Способ получения тилозиновых производных

 

СОЮЗ СОВЕТСКИХ соцИАлистических

РЕСПУБЛИК (19) (И) (д) 4 С 07 Н 17/08

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЬПЪЮ

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

НЗ)2 (21) 3622804/23-04 (62) 3466699/23-04 (22) 20.07.83 . (23) 08.07.82 .(31) 192627/81 (32) 30.11.81 (33) JP (46) 30,01.86. Бюл. ¹ 4 (71) Зайдан Ходзин Бисейбутсу Кага-, ку Кенкиу Кай (.JP) (72) Хамао Умеэава, Сумие Умезава, Цутому Цутия, Томие Такеути, Акихиро

Танака, Хиденори Ивамото и Суити

Сакамото (JP) (53) 547.917 ° 07(088.8) (56) Roedig А., Kreutzkamp N., Meerwein Н., Stroh R. Methoden zur

Herstellung und Umwandlung von Halogenverbindungen in Houben Veyl, Band

Ч/4 $. 610- 28. (54)(57) 1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИИ ТИЛОЗИНОВЫХ ПРОИЗВОДНЫХ общей формулы где R, и Rz — низший алкил, отличающийся тем,что, 4 -деоксимикаминоэилтилонолид подвергают взаимодействию с хлортрис (трифенилфосфин) родием в бензоле при 80 С в инертной атмосфере в течение 12 ч для получения 19-декарбонил-4 -деоксимикаминоэилтилоноf лида йодируют последний для полуУ

/ чения соединения 19-декарбонил-22,4—

-деокси-22-йодомикаминозилтилонолида, осуществляют взаимодействие полученного продукта с соединением

R RzNH, где К< H RZ имеют укаэанные значения.

1209

О ®С 3 2.

10 (1) 1,83

Н,„(12-СНз)

22-NYie

Я

3-яме

2,21

2,30

Н<

d 1,2 — 7,5

4,27

4,77

Нц

d l0, I 1 16,0

d 11,10 16,0

6,33

Н<0

7,39 (CM ):

Изобретение относится к способу получения новых тилозиновых производных общей формулы I где R, и R — низший алкил, обладающий высокоэффективным противоМ грибковым действием.

Цель изобретения — получение новых тилозиновых производных высокоэффективных антибиотиков, обладающих 4ь20 большей противогрибковой активностью, чем природный аналог тилозин.

Пример 1. 19-декарбонил=24, 25

4 -дидеокси-22-диметиламиномикаминозилтилонолид е

В 1,3 мл безводного ацетонитрила растворяют 63,6 мг 19-декарбо8 (м.д.) Водо- Форма родное число

3 - s

ИК (бромистый калий ) .2980

1595

Бесцветное аморфное твердое вещество (после повторного осаждения из смеси ацетона с н-гексаном)

Вычислено, 7: С 66,18; Н 9,72;

N 4,82.

032 2 нил-22,4-дидеокси-22-иодомикаминозилтилонолида, а затем в этот раствор добавляют 0,24 мл приблизительно 4 М диметиламиноацетонитрильного раствора. После герметизации сосуда и о выдержки смеси при 80 С в течение

30 мин в нее дополнительно добавляют

0,24 мл указанного раствора и конечную смесь выдерживают при повышенной температуре в течение еще

30 мин. После отгонки под пониженным давлением растворителя полученный таким образом остаток растворяют в хлороформе и хлороформовый раствор промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, а затем насыщенным водным раствором сульфата натрия, а после сушки раствора безводным сульфатом натрия из него отгоняют растворитель, Остаток очищают в колонке с силикагелем с использованием растворительной системы хлороформ/метанол/287.-ный водный раствор аммиака в соотношении 25:1:0,1, в результате чего получают 47,8 мг (выход 86X) 19-декарбонил-22,4 -дидеокси-22-диметиламиномикаминозилтилонолида.

ЯИГ (COCS ) С „Н„1 1,0

Найдено, 7: C 65,94; Н 9,43;

N 4,60.

/с / + 74 (с — 1,0, хлороформ) мо кс

Пример 2. 19-декарбонил-22,4 -дидеокси-22-диизобутиламиномикаминозилтилополид.

В 1,6 мл безводного ацетонитрила растворяют 78,5 мг 19-декарбонил-22,4-дидеокси-22-иодомикаминозил тилонолида и после добавления в приз 1209032 4 готовленный раствор 76 мг дииэобу- . Далее остаток очищают в колонке о тиламина смесь выдерживают при 80 С с силикагелем с использованием раст в течение 2 дней. Подле отгонки под ворительной системы хлороформ (мепониженным давлением растворителя танол) 28%-ный водный раствор аммиаостаток растворяют в 4 мл хлороформа 5 ка в соотношении 25:1:0,1, в реэульи хлороформовый раствор промывают тате чего получают 59,5 мг (выход

2 мл насыщенного водного раствора 76X) 19-декарбонил-22;4 -дидеоксибикарбоната натрия, а затем водой -22-диизобутиламиномикаминоэилтии после сушки над безводным сульфа- лонолида том натрия растворитель отгоняют. lp ЯМР (CDC1>) о, (м.д.) Водородное число

I (Гц) Форма

Примерно 0,8

Около.

-N (сн сн(сн,))

Ме (21) 1,83 3

2,30 6

3-NMe г

d 1,2 7 5 Н

4,28

Н„

4,77

6 33 1 d 10 11 16 Н, 1 d ll,l0 16 н„

7,40 калий ) (см ) Пример 3. 19-декарбонил-22,4 -дидеокси-22-пиперидиномик.—

/ аминозилтилонолид.

35

С 3ь Н68 Az(г

Найдено, %: С 68,52; Н 10,21;

N 4,33.

/ос / + 55 (с — 1,0, хлороформ) уФ А 285 нм (Е 23 000) 40

I (Гц) 3 (м.д.) Водород- Форма ное число

Ие (21)

3 — NMe г

3 $

1,82

2,31

Примерно

2,4 ш

Н Н

d 1,2 7,5

4,25

4,78

Н„

ИК (бромистый

)595

Вычислено, Х:. С

N 4,21

-сн, -СН . -СОО С=О

-С =C -С=С68,64; Н 10,31, В соответствии с процедурой, аналогичной изложенной в примере 2, с использованием 82,5 мг 19-декарбанил-22,4 -дидеокси-22-иодомикамино-,.

I зилтилонолида и. 52,3 мг пиперидина получают 70,7 мг (выход 92X)

19 — декарбонил — 22,4 — дидеокси—

22 — пиперициномикаминозилтилонолида. . я1Р (слсе,) 1209032

d 10,11 16 н„

630 1

7,40 1 и 11,10 16

I н„, 2980

1600

-СН

-СН2

-СОО С=О

-С=С-С=СБесцветное твердое вещество.

Вычислено, Ж: С 67,71; Н 9,74;

N 4,51.

С Н 110

Найдено, Х: С 67,65; Н 9„62;

N 4,66.

/ W /, + 42О. (с - 1,0,.хлороформ) Форма

0 (м.д.) Водородное число

I (Гц) Ме (21)

Ме

1,83

2,20

3 -NMe

2,30

d 1 2

7,5

4,27

4,77

d 10,11 16

d 11,10 16

Н10

6,32

7,39

Нн

Р (м.д.) I (Гц)

Ме (21) Водород- Форма ное число

3 S

l,83

ИК (бромистый калий) . (cM ):

ИК (бромистый калий) (см ):

2980 СН3

2950 -СН

1730 -СОО1680 3 С=О

1600 -С=С-С=СБесцветное твердое вещество.

Вычислено, Ж: . 68,49; Н 9,94;

N 4,32

С„Н,,И,О, Найдено, Х: С 68,27; Н 9 „83;

N 4,51

/ Ф /р + 77,(c — 1,0 хлороформ)

УФ а """" " 284 нм,(Е = 25000)

hta kC

УФ Э"""" " 284 (Е =25000)

Пример 4. 19-Декарбонил-22,4) -дидеокси-22- Ъ-метилциклогексиламин)-микаминозилтилонолид .

В соответствии с процедурой,ана10 логичной изложенной в примере 2, с использованием 84 мг 19-декарбонил

-22,4 -дидеокси-22-иодомикамино) зилтилонолида и 72 мг И-метилцикло15 гексиламина получают 77,7 мг (выход

92X ) 19-декарбонил-22,4 -дидеокси-22- (И"метилциклогексиламин) -микаминозилтилонолида.

ЯМР (CDC13) Пример 5. 19-Декарбонил40

22,4 -дидеокси-22 †(N-метилбензиламин)-микаминозилтилонолид.

В соответствии с процедурой, 45 аналогичной изложенной в примере

2, с использованием 94,3 мг 19-декарбонил-22,4 -дидеокси-22-иодо)) микаминозилтилонолида и 86 мг

Н-метилбензиламина получают 81 мг

) (выход 87):) 19-декарбонил-22,4 -дидеокси-22-(М-метилбензиламино) -микаминозилтилонолида.

ЯМР (CDCl>) l 209032

Ne

РЬ вЂ” СК

3 — NMe

2,20

2,30

Н, d 1 2

7,5

4,27

Н, 4,77

d 10,11 16

Hlo

6,33

И вЂ” CH>

7,35 калий) (см ):

-СН

-СН

-СОО C=0

-С=С-С=СИК (бромистый

1595

I (Гц) о (м.д.) Водород- Форма ное число

Нп

1,83

3 — N 11е

2,31 (1 1,2

4,27

5,02

16 0 Н„

d 10,11

6,37.

7,36

d 11, )О 16,0 Нн

Бесцветное твердое вещество.

Вычислено, X: С 69,48; Н 9,21, N 4,26 °

С „Н „1 1,0„

Найдено, i!: С 69,20; Н 9,11;

N 4,32.

/с / „ + 32 (с — 1,0, хлороформ) УФ Ъ„" " " 284 нм (Я = 26 000) Пример 6. 19-Декарбонил-4—

-деоксимикаминозилтилонолид.

В 8,6мл безводного бензола растворяют 344 мг 4 -деоксимикаминозилтилонолида и после диспергирования в раствор в .токе азота хлор-трис-(трифенилфосин) родня, суспензию о выдерживают при 80 С в течение 12 ч с перемешиванием. Реакционную смесь профильтровывают и фильтрат подвергают трехкратной зкстракционной обработке с использованием каждый раз по 9 мл 1 н. соляной кислоты, после чего водный слой подщелачивают добавлением в него 10Х-ного водного раствора гидрата окиси натрия и подвергают трехкратной экстракционной обработке с использованием каждый раз по 10 мл хлороформа.

Хлороформные соли объединяют между собой, трижды промывают с использованием каждый раз по 10 мл хлороформа. Хлороформные соли объединяют между собой, трижды промывают с использованием каждый раз по 10-мл

ЗО насыщенного водного раствора суль-, фата натрия и после сушки над безводным сульфатом натрия отгоняют растворитель. Полученный остаток очищают обработкой в колонке с использованием растворительной системы из хлороформа и метанола в соотношении

10:1, в результате чего получают

166,1 мг (выход 517) 19-декарбонил-4 -деоксимикаминозилтилонолида;1пе40 рекристаллизация из смеси ацетона с н-гексаном) .

ЯМР (CDC1 з) 8 (м.д.) Водород- Форма ное число

3 s

I (гц)

Н, (12-СНз)

3 - NMe ! г

1,83

2,32

d 1,2 7,5

4,27

4,88

Н, 5,71 с! 13,14 !0,0

d 10 1! 16 О

d 11,10 16,0

Ф:

Н„

6,41

Н!,О

7,38

Н„

ИК 1,бромис тый

2970 2940

1590 калий ) (см ):

-СН, -СН -СОО С=О

-С=С-С=САльдегидный протон в исходном материале утерян.

ИК (бромистый калий) (см ):

2970 -СН, 2940 -СН,1700 -СОО1675 С=О

1590 -С=С-С =-СБесцветные призматические крис таллы т.пл. 181-183 С

Вычислено, %: С 63,0; Н 9,34;

N 2,45.

С Н„1!0 ° Н 0

Найдено, Х: С 62,93; Н 9,14;

N 2,34

/4/» + 35 (с — 1,0, хлороФорм)

УФ Я 282 нм (Е = 23 000) Пример 7. 19-Декарбонил-22,4 -дидеокси-22-иодомикаминозилтилонолид.

В 4,4мл безводного пиридина растворяют 88,7 мг 19-декарбонил-4 -деоксимикаминозилтилонолида, полученного в примере 6, в приготовленный раствор добавляют 92,2 мг трифенилфосфииа и после добавления дополнительно 91,3 мг иода в четыреххлористом углероде с одновременным перемеБесцветные иглообразные кристаллы т.пл. 209-210 С.

Вычислено, %: С 54,30; Н 7,50;

N 2,11; I 19,12

209032 !О, шиванием и охлаждением льдом, смесь перемешивают в течение 90 мин в условиях охлаждения льдом. После прекращения реакции добавлением в реакционную смесь 0,06 мл метанола из нее отгоняют растворитель (пиридин был удален неоднократной азеотропной перегонкой совместно с толуолом). Полученный остаток растворяют в хлороформе, отфильтровывают нерастворившийся материал, хлороформовый слой один раз промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, 0,1 М водным раствором тиосульфата натрия, а затем насыщенным водным раствором сульфата натрия и высушивают над безводным сульфатом натрия с последуютщей отгонкой растворителя. Остаток очищают хроматографической обработкой в колонке с использованием растворительной системы из хлороформа .и метанола, в результате чего получают 94,4 мг (выход 89% ) 19-де карбонил-22,4-дидеокси-22-иодомикаминозилтилонолида (перекристаллизация из смеси ацетона с н-гексаном)

ЯМГ (СЭС1,) С> Н NO@E

Найдено, %: С 54, 58, Н 7, 51;

N 2,31; I 19,25

gp / м /» + 97 (c — 1, О, хлороформ) . макс 282 нм (Е = 24 000) Антимикробная активность (М1С / тилозиновых производных изобретения проиллюстрирована таблицей,1209032 l2

Минимальная ингибирующая концентрация

М1С (Я /мл) Микроо рганизм

Тило зин родук т примера I

Е. coli kIH3

3,!3

lOO

Kleb pneumoniae PCI 602 0,78

Sal.enteritidis 1891

В.subtilis А ТСС 6633

0,39

1,56

0,78

В.cereus

0,78

0,78

Staph. epidermidis

IID 866

0,78

l,56

Заказ 309/61 Тираж 343 . Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", г.ужгород, ул.Проектная,4

Составитель 10.Белоусов УРедактор Н.Киштулинец Техред A.Êèêåìåçåé Корректор О.Луговая. с