Способ получения тилозиновых производных

 

СМ31ОЗ СОВЕТСКИХ

ЮВ

РЕС11УБЛИН ае at) (511 4 С 07 Н 17 08

Я СИ СО где

ГОСУДФРС1 ВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

00 ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (62) 3466699/23-04 (21) 3622782/23-04 (22). 21.07.83 (23). 08.07.82 (46) 15.02.86. Бюл.У 6 (71) Зайдан Ходзин Бисейбутсу Кагаку

Кенкиу Кай (Л ) (72) Хамао Умезава, Сумие Умезава, Цутому Цутия, Томие Такеути, Акихиро Танака, Хиденори Ивамото и Суити Сакамото (JP) (53) 547.917.07(088.8) (56) Henecka Н. Rethoden zur Herste3fyng und Umwandfung von Carbonзйзгеезйегп.- Houben Keyed Band,VIII, s.543-547. (54)(57) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ТИЛОЗИНОВЫХ ПРОИЗВОДНЫХ общей формулы

R — атом водорода или гидроксильная группа;

Rà группа (Ry)g | — (Ry- низший алкнл или две R> группы могут бьггь объединены между собой с образованием алкиленовой группы -(CHz)„ с числом углеродных атомов tl = 3-6) или 2-меркаптопиридиновая группа, отличающийся тем, что соединение общей формулы П

:где 1 — водородный атом или низшая алканоилоксигруппа;

R - низшая алканоилоксигруппа, подвергают взаимодействию с хлорангидридом монохлоруксусной кислоты и полученное 23-О-хлорацетильное производное соединения формулы If затеи подвергают взаимодействию с соединением (К ) NH, где значения

R> определены выше, нли с солью щелочного металла 2-меркаптопиридина и осуществляют обработку полученного продукта спиртом и удаление диэтилацетальной защиты с альдегидной группы.

Изобретение относится к способу получения новых тилозиновых произ+ водных общей формулы ф„

И О где 1, — атом водорода или гидроксильная группа;

"г групп ®3) а и — (К вЂ” низший алкил или две 11 группы могут быть объединены между собой с образованием алкилейовой группы

-(СН )„ - с числом углеродных атомов и = 3-6) или

2-меркаптопиридинавая группа/ обладающих высокоэффективным противогрибковым действием.

Цель изобретения — получение новых тилозиновых производных — высокоэффективных антибиотиков, обладающих большей противогрибковой активностью, чем природный аналог— тилозин.

Пример 1. 23-О-Пирролидиноацетилмикаминозилтилонолид. а) В 34 мл безводного пиридина растворяют 3,4 r 2,4 -ди-0-ацетил/ / микаминозилтилонолиддиэтилацеталя у поСле охлаждения раствора до -20 С и постепенного добавления в:него

1,08 г хлорацетилхлорида смесь перемешивают в течение 3 ч, ватам реакционную смесь выливают в 100 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и подвергают двукратной экстракционной обработке с использованием по 100 мл бензола. ,Экстракт промывают 100 мл воды, а затем 100 мл насыщенного водного раст вора бикарбонат а натрия, высушивают над безводным сульфатом магния и под пониженньм давлением отгоняют бензол. Полученный таким образом маслоподобный коричнево-черный продукт очищают хроматографической обработкой в колонке с использованием

400 мл силикагеля и элюента, который включает бензол и ацетон в соотношении 2:1, в результате чего полу50

103,8 мг 23-0-пирроилидиноацетилмикаминозилтилонолида.

ЯИР (CDCf )g, mg: 1,82 (ЗН, s, Н2 ), 2,51 (3H, s, М11ег), 3,36 (2H, s, .-ОСОСН 11), 4,10-4,40 (3H ш, Нп, -СН OCOCH N) 4,94

Н11 ), 9,71 (Ih, s, -СНО).

1212326 чают 3,0 r желто-коричневого аморфного порошка 23-О-хлорацетил-2 -4/ / ди- О-ацетилмикамино этилтилонолиддиэтилацеталя. б) 400 мг вышеуказанного продукта растворяют в 10 мл ацетонитрила и после добавления в раствор 69,6 мг ирролидина смесь перемешивают в течение 3 ч при комнатной температу10 ре. Под пониженным давлением отгоняют ацетонитрил, остаток растворяют в 50 мл бензола, промывают

20 мл насыщенного водного раствора бикарбоиата натрия, 20 мл воды, а

t5 затем 20 мл насыщенного водного раствора хлористого натрия, высушивают над безводным сульфатом магния и под пониженным давлением отгоняют бензол. Полученный таким образом

20 остаток растворяют в 15 мл метанола, после чего раствор оставляют стоять в течение 20 ч при комнатной температуре. Затем под пониженным давлением отгоняют метанол, остаток

25 растворяют в смеси 7 мл ацетонитрила с 14 мл 0,1 и. соляной кисло-. ты, а после выдержки раствора в спокойном состоянии в течение 2 ч при комнатной температуре раствор подЗ0 щелачивают добавлением в него бикарбоната натрия и подвергают двукратной экстракционной обработке с использованием по 20 мл хлороформа.

Хлороформовые экстракты объединяют между собой, промывают 20 мл воды, а затеи 20 мл насыценного водного раствора хлористого натрия, высушивают над безводным сульфатом магния и под пониженным давлением отгоняют хлороформ, в результате чего получают черно-коричневую карамелеподобную массу. Полученный продукт очищают хроматографической обработкой в колонке с использованием

50 мл силикагеля и элюента, который включает хлороформ, метанол и концентрированный водный раствор аммиака в соотношении 15:1:O,l, в результате чего в виде желтоватого аморфного порошка получают

12!2326

ИК (бромистгч калий) (см ):

3 430, 2 950, 2 910, 2 860, 1 715, 1 670, 1 620, 1 585.

Масс-спектр (m/z): 70Ы (М ), 639 (М -69), 564 (И -1 44), 534

: (М -174, 51Ы (И -190).

Пример 2. 23-0-Гексаметилениминоацетиламинозилтилонолид.

В соответствии спримером lб сис"

/ пользованием 400 мг 23-0-хлорацетил-24 -ди-0-ацетилмикаминозилтилонолиддиэтилацеталя и 97 мг гексаметиленимина в виде желтоватого аморфного порошка получают 96,9 мг 23-0-гексаме-тилениминоацетиламинозилтилонолида.

ЯИР (CDC2)) 3, M): 1,84 (ЗН, з, H ;),. 2,52 (ЬН, s, NMe ), 3,43 (2Р, в, COCHg4 4,10-4,40 (3Н, " / « ° СН ОСОСН .,98,IH, m, Н1 ), 5,Ы2 (IH, d, Н, ), 6,32 (Н. 1, Н„), 7 33 (IH. d, H«), 9, 73 (IH, s, -СНО) .

ИК (бромистый калий) (см ):

3 420, 2 950,. 2 910, 2 860, 1 715, 1 670, 1 620 и 585.

Масс-спектр (m/z): 736 (M ), 71Ы (М -18), 639 (М+-97), 592 (М

-144), 562 (М -174), 546 (M+-190).

Пример 3. 23-0-(1!иридин2-тионил) -ацетилмнкаминозилтилонолид.

В 10 мл ацетоннтрила растворяют

65,3 мг 2-меркаптопиридина, а затем в приготовленный раствор добавляют

28,3 мг 507-ного гидрида натрия.

Когда прекращается выделение водорода, в смесь при комнатной темпера:туре добавляют 400 мг 23-0-хлорацетил-2,4 -ди-О-ацетнлмикамнноэилтилонолиддиэтилацеталя и конечную смесь перемешивают в течение 1 ч.

Далее под пониженным давлением отгоняют ацетонитрил, остаток растворяют в 50 мл бензола, приготовленный таким образом раствор промывают

20 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия, 20 мл воды, а затем 20 мл насьпценного водного раствора хлористого натрия, высушивают над безводным сульфатом магния и под пониженным давлением отгоняют бензол. Полученный остаток растворяют в 15 мл метанола и после выдержки в спокойном состоянии в те чение 20 ч при комнатной температуре под пониженным давлением из раствора отгоняют метанол. Остаток растворяют в смеси 7 мл ацетонитрила с 14 мл

0,1 н. соляной кислоты и раствор оставляют стоять в течение 22 ч при комнатной температуре, подщелачивают добавлением в него бикарбоната натрия и подвергают двукратной экстракционной обработке с исполу-зованием по 20 мл хлороформа. Полученный экстракт промывают 20 мл воды, Ъ а затем 20 мл насьпценного водного раствора хлористого натрия, сушат над безводным сульфатом магния с последующей отгонкой под пониженньпч давлением хлороформа, в результате чего получают черно-коричневую карамелеподобную массу. Этот продукт очищают хроматографической обработкой в колонке с использованием

5 !

15

20г50 мл снликагеля и элюента, который включает хлороформ, метанол и концентрированный водный раствор аммиака в соотношении 15:1:0,1, в

В 20 мл безводного пиридина растI I воряют 2 г 2 -0-ацетил-4 -деоксимикаминозилтилонолиддиэтилацеталя, о после охлаждения раствора до -«20 С и постепенного добавления в него

648,5 r хлорацетилхлорнда смесь перемешивают в течение 2 ч при указанной температуре.. Далее реакционную смесь добавляют в 100 мл результате чего получают желтова25 тый аморфный порошок 23-0-(пиридин2-тионил)-ацетилмикаминозилтилонолида.

ЯМР (CDCf>) P, м . 1,79 (3H, s,H ), 2,52 (ЬН, s, NMez), 4 гОО (2Н, s, З0 ОСОСНпS-), 4,10-4,40 (ЗН, ш, Н<,—

СН ОСО-), 4,93 (ХН, тп, Н, ), 5,66

7,20 (IH, d, Н «. ), 6,90-7,40 (2Н, s, Й

35 Н Я

О гг, гн-г,го(гн,m, 8,30I г м

8,50 (IH m,ц S 9,73 IH s

40 СНО) .

ИК (бромистый калий ) (см )

3 420, 2 950, 2 910, 2 860, 1 715, 1 670, 1 620, 1 585 и 1 575.

Масс-спектр (m/z): 748 (М ), 45 637 (M 1 ll) н 597 (М -1 51), 558 (М -190).

H p и м е р 4. 23-0-Диметиламиноацетил-4 -деоксимикаминозилтилонолид.

5 12 насыщенного водного раствора бикар« боната натрия и подвергают двукрат ной экстракционной обработке с использованием по 100 мл бензола.

Экстракт промывают 10 мл воды, а затем 100 мл насыщенного водного раствора хлористого натрия, высушивают над безводным сульфатом магния, а затем под пониженньм давлением отгоняют бензол.

Полученный таким образом чернокоричневый маслоподобный продукт подвергают хроматографической очистке в колонке с использованием

300 мл силикагеля и элюента, который включает бензол и ацетон в соотношении 2:1, в результате чего получают 1,56 г желто-коричневого аморфного порошка 23-0-хлорацетил2 -О-ацетил-4 -деоксимикаминозилтионос лиддиэтилацеталя.

В 40 мг ацетонитрила растворяют

1 5 г вышеуказанного продукта и после добавления в раствор 349 мг диметиламина смесь перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре. Ацетонитрил отгоняют под. пониженным давлением, остаток растворяют в 200 мл бензола и приготовленный раствор промывают 100 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия, 100 мл воды, затем

100 мл насыщенного водного раствора хлористого натрия, высушивают над безводным сульфатом магния, после чего под пониженным давлением отгоняют бензол. Полученный таким образом остаток очищают хроматографической обработкой в колонке с использованием 200 мл силикагеля и злюента, который включает бензол и ацетон в соотношении 3:2, в результате чего получают 900 мг желто-коричневого аморфного порошка. В 30 мл метанола растворяют 850 мг полученного таким образом порошка, а после выдержки раствора в течение ночи при комнат-, ной температуре в спокойном состоянии под пониженным давлением из него отгоняют метанол. Полученный остаток растворяют в смеси 32 мл О,l н. соляной кислоты с 16 мл ацетонитрила и раствор оставляют стоять в течение 2 ч при комнатной температуре подщелачивают добавлением в него бикарбоната натрия, а затем подвергают трехкратной экстракционной об12326 Ь работке с использованием по 50 мл хлороформа. Хлороформовые экстракты объединяют между собой, промывают

50 мл воды, а затем 50 мл насыщенного водного раствора хлористого нат- рия и высушивают над безводным сульфатом магния. Далее хлороформ отгоняют под пониженным давлением и полученный остаток очищают хромато10 графической обработкой с использованием 150 мл силикагеля и элюента, который включает в себя хлороформ, метанол и концентрированный водный раствор аммиака в соотношения 15:1:

15 0,1, в результате чего в форме желтоватого аморфного порошка получают

620 мг 23-О-диметиламиноацетил-4

/ цеоксимикаминозилтилонолида .

ЯИР(CDCg ) и, мп: 1,77 (ЗН, s,Н,, ), .

20 2,24 (6Н, s, ОСОСН ММе ), 2,32 (6Н, s, -NNe ), 3,16 (2Н, s, -ОСОСН 11 ).

4,08-4,30 (3Н, m Н, -СНпOCÎCH„N )

4,90 (1H, m, Н, ), 5,77 (IH, d, Н„), 25 9,68 (ХН, в, -СЬО) °

ИК (бромистый калий ) (см ):

3 440, 2 950, 2 920, 2 860, 1 720, 1 670, 1 620 и 1 585.

Масс-спектр (ш/г): 666(М ) 633

Зо (И -43), 538 (И -128), 492 (И -174).

Пример 5. 23-0-ПирролидиноI ацетил-4 -деоксимикаминозилтилонолид, В 20 мл ацетонитрила растворяют

773,5 мг 23-0- хлорацетил-2 -О-ацетил4 -деоксимикаминозилтилонолиддиэтилацеталя, полученного по примеру 4 в качестве промежуточного продукта, и после добавления в этот раствор

284 мг пирролидина при комнатной температуре смесь перемешивают в течение 3 ч. Ацетонитрил отгоняют под пониженным давлением, полученный остаток растворяют в 70 мл хлороформа., приготовленный раствор промывают 30 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия, а затем

20 мл воды и высушивают над безводным сульфатом магния, после чего под пониженным давлением отгоняют хлороформ, Полученный остаток раство ряют s 36 мл метанола и после выдержки раствора в течение 20 ч при комнатной температуре в спокойном состоянии под пониженным давлением отгоняют метанол. Остаток растворяют в смеси 30 мл О,l н. соляной кислоты с 15 мл ацетонитрила, раст, вору дают постоять в течение 2 ч при комнатной температуре, подщела7 1 чивают добавлением бикарбоната натрия и подвергают трехкратной экст-. .ракционной обработке с использованием по 20 мл хлороформа. Экстракты объединяют между собой, промывают

20 мл воды, а затем 20 мл насыцен ного водного раствора хлористого .натрия и высушивают над безводным сульфатом магния. Под поииженньм давлением отгоняют хлороформ и .полученный остаток очыцают хроматографической обработкой в колонке с использованием 150 мл силикагеля и элюента, который включает хлороформ, метанол и концентрированный водный раствор аммиака в соотношении !

4:1:0,1, в результате чего в виде желтоватого- аморфного порошка получают 220 мг 23-0-пирролидиноацетил4 — деоксимикаминозилтилонолида

ЯИР (CDCI>)g, м : 1,80 (ЗН, s, Hz ), 2,27 (ЬН, s, -НМе ), 3,6 (2Н, в,pppgpg„Q)4,10-4,40 (2Н, т, 25

7,70 (IH m

8»30-8,50 (Н,,-СН, (:P(."H> ), 4,94 (IH, m, H ó), 5,83 (IH, d, Нц ), 6,33 -.

9»74 (IH, s, CHO) .

ИК (бромистый калий) (см ):, 3 430, 2 950, 2 920, 2,860» 1 720, 1 670, 1 620 и 1 585.

Производное тилозина по примеру

TRJIO 9 HH.Микроорганизм

В.Subtifis АТСС 6633 «с0»2 0,78 1,5Ь 0,39 0,78

«ñÎ 2 О 39, 1,56сО 2 О 78

В. cereus

Staph. aureus АТСС

6538Р

0,39 0,78 0,78 039 1,56

KC-1 1

0,39 0»78 0,78 0,39 1,56

Масс-спектр (т/z): 692 (М ), 622 (М -70), 563 (М"-129), 533 (М -158)» (М -174) .

212326 8

П р.и м е р 6. 23-0-(Пиридинt

2-тионил) -ацетил-4 -дезоксимикаминозилтилонолид. .В соответствии с примером 3 с использованием I r 23-0-хлорацетил2 -О-.ацетил-4 -деоксимикаминозилг тилонолиддиэтилацеталя, полученного в качестве .промежуточного продукта согласно примеру 5, и 174 мг

10 2-меркаптопиридина в виде лимонно:желтого аморфного порошка получают

311,8 мг 23-0-(пиридин-2-тионил)I ацетил-4 -дезоксимикаминозилтилонолида.

15 ЯИР (СВСУу)3» м): 1,74 (ЗН, s, H ), 2,28 (ЬН, s, -КМе ), 3,97 (2Н, s -ОСОСН S-), 4,10-4,30 (ЗН, m, Н „-СН ОСОСН 8-), 4,93

20 6,26 (ХН, d, Н„), 7,20 (IH, d,.H«), 7,90-7»30 (2H, m, H Ч7 40», ». »» г -S

N..

30 (IH, ц ), 9,73 (IH, s, -СНО) .„

ИК (бромистый калий) (см ):

3430 2 950» 2 920» 2 860» 1 720 °

35 1 670, 1,585 и 1 575.

Масс-спектр (m/z): 732 (М ), 714 (М -18), Ь21 (M -111), 558 (М -174) .

Антимнкробная активность(1ПС г/мл) тнлозиновых производных, полученных по предлагаемому способу, приведена в таблице.

l2l2326 10

Продолжение таблицы

Микроорганизм

Производное тилозина по примеру илозин (1

3 4,5 6

226 0,39 0 ° 78 0,78 0,39 l,56

Staph.epidere. ПЬ 866 0,2 0,39 0,78 «40,2 l,56

Тираж 343 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д.4/5

Заказ 653/62

Филиал ППП "Патент", г.Ужгород, ул.Проектная,4

Составитель 10.Белоусов

Редактор И.Рябченко Техред Л.Микеш Корректор Е.Снрохман

° «