЯМР-спектра (CDC1 ) приведеI 3 . ны в табл. l. Бесцветное аморфное твердое вещество (после повторного осаждения иэ смеси ацетона с н-гексаном), Вычислено, 7.: С 65,10; Н 9,27; N 4,60 С 1 Н ь М Оз Найдено3 Ж: С 65,21; Н 9,16; 40 N 4,37. (с) + 23 (с-1,0, хлороформ) . Пример 3. 23,4 -Дидеокси-23-третбутиламиномикаминозилтилонолид. 45 В соответствии.с процедурой, аналогичной изложенной в примере 2, с использованием 66 мг 23-амино 23,4— -дидеоксимикаминозилтилонолиддиэ тилацеталя и 14 мг трет,бутилбромида, 41 получвют 2I мп (выход 322) 23,4 -дпдеокси-2 3-трет-бутиламиномикаминоэилтилонолида. Данные ЯИР-спектра (CDC1 ) приведены в табл. 2. 55 Вычислено, 7.: С 66,01; Н 9,50; N 4,40 С, нбо11,0, 852 4 Найдено, : С 65,82; Н 9,41 N 4,65. Масс-спектр (m/z): 636 (11+), 5513, 507, 462, 174, 158, 98, 86, ИК-спектр (бромистый калий), см 2970, 2940, 1720, 1680 и 1596 ° Пример 4. 23-Деокси- 23-N-(2,2,2-.трифторэтил)-этиламиномикаминозилтилонолид, В 0,81 мл бензола растворяют 81,5 мг 23-деокси-23-этиламиномикаминозилтилонолиддиэтилацеталя и после добавления в раствор 0,27 г 2,2,2-трифторэтилтрифторметансульфоната (CF CH OSO СК ), а затем 0,13 мл три2 2 о этиламйна смесь выдерживают при 120 С 2 ч, Далее реакционную смесь концентрируют под пониженным давлением и остаток подвергают экстракционной 4 обработке в 4 мл хлороформа. Экстракт . дважды промывают с использованием каждый раз по 3 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и затем один раз промывают в 3 мл насыщенного водного раствора сульфата натрия, высушивают над безводным сульфатом натрия, а затем концентрируют под пониженным давлением. Остаток подвергают хроматографической обработке с использованием смеси хлороформ (метанол)-287.-ный водный раствор аммиака в соотношении 15:1:0:0,1. Полученный таким образом реакцион.ный продукт растворяют в 0,74 мл ацетонитрила и после добавления в раствор 2,8 мл 0,1 н..соляной кислоты смеси дают постоять 1, ч при комнатной. температуре ° В реакционную смесь добааляют 2 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и продукт экстрагируют 3 мп хлороформа. Экст ракт промывают насыщенным водным раствором сульфата натрия, высушивают над безводным сульфатом натрия, а затем концентрируют под пониженным давлением. Полученный остаток перекристаллиэовывают из смеси ацетона с с н-гексаном, в результате чего получают 600 мг 23-деокси-23-М-(2,2,2-трифторэтил)-этиламиномикаминозилтилонолида. (e() + 12,S (с — 1,0, хлороформ), Вычйслено, 7.: С 59,47; Н 8,13; N 3,96 С 1(H 1 N2 09 F Найдено, Е: С 59, 29; Н 8 23; N 3,92. 3 1200852 Масс-спектрограмма (m/z): 706 (« ) 1 О(+СН -Я ) СН2СН3 сн,сг, в fg) + 11 (c-1,0, хлороформ), Вычислено, : С 6085; Н 8 32; N 4,05 С, Н57) ) 07F3 Найдено, : С 60,87; H 8,45; N 4,05. ° + Масс-спектр (m/z): !690 (М ) В соответствии с процедурой, которая практически полностью идентична процедуре, изложенной в примере 4, получают следующие соединения. Пример 5. 23-Деокси-23-N-(2,2-дифторэтил)-этиламиномикаминозилтилонолид ja) + 16 (с — 1,0, хлороформ). Вычислено, : С 60,24; Н 8,52; N 4,01 См P.58))гО F 1/2НгО Найдено, : С 60,26; Н 8,56 N 4,01 Масс-спектр (m/z): 688 (И ): СН СН ю(+сн;я ) СН,СНГ2 Пример 6. 23,4 -Дидеокси-! -2 3-N- (2-фторатил ) - э тиламиноми каминоьилтилонолид )р!) О + 22О(с — ),О, хлороформ) Вычислено, %: С 64,19; Н 9,08; N 4,28. Найдено, : С 64 04; Н 9,11; N 4,29. Масс-спектр (m/ z): 654 (М ): СН2СИ3 1ом +сн, N 2 Ь ) СН,СН,Г fl Пример 7, 23,4 -Дидеокси-23-N-(2,2-дифторэтил) -этиламиномикаминозилтилонолид. (g) О + 16 (с — 1,0, хлороформ), Вычислено, %: С 62,48; Н 8,69; N 4,16 С„,)1„)),О,Г, Найдено, : С 62,23; Н 8,56; N 4,15, Масс-спектр ) ш/zJ: 672 (N ) 12 ((„H Ъ 3 ) + СН СН сн,,снг, Пример 8. 23,4 -Дидеокси-23-N-(2,2,2-трифторэтил)-этиламиномикаминозилтилонолид. 140(+СЦ yw СН2СН3 2 сн,.., ) Пример 9. 23-Ацетамидо-, 15 -2 3, 4 -дидеок симикаминозилтилонолид, В 3,4 мл 60 -ного раствора метанола в воде растворяют 68,8 мг 23-амино-23,4 -дидеоксимикаминозилтилонолид-! диэтилацеталя и после добавления в приготовленный раствор 26 мг бикарбоната натрия и затем 21,4 мг уксусного ангидрида с одновременным охлаждением смесь подвергают перемешиванию. По истечении 10 мин смесь подвергают дальнейшему перемешиванию еще 2 ч при комнатной температуре, В реакционную смесь добавляют 1 мп насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и смесь подвергают экстракционной 30 обработке 3 мл хлороформа. Экстракт промывают 2 мл насыщенного водного раствора сульфата натрия, высушивают над безводным сульфатом натрия и концентрируют под пониженным давлением, Остаток растворяют в 1,5 мл ацетонитрила и после добавления в раствор 4,2 ип 0,1 н, соляной кислоты смесь оставляют стоять в течение 1 ч при комнатной температуре. Затем в реакционную смесь добавляют 2 мп 40 насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и продукт подвергают экстракции 3 мл хлороформа, Экстракт промывают в 2 мл насыщенного водного раствора сульфата натрия, высушивают 45 над безводным сульфатом натрия и концентрируют под пониженным давлением, Остаток подвергают хроматогра» фической обработке в колонке с силикагелем с использованием смеси хло50 роформ (метанол) -28 -ный водный раствор аммиака в соотношении 30:1: О,l, в результате чега получают 57,8 мг (выход 88%) 23-ацетамидо(-23,4 -дидеоксимикаминозилтилоноли55 f ) + 5 7 (с — l, О, хлороформ), Вычислено,,: С 6366; Н 868 N 4,5 1200 1О 33 Найдейо, : С 63,94; Н 8,90; N 4,30 В соответствии с процедурой, аналогичной изложенной в примере 9, по- 5 лучают нижеследующее соединение, Пример 10. 23-Бензиламиноt -23,4 -дидеоксимикаминоэилтилонолид, (юс) + 77 (c — 1,0, хлороформ) ° Вычислено, : С 66,6; Н 8,19; Р N 4,09 с,8Н„Н,О, Найдено, : С 66,47; Н 8,38; N 4,25 ° Пример 11. 23 4 -Дидеокси- 15 -23-метоксикарбониламиномикамино эилтилонолид, В 2,6. м 60 -ного раствора метанола в воде растворяют 52,4 мг 23-амино-23,4 -дидеоксимикаминозилтилоноли- 2Р ) да и после добавления в приготовленный раствор 20 мг бикарбоната натрия в смесь при одновременном охлаждении льдом добавляют 11 мг метоксиУ: карбонилхлорида. После этого перемешивают 2 ч при комнатной температуре. В реакционную смесь добавляют 2 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и продукт экстрагируют 3 мл хлороформа, Экстракт про- 30 мывают 2 мл насыщенного водного раствора сульфата натрия, высушивают над безводным сульфатом натрия и концентрируют под пониженным давлением. Остаток подвергают хроматографической обработке в колонке с силикагелем с использованием смеси хлороформ метанол)-28Х-ный водный раствор аммиака в соотношении 20:1:0,1, Полученный таким образом продукт 4р растворяют в 1 мл ацетонитрила и после добавления в раствор 2,9 мл 0 I н. соляной кислоты смесь оставляют 1 ч при комнатной температуре. В реакционную смесь добавляют 2 мл 45 насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и продукт экстрагируют 3 мл хлороформа, Экстракт промывают насьпценным водным раствором сульфата натрия, высушивают над безводным сульфатом натрия и концентрируют под пониженным давлением. Остаток подвергают хроматографической обработке в колонке с силикагелем с использованием смеси хлороформ(метанол) > -28X-ный водный раствор аммиака в соотношении 20: 1:0,1, в результате чего получают 34,6 мг (выход 67,7 ) 852 23,4 -дидеокси-23-метоксикарбониламиномикаминоэилтилонолида, (a) + 50 (с - 1,0, хлороформ). Вычислено, : С 62,07; Н 8,46; N 4,39 С „Н„1,0 Найдено, : С 62,27; Н 8,45; N 4,53. В соответствии с процедурой, аналогичной изложенной в примере 11, по лучают нижеследующие соединения, Пример 12. 23,4 -Дидеокси-23-этоксикарбониламиномикаминозилтилонолид, foL) + 48 (с — I 0, хлороформ), Вычйслено, : С 62,58; Н 8.,59; N 4,29 Сэ Н 5Р аО ъ Найдено, .; С 62,31; Н 8,43; N 4,04 Пример 13. 23-Бенэилоксикарбониламино-23, 4 -дидеок симикамийо- . эилтилонолид. (сц + 47 (с - 1,0, хлороформ). Вычислено, : С 65,55; Н 8,12; N 3,92 СУ1 Н 8М О,о Найдено, .: С 65,81; Н 8,11, N 3,75. 11 р и м е р 14. 23,4 -Дидеокси23-феноксикарбониламиномикаиинозилтилонолид, 23,4 -Дидеокси-23-феноксикарбониламиномикаминоэилтилонолид, (g) + 71 (с — 1,0, хлороформ) . Вычислено, Ж: С 65,14; Н 8,00; N 4,00 С» НУ,О„ Найдено, : С 64,89; Н 8,07; N 4,17 Пример 15 ° 23,4 -ДидеоксиI -2 3-N-ме то к сик ар б о нилметиламиномикаминоэилтилонолид. (g) э + 61 (с — 1,0, хлороформ). Вычислено, .: С 61,72; Н 8 62; N 4,23. С Н И О to 1/2Н О Найдено, .: С 61,78; Н 8,36; N 3,98. Пример 16. 23-N-Бензилоксикарбонилметиламино-23,4 -дидеоксимикаминоэилтилойолид. fg) + 64 (c — 1,0, хлороформ) . Вычйслено, : С 65,93; Н 8,24; N 3,85 С, Н„И О„ Найдено, : С 66,11; Н 8,17; ,N 3,82 9 1200852 Пример 17. 23,4 -Дидеокси-2 3-N-этилметоксикарбониламиномикаминозилтилонолид. fk) + 68 (с — 1>0, хлороформ). Вычислено, %: С 63,06; Н 8,71 N 4,20 С„Н„N 0„ Найдено, %: С 62,80; Н 8,58; N 4,06 Пример 18, 23,4 -Дидеокси- 1О -23-И-этилэтоксикарбцниламиномикаминозилтилонолид, $k) + 80 (с — 1,0, хлороформ). Вычислено, %: С 63>53; Н 8,82; N 4,12 15 С „Н „Н,О!о Найдено, %: С 63,66; Н 8>80; N 4,06 Таблица 1 3 м,д. Водо ное Гц! s 23 -NMe г 2,22 s 3 -NMe 2,31 d1, Н, 2 7,5 m Н, 4,23 4,78 9,83 В Н Таблица2 Пример 19. 23,4 -Дидеокси-23-N-этилфеноксикарбониламиномикаминозилтилонолид. $g) + 105 (с — 1,0, хлороформ) Вычислено, %: С 65,93; Н 8>24; N 3,85 С Н N 0 Наидено, %: С 66,17; Н 8,24; 4q 60 1О N 3,97, 8 м,д, Водо ное s ИНС(СН,), з Me(22) 1,80 2,24 4,20 Пример 20, 23-N-Бензироксикарбонилэтиламино-23,4 -дидеоксими-! каминозилтилонолид. (g) + 80 (с — 1,0, хлороформ). Вычислено, %: С 66,31; Н 8,36; 3>77 С 1 Н6 Ы10 (О Найдено, %: С 66,29; Н 8,27; N 3,84 Антимикробная активность (МИК) тилозиновых производных приведена в табл-, 3-5. 1 d1, г 7,5 Н, 4,82 1 d13,!4 1О Н,, 1 35 5,64 6,31 1 d. 10, 11 16 Н>о 7,34 9,72 d Н11 s H20 Т а блица 3 К, g/мл, по примеру 1 12 Микроорган ло19 0,39 О, 78 <0,2 0,39 <0,2 <0,2 0,39 -0,2 <0,2 Staph aureus 193 (0>2 0,39 <0,2 209р 6,25 0,39 с0,2 «0,2 0,2 0,39 0,39 0,78 MS 9861 (0,2 -0,2 с0,2 Яагс1 па 1иСеа PCI 1001 0,39 с0,2 0,2 0,78 0,39 В, subtilis NRRI, В-558 0,78 1200852 Продолжение табл.3 /мл, по примеру Тилоэин 14 17 с 0,2 <0,2 с0,2 0,2 0,2 (0,2 3,12 3,12 3,12 6,25 -l2 6 25 12,5 6 25 12 5 К-12 R 5 6,25 6,25 6,25 12,5 >100 >100 312 312 156 125 312 25 Shigella dydenteriae JS 11910 I,56 l,56 0,78 1,56 0,78 12,5 3,12 3,12 1,56 6,25 12,5 25 pl 00 Таблица 4 В, subtilis АСС 6633 0,78 0,78, 0,78 0,78 0,78 В. cereus Staph. aureus АТСС 6538Р 0,78 0,78 1,56 1,56 0,78 0,78 КС-11 1,56 226 0,78 0,78 Staph epidermidis IID 886 0,78 1,56 0,78 Coryn bovis 1810 Е. coli NIHJ К-12ML 1410 К-12LA 290 R 55 Kleb pheumonial PCI 602 Sal. enteritidis 1891 Pro Vulgaris 0K-l9 12 5 100 12,5 >100 12,5 0!00 14 1200852 Т а б л и ц а 5 Микроорганизм ение По примеру 2 Ps anaегоbius В-38 Ps. productus АТСС 27340 Е. limosum АТСС 8486 prop acnes 3960 с1 ° perfringens NH-6 Cl, tetani Cl ° bifermentans Bi 83 0,78 0,78 (0,2 0,39 0,78 0,39 0,39 0,78 0,78 0,39 0,39 -О, 2 0,39 С1, sporogenes соединения, где R1 — диметиламиногруппа и R — гидроксильная группа Заказ 7882/63 Тираж 353 Подписное ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб,, д. 4!5 Филиал ППП "Патент", r, Ужгород, ул. Проектная 4 Составитель Ю, Белоусов Редактор П, Коссей Техред А.Бабинец Корректор В. Синицкая
