Сопряженный дианион 1,4-динитро-2,3-диметилбутена-2 в качестве ингибитора моноаминооксидазы

Авторы патента:

ГУРЕЕВА ЗИНАИДА ПЕТРОВНА

МОСТЯЕВА ЛИДИЯ ВАСИЛЬЕВНА

A61P9 - лекарственные средства для лечения сердечно-сосудистой системы

A61P25/24 - антидепрессанты

A61K31/04 - нитросоединения

Сопряженный дианион 1,4-динитро- -2,3-диметш1бутена-2 формулы . CHj СН в качестве ингибитора моноаминооксидазы. 1C NU

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУЬЛИН

„„SU„„1214102 A

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЙ

Н АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ (54) СОПРЯЖЕННЫЙ ДИАНИОН 1,4-ДИНИТРО-2,3-ДИМЕТИЛБУТЕНА-2 В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРА МОНОАМИНООКСИДАЗЫ (57) Сопряженный дианион 1,4-динитро-2,3-диметнлбутена-2 формулы

N00= CH-C= )-СН=ЯОО ! си сн в качестве ингибитора моноаминооксидазы.

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЭОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 3700026/40-23 (22) 09.02.84 (46) 28.02.86. Бюп. В 8 (71) Тюменский государственный университет (72) З.П.Гуреева и Л.В.Мостяева (53) 547.548.03(088 ° 8) (56) Гилев А.П., Терехина А.И., Тарасова Э.И., Хавронина 3.П. Фармакология и токсикология, 1967,Ô 3, 328331.

Михайлова Т.В., Гилев А.П., Гуреева З.П. Фармакология и токсикология, 1969, Н 6, 652-655.

Гуреева 3.П. Фармакология и токсикология, 1981, и 5, 639-640. (д) 4 А 61 К 31/04, С 07 С 79/06

12141

Таблица 1

Влияние 1,4-дииитро-2,3-диметилбутача-2 на активность моиоаминоксидазы иитокондриапьной фракция печени быка ние деааминированич субстратов (4 ° 10 л), И+а триптачинв банзилаю мкмоль i мкмоль

1 1О 2 ° 4 0,42(5) 59,5 3, О+О, 1(3) 50,0,,7.0,01(3) 20,4 1,5+0,03(3) 76у6

5,9+0,86(4) 4, См0,01(3)

4 -10 4,4 0 4(6) 25,5 2,8+0,2(3) 38,5

6,4+О, 26 (3) 5,9+0,2

5.4+Ое 2(3) Bг5 2 ° О+О ° 02(3) 68е 7

5 ° 9+Oэ8(6) 4э 0+0. 15(3) 5,9+Î, 14 (3) 6,4+0,26(3) ll p и м е ч а и II е, Числитель вЂ” опик; знаменатель вЂ” контроль; различия мекду контролем и опытом статически достоверны прн Р < 0,05. В скобках укаэано количество опытов(п) Изобре- ние относится к новому химическому соединению вЂ” ингибитору окислительного дезаминирования серотонина, триптамина, тирамина, бензиламина под влиянием фермента моноаминооксидазы (МАО) вЂ” сопряженному дианиону 1,4-динитро-2,3-диметилбутена-2, и является метилированным динитро-производным природного соединения изопрена. Это соединение может 10 найти применение в медицине в качестве антидепрессанта и сердечнососудистого средства.

Цель изобретения вЂ” создание средств лечебного воздействия на ор- 15 ганизм, не обладающих побочными эффектами,имеющих пониженное токсическое действие и повышенную ингибирующую активность.

Пример. Сопряженный дианион 20

1 4-динитро-2,3-диметилбутена-2 по- лучают взаимодействием 1,4-динитро-2,3-диметилбутена-2 с метилатом натрия в растворе абсолютного метанола с последующим растворением динатри- 25 евой соли в фосфатном буфере. Используется 0,2 M калий-натриевый фосфатный буфер, рН 7,4. Таким образом, дианион в растворе находится в равновесии с катионами калия и натрия. 30

В таком виде он применяетс.". в биологических экспериментах.

Синтез динатриевой соли 1,4-динитро-2,3-диметилбутена-2.

К 5,22 г (0,03 моль) 1,4-динитро-2,3-диметилбутена-2, суспендиро02 2 ванного в 25 мл абсолютного метанола, при перемешивании и температуо ре -5 С постепенно прибавляют раствор метилата натрия, содержащий

1,3 r (0,056 моль) натрия в 15 мп абсолютного метанола. По окончании прибавления метанола, метилата натрия и 20-минутной выдержки реакционной смеси при -5 С осадок динатриевой соли отфильтровывают на холоду, промывают последовательно холодным метанолом и абсолютным диэтиловым эфиром. Высушивают в эксикаторе.

Выход динатриевой соли 1,4-динитро-2,3-диметилбутена-2 количественнь01. Продукт мелкокристаллический, болотного цвета, хорошо растворим в воде и фосфатном буфере, устойчив при комнатной температуре.

Те7чпература разложения 110-112 С.

Вычислено, 7: С 33,07; Н 3,669

C6H()N20qNa

Найдено, 7.: С 32,83; H 3,53; р1 12,58. .Ф-СПЕКТР (В ВОДЯ) К АМ а НМ

250, 334, Е 6000, 12300.

ИК-спектр (KBr) см . 1531 (С = N) 1378, 1258 (NOO сим.), 1!68 (N00 сим.).

Результаты исследования активности сопряженного дианиона 1,4-динитро-2,3-диметилбутена-2 приведены в табл. 1-5.

1214102

Таблица 2

Влияние сопряженного дианиона 1,4-динитро-2,3-диметилбутена-2 на окислительное дезаминирование моноаминов митохондриальной фракцией печени быка после диализа

Торможение дезаминирования моноаминов (М+ш) и = 3, Определение

2,8 50

До диализа

1,8 55 4,7 20,4 1 5

5 6

4,0

5,9

6,0

После диализа

6,6 0

46 0 66 3

5,2

5,0

4,6

6,8

Серотонин 2-10 1,5 10 33 22 ° 10

14,7

15 10

Бензиламин 2 "10

63,9 10

34,3 10

2,9

1,25 10-з 2,3

1,25 -10 2,3

3,6 ° 10

6, 7 ° 10з

4 "10

5,4

Тирамин

2.10 2 9. 1О-з 2 2 1 3,10

4,6

16,5 10

П р и м е ч а н и е. Числитель вЂ” опыт; знаменатель вЂ” контроль; абсолютная .ошибка (и) не превышает 0,2;

P (0,05. Доза ингибитора 1 ° 10 М.

Т а блица 3

Кинетические параметры ингибирования окислительного дезаминирования моноаминов митохондриальной фракцией печени быка в присутствии сопряженного дианиона 1,4-динитро-2,3-диметилбутена-2

12141112

Таблица 4

Кинетические параметры ингнбирования моноамнноксидаэы митохондриальной фракция мовга и печени сопряженным днанионом 1,4-динитро-2,3-диметилбутена-2

Эффективная

К„„мкмоль

v„

К,„э

Серото" них

-8, 96

-7,25

0,5 10

1,0 10

5,0

0,6

6,4

0,7

4.10

2,3

1,3

1,7

217

5.10

0,6

5,0

7,6

0,6

3 lp

6,1

0 5

9,5

4 0, 104

0,5

Тринтаавн

2.1Р в

4 ° 10

9,0

1,0 10 "з

2,0-10

0 5

4 3 ° 10 -905

2,5

5,1

5 ° 10 . 5,6. 10-

0,9 1,8

П р н и а ч а н и е. По серотонину приведены кинетические параметры для моэга (числитель) и для печени (знаменатель), а ло триптамину вЂ” для печени. Каждый параметр вЂ” среднее иэ трех опытов, относительная ошибка средней не превышает 2,52.

П р и м е ч а н и е. По серотонину приведены кинетические параметры для мозга (числитель) и для печени (знаменатель), а по триптамину вЂ” для печени. Каждый параметр вЂ” средвЂ” нее из трех опытов, относительная ошибка средней не превышает 2,57..

Таблииа 5 пение рсхтальной температуры от исходной (M+m, n8) после введения рсэерпина в течение

I ч - 2ч 3 и с с Х

8I, I

0 20+с 33 93з6

38 0,50+0,27

2,65>0,15

1, 19+0,26

1,92+0,18

3, 13+0, 17

II p и и е ч а н и е. 8 числителе вЂ” на фоне ннгибнторв, в знаменателе один реэерпин. Рсзврпнн вводили внутрибрюшинно в дозе 5 мгlкг; раэлнчня мехду числителем н знаменателем статически достоверны при Р < 0,05.

ВНИИПИ Заказ 812/ б Тираж 659 Подписное

Филиал ИПП "Патент", г.Ужгород, ул.Проектная, 4

Доз бит вну брюеы мг/

4>5 1О-

592 10 3 з 10-з

1,4. 10

5,5 10 9

5,0 10 "

4,5.10

Влияние сопряженного дианиона 1,4-динитро-2,3-днметнлбутена-2 на резерпиновую гнпотермню у мывей