Способ получения производных имидазолина или их нетоксичных солей

 

Способ получения производных имидазолина общей формулы 0-Ki 1st. или их нетоксичных солей, . где RJ- С - С - алкил, аллил, бензил, фенэтил или оксиапкил Cj - С, отличающийся тем,что соединение общей формулы. оГ oJ где Kj, - метил или этил; ИХ - хлористый водороп, подвергают взаимодействию по крайней мере с молярным эквивалентом этилен-. диамина и спирта общей формулы R( - ОН , где RJ имеет указанные значения с выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли. i | ND л

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК (19) (11) ВСГ(".,()1(".-. "< 11

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н IlATEHTV

0 / " NH

0 % @

Qi

R — ОН

Н

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 3576788/23-04 (22) 12.04.83 (31) 8211205 (32) 17.04.82 (33) СВ (46) 07.03.86. Бюл. 1(9 (7.1) Рекитт энд Колман Продактс Лимитед (СВ) (72) Майкл Робин Стиллингз (СВ) (53) 547.781.785.07(088.8) (56)Эльдерфильд P. Гетероциклические соединения. — M.: Изд-во, ИП,. 1955, с.224. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

ИМИДАЗОЛИНА ИЛИ ИХ НЕТОКСИЧНЫХ

СОЛЕЙ . (57) Способ получения производных имидазолина общей формулы

Π— R1 (я) 4 С 07 D 405/04 // А 61 К 31/415 или их нетоксичных солей, где R — С (— С вЂ” алкил, аллил, бенэил, фенэтил или оксиалкил

С1- С,, отличающийся тем,что соединение общей формулы, где Р— метил или этил;

НХ вЂ” хлористый водороп, подвергают взаимодействию по крайней мере с молярным эквивалентом этилендиамина и спирта общей формулыгде R(имеет укаэанные значения, с выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.

12172

Π— Я1 (1) 5

30 ф5

55

Изобретение относится к способу получения производный имидазолина общей формулы где К1 — С1 — С4 а кил алли бензил, фенэтил или оксиалкил

С вЂ” С или их нетоксичных солей, обладаюших биологической активностью. цепь изобретения — синтез новых соединений, обладающих ценными свойствами.

Пример 1. а) 2-(2-(2-Иетокси-1,4-бензодиоксанил)) -2-имидазолин-2-бром-2-циано-1,4-бензодиоксан.

Смесь 15 г 2-циано-1,4-бензодиоксана, 16,5 г N -бромсукцинимида и 0,2 r 2,,2 -азобис-(2-метилпропионитрила) в 400 мл ! четыреххлористого углерода нагревают при перемешивании с обратным холодильником в течение 14 ч. Смесь охлаждают и удаляют осажденный сук- цинимид. При выпаривании получают масло, которое очищают с помощью колоночной хроматографии (кизельгель 60 70-230 меш. /петролейный

Э о эфир с т. кип. 40- 60 ) с получением

19 r бромнитрила.

ЯМР (СРС1 ) Р : 7,0 (4Н, S, Ar -Н); 4,5(2H, ABq, 3 = 10Н Z, -СН -).

u) Этил- (2-(2-бром-1,4,-бензодиоксанил)) -2-имидоатгидрохлорид.

Поток газообразного хлористого водорода с малой скоростью пропускают через раствор 5,0 г бромнитрила, получение которого описано и

1,16 мл этанола в 150 мл сухого диэо тилового эфира при 0-5 в течение

0 5 ч. Реакционную смесь выдерживао ют при O в течение 14 ч, после чего кристаллический имидоат отфильт ровывают, промывают сухим диэтиловым эфиром и высушивают. Выход

5,3 r.

ИК макс 2750; 1670 см в) 2-t 2- (2-меток си-1, 4-бенз одиоксанил)) -2-имидазолин.

Суспензию описанного имидоатгидрохлорида (1,3 r) в сухом метано57

2 аФ ле (7,5 мл) перемешивают и охлаждают при 0-5 . При этом в раствор по о каплям добавляют 0,325 мл этилендиамина. Получившийся раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, а затем выливают в насыщенный раствор бикарбоната натрия. Водный слой экстрагируют метиленхлорипом который высушивают и

0 выпаривают с получением твердого вещества. При очистке с помощью колоночной хроматографии (кизельгель 60,70-230 меш./ метиленхлорид-27 метанола по объему) получают 0,25 г чистого 2- (2-(2-метокси-1,4-бензодиоксанил)) -2-имидазолина т.пл. 90-91 о (CDCl,) 8 ". 7,0 (4H

Ar -Н) 5,0 (1Н, широкая S, — N-H-);

4,3 (2Н, AB q, I = 11H Z, -CH,3,8 (4Н, S, N -СН вЂ” СН вЂ” N); 3,4 (3H, S -ОСН ).

Пример 2.

2- (2-(2-метокси-1,4-бензодиоксанил)) -2-имидазолин.

Раствор 3,0 г 2-бром-2-циан-1,4бензодиоксана в 60 мл сухого мео танола охлаждают до 0 С и добавляют

100 мл метилата натрия. После перео мешивания раствора при 0-10 С в течение 15-30 мин добавляют 0,825 г этилендиамина, а затем в течение

2 мин по каплям добавляют 3 мл

5 М раствора НС1 в метаноле. Раствор перемешивают в течение 30 мин, 5 о при 0-10 С затем охлаждают до комнатной температуры и перемешивают в течение 3 ч,, Затем реакционную смесь обрабатывают способом, описан40 ным в примере 1 ь с получением чистого вещества. его чистоту определяют тонкослойной хроматографией.

Выход 2,7 г.Вещество идентично продукту, полученному в примере

По примерам 3-11,приведенным в табл. 1, вещества получают аналогично примеру 1 с использованием соот1 ветствующего. спирта К -ОН вместо метанола в стадии

Соединения по примерам 1-11 получают. описанным способом в рацеми-, ческой или КБ-конфигурации.

Формакологическую активность предлагаемых соединений определяют с помощью следующих процедур.

1. Антагонизм к пре- и постсинаптическому М.-адренорецептору. в опытах с выделенными тканями.

1217257

Результаты, представленные в табл. 2,являются средним значением по крайней мере 5 экспериментов.

Данные, приведенные в табл. 2, показывают, что из всех изученных

Антагонизм к пресинаптическому

М -адренорецептору оценивают,определяя величины рА по сравнению с ингибиторными.эффектами клонидина, хорошо известного антагониста 5 пресинаптического м -адренорецептора, на семявыносящем канале крысы,стимулированном при частоте 0,1 Гц. б

Эта модель in vita особенно полезна в качестве исходной для. изучения пресинаптической активностг в выделенном состоянии, поскольку физиологическая природа ткани семявыносящего протока такова, что расположенные в ней постсинаптические рецеп- 15 торы в наименьшей степени доступны для экзогенных агентов. Другая ткань, анококцигиальная мышца крысы, используется для установления величины активности постсинаптического К, -ад- 20 ренорецептора. Антагонизм норадренолидных сокращений используется для определения величины рА на пост z синаптических х, -адренорецепторах.

Соотношение между антагонизмом пре- 25 синаптического az -адренорецептора (по сравнению с действием клонидина на семявыносящий проток крысы и антагонизмом постсинаптического р<; -адренорецептора по сравнению б с норадренолиновыми сокращениями анококцигиальной мышцы крысы) используют для оценки адренорецепторной селективности.

В табл. 2 приведены результаты

35 полученные с 2- (2-(2-метокси-1,4-бензодиоксанил)) -2-имидазолином (пример 1), 2-(2-(1,4-бензодиоксанил)) -2-имидазолином (А) и 2-(2(2-метил-1,4-бензодиоксанил)) -2-имида40 золином (в), а также результаты, полученные при испытаниях стандартных лекарств: неселективный. антагонист аС -адренорецептора.пентоламин, селективный пресинаптический

45 антагонист иохимбин, высокоселективный постсинаптический.антагонист празозин и .антидепрессант . мианзерин, который показывает свойства неселективного пре- и постсинаптического адренорецепторного анатагониста как часть своего фармакологического профиля. соединений соединение, полученное в примере 1, является наиболее мощным антагонистом пресинаптического М -адренорецептора и обла2 дает примерно в 10 раз более высокой активностью, чем аналогичное незамещенное соединение (А), и в

10 раэ более высокой -активностью, чем аналогичное 2-метилзамещенное соединение (В). Кроме того, оно обладает высокой селективностью для пресинаптических участков.

В табл. 3 представлены результаты биологической активности для других. соединений, за исключением того, что в испытании пресинаптического gz -адренорецепторного антагониста используется вместо клонидина другой антагонист ИК14304 (5-бром-6-(2-имидазолин-2-иламино)-хиноксалин тартрат), а также для сравнения приведены результаты для соединения А. у обезглавленных крыс, которым соединение А вводилось внутривенно в дозах 3 — 1000 г/кг для фиксации прессорного отклика относительно введенной дозы, максимальное повышение диастолического давления крови составило 33 + 4 мм рт.ст. при дозе 100 р r/êã, при этом не обнаружено заметного действия на диастолическое давление крови при е применении других трех соединений в том же диапазоне доз.

Антагонизм к пресинаптическому

-адренорецептору у крыс, усыпленных проколом спинного мозга.

Активность при действии на семявыносящий проток крысы при внутри- венном введении.

Эта испытательная модель дает возможность оценки антагонизма к пресинаптическому К -адренорецептору по сравнению с действием клонидина на семявыносящий проток крысы.

Кровяное давление и сокращения семявыносящего протока, вызванные стимуляцией у крыс, усыпленных проколом спинного мозга, изменяют с использованием известного способа.

Клонидин (100 мкг/кг при внутривенном введении) вызывает продленный прессорный ответ и продленное ингибирование сокращений семявыносящего протока. Испытуемые лекарства вводят внутривенно по кумулятивной дозированной схеме, и их спо1217257 собность обращать ингибирование стимуляции подчревного нерва отражает их пресинаптический антагонизм.

В табл. 4 приведены данные относительной активности антагонистов к пресинаптическим М -адренорецепторам у крыс, усыпленных проколом спинного мозга, причем даны дозы антагонистов,, которые вызывают

50i. †к обращение ингибирования стимуляции нодчревного нерва, и представляют собой средние значения по крайней мере 4 экспериментов.

При данных экспериментальных условиях все изученные соединения, за исключением мианзерина, приводят 4 к полному обращению ингибиторных эффектов клонидина на стимуляцию подчревного нерва.

В табл. 5 приведены фармакологические данные для соединений примеров 10 и 11 в сравнении с соединением A.

Максимальное обращение для мианзерина составляет 36Х при внутривенном введении кумулятивной дозы, равной 4,4 мг/г. Из табл. 3 видно, что соединение, полученное по примеру 1, является наиболее активным антагонистом пресинаптического К< -адренорецептора из всех изученных.

Фармацевтическая композиция может быть в виде, пригодном для перорального, перектального или парентерального введения. Композиции для перорального введения могут быть в виде капсул, таблеток, гранул или жидких препаратов, таких как эликсиры, сиропы или суспензии.

Таблетки содержат соединение формулы 1 или его нетоксичную соль в виде примеси к воспринимающему средству, пригодному для получения таблеток, Такие воспринимающие средства могут представить собой инертные разбавители, такие как фосфат кальция, микрокристаллическую целлюлозу, лактозу, сахарозу или декстрозу; гранулирующие агенты и агенты для распадания таблеток, такие.

Как крахмал, связующие агенты, такие как крахмал, желатин, поливинилпнрролидон или гуммиарабик; и смазывающие агенты, такие как стеарат магния, стеариновую кислоту или тальк.

Композиции в виде капсул могут содержать предлагаемые соединения или их нетоксичные соли, смешанные с инертным твердым разбавителем,таким как фосфат кальция, лактоэа или каолин в твердой желатиновой капсуле.

Композиции для парентерального введения могут быть в виде стерильных препаратов для инъекций, таких как растворы или суспензии, например, в воде, физиологическом растворе или l,3-батандиоле.

Для удобства введения и точности соблюдения дозировки описанные композиции предпочтительно использовать в единичной дозированной форме. Для перорального введения единичная дозированная форма содержит 1 — 200 мг, предпочтительно

5 — 50 мг, соединения формулы или его нетоксичной соли. Единичные дозированные формы для парентерального введения содержат 0,1 — 10 мг соединения формулы 1 или ее нетоксичной соли на 1 мл препарата.

Используя предлагаемое соединение готовят следующие композиции.

Пример 1. Смесь 1 вес.ч.

2- (2-(2-метокси-1,4-бензодиоксанил) -2-имидазолина и 4 вес.ч. микрокристаллической целлюло" û вместе с 17 стеарата магния компрессируют в таблетки. Предпочтительно, чтоб размеры таблеток соответствовали содержанию 1,5,10 или 25 мг активного ингредиента.

Пример 2. Смесь 1 вес.ч.

2- (2- (2-метокси-!, 4-бенаодиоксанил))-2-имидазолина и 4 вес.ч. лактозы, высушенной распылением, вместе с 1 стеарата магния помещают в твердые желатиновые капсулы. Предпочтительно, чтоб капсулы содержали

1,5 10 или 25 мг активного ингредиента.

1217257

Таблица1

Р

Выход Вычислено, Ж

Пример R

Формула

Т.пл.

4С

Найдено, 7 Н Т8

95-97 22 64 10 6 92 10 68

63 89 7 13 10 40 н " в " и-Pr

1 ен а 2120 ° 4 Н О

i-Рг 100-102 19 63,02 6,99

63,31 7,16

10 50

10,41

92-93 24 65 20 7 30

65,13 7,37 и-Ви

10 14

10,06

Аллил 73-76

55 64 60 6 20

64,20 6,20

10 76

i0,60 — СК Р0с 139-141

16 68 34

68,18

8 86

8,72

Н ИО 1/3НО

5 95

5,82

9 . — (СН ) Р0 165-166

57 63,24 17

5 87

5,94

7,76

7,64

С Н М О НС1

10 -(СН ) ОН 142-145

41 59 08 6,10

59,20 6,46

10 60

10,41

С„Н, 1 1 О

2 4

11 -(CH i) OH x

I ". Продукт, полученный в виде свободного основания, представляет собой масло gF — 0,56 (объемное соотношение хлороформа и метанола равно 4:1) .

Т а блица 2

6,2

225

5,6

871

7,2

776.

Пентола5 мин

8,4

7,7

4,8

А 8,5

В 8,6

Пример 1 10,1

43 53 98 6 10 9 69 С Н 15120 НС1 4

53,70 5591 95 62

1217257

Продолжение табл.2

1 . 2

Иохимбин 8,2

Празозин 5,9

Мианзерин 7,3

6,4

8,2

0,005

6,6

5,0

Т а б л и ц а 3

Соединение пре- и постси наптическое отношение

8,50

6,32

151

9,41

6,91, 316

8,92

6,74

151

8,61

6,39

166

8,81

6,55

182

Таблица 4

Т а блица 5

СоотношеДоза антагониста при внутривенном введении, вызывающая 50%-ное обращение блокирования клонидина в семявыносящем протоке, мг/кг

ПресиПостсинапСоедине3 ние

Соединение наптический ние преи посттический антагонизм рА антагонизм рА

Пример 1 0,002

Иохимбин НС1 0,86

Соединение A

45 Пример 10

Мианзерин НС1 4,4

1,4

1,0

1,4

Пример 11

Пнетоламин мезилат

О,?4

0,12

1,0

0,24

Составитель Г.Жукова

Редактор И.Дербак Техред З.Палий КорректорВ.Синицкая

Заказ 1007/62 . Тираж 379 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д, 4/5

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4

Пример 1

Пример 3

Пример 8

Пример 7

Пресинаптический антагонизм рА против ИК 14304 (vas deferens) Постсинаптический антагонизм рА> против норадреналина (anococeyens) синаптических антагонизмов