Способ получения производных бензимидазола или их солей

 

Способполучения производных бензимидазола общей формулы 1 ТбГ н где R( - водород, галоген, С,-Сф-алкил , С -С:5-алкоксигруппа или трифторметил; RO С ,-С -алкоксикарбониламиногруппа; R, водород , щелочной металл; С -С -алкил, С2-С5-алкенш1, Cj-Cg-алкинил, циклогексил или бензил, или их солей, отличающийся тем, что, с целью упрощения процесса, соединение общей формулы II где R, и Rj имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с основным нулеофильным соединением и вьщелением целевого продукта или алкилированием полученного соединения или соединения формулы II алкилирующим агентом общей формулы III § . где R - C -Cg-алкил, С -С -алкенил, СУ) C -Cg-апкинил, циклогексил или бензил; Q - оксигруппа, галоген, 1/2

1562 АЗ

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК (1% (ll) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К IlATEH× У

Rl0 м нсв о ЛН2

81 0 где R<

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 2993853/23-04 (22) 17. 10. 80 (31) С1 1975; С1 — 1975 (32) 19.10.79; 11.07.80 (33) HU (46) 30.09.86. Бюл. Р 36 (71) Хиноин Дьедьсер еш Ведьесети

Термекек Дьяра — PT (HU) (72) Чаба Генци, Деже Корбонитш, Эндре Палаши, Пал Кишш, Гергели

Хейа, 10дит Кун, Мариа Сомор, Ида Сво" бода, Эде Марваньош, Карой Хорват, Вера Ковач и Ливиа Надь (HU) (53) 547.781.785.07(088.8) (56) Патент Венгрии Р 169272, кл. С 07 D 235/32, 1976. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЪ|Х

БЕНЗИМИДАЗОЛА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ (57) Способ получения производных бензимидазола общей формулы 1 — водород, галоген, С, -С4 -алкил, С,-С -алкоксигруппа или трифторметил;

С|-С4-алкоксикарбониламиногруппа; водород, щелочной металл;

С, -С6 -алкил, С -СА-алкенил, С -С6 -алкинил, циклогексил или б е и з ил, солей, отличающийся

160 4 С 07 0 233/30//А 61 К 31/413 тем, что, с целью упрощения процесса, соединение общей формулы II где R, и К2 имеют указанные значения подвергают взаимодействию с основным нулеофильным соединением и выделением целевого продукта или алкилированием полученного соединения или соединения формулы II алкилирующим агентсм общей формулы III

Н40. где R4 С„-С -алкил, С -С -алкенил, С -С -алкинил, циклогексил или бензил;

Q — оксигруппа, галоген, 1/2(БО ) или 1/3(РО4), и выделяют целевые продукты в свободном виде или в виде соли.

Приоритет по признакам

19. 10.79 R 4 — водород, галоген, С -С4-алкил С -С -апкокси трифторметил;

R — С, -С4 -алкоксикарбониламиногруппа; водород, С|-С6-алкил, С -С алкенил, С вЂ” С -алкинил, циклогексил или бензил;

11.07.80 К| . — водород, галоген, С| -С4-алкил, С, -Сз-алкокси, трифторметил;

R < — С,-С4-алкоксикарбониламиногруппа;

Rз — щелочной металл.

126156

Изобретение относится к способу получения производных бензимидазола общей формулы I О рр Bg

1 где R — водород, галоген, С, 4 -ал- 10 килу С,ъ - лкоксигруппа и трифторметил;

R — С -алкоксикарбониламино2 -4 группа;

R — водород, щелочной металл; 15

С -алкил, С -алкенил, С 6 -алкинил, циклогексил, или бензил, или их солей, обладающих антигельминтозным действием. 20

Цель изобретения — упрощение процесса.

Поставленная цель достигается тем, что соединение формулы II

30 где R1 и R2 имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с основным нуклеофильным соединением и выделением целевого продукта или алкилированием полученного соединения или соединения формулы II алкилирующим агентом общей формулы III

R4Qs где R4 — С, — алкил, С2 < -алкенил, 40

С -алкинил, циклогексил или бензил; — оксигруппа, галоген, 1/2(S04) или 1/3(Р04).

Пример 1. В раствор 5 г 2(метоксикарбониламино)-бензимидазола и 7,5 г сухого роданида калия в 100 мл уксусной кислоты вводят

5,5 г сухого газообразного хлора, Реакционную смесь разбавляют 100 мл воды и рН вЂ” значение раствора устанавливают равным 4 с помощью 5 н. раствора гидроокиси натрия. Выделившийся осадок отсасывают, промывают водой и сушат при 60 С. Получают

5,6 r (выход 90%) 5-6/ — тиоцианато-2(метоксикарбониламино)-бензимидаз ола, о т.пл. 252-254 С (с разложением) .

Пример .. К 70 мл четыреххлористого углерода, который содержит 5,32 т хлора, при перемешивании при 10 — 15 С добавляют раствор 7,5 г сухого роданида калия в 60 мл безводной уксусной кислоты. Реакционную смесь продолжают перемешивать еще

15 мин, после чего добавляют 5 r 2(метоксикарбонМламино)-Ьензимидазола в 25 мл безводной уксусной кислоты. После перемешивания при комнатной температуре реакционную смесь выливают в воду. Фазу четыреххлористого углерода отделяют, затем, после обесцвечивания активным углем устанавливают с помощью 5 н. раство— ра гидроокиси натрия рН 4 водного раствора. Выпавший осадок отсасывают, промывают водой и сушат при 60 С.

Таким образом получают 5/6-тиоцианато-2-(метоксикарбониламино)-бензимидо азол, т.пл. 248-750 С (при разложении) .

Пример 3. 63 r порошка железа с целью активирования нагревают в течение получаса с 12 мл 5 н. соляной кислоты и 30 мл воды на водяной бане, после чего добавляют 270 мл воды и устанавливают температуру сусо пензии 45 С. Затем горячий раствор

58,5 г 4 — тиоцианато-2-нитроанилина в 180 мл 96%-ного этанола при перемешивании добавляют к предыдущей сус— пензии. Температура реакционной смеси между тем медленно повышается. о

Как только температура достигнет 75 С, начинают охлаждение льдом, чтобы внутренняя температура реакционной о смеси поддерживалась ниже 85 С. Экзотермическая фаза реакции длится 34 мин. Затем реакционную смесь кипятят до тех пор, пока нельзя определить с помощью тонкослойной хроматографии никакого исходного продукта (примерно 15 мин), Потом реакционную смесь фильтруют, к фильтрату добавляют 225 мл горячей воды, раствор обесцвечивают активным углем, фильтруют теплым и медленно при перемешивании оставляют кристаллизоваться.

Кашицу кристаллов перемешивают при о

0 С 5-6 ч, после чего кристаллы отсасывают, промывают холодным 25%-ным этанолом и сушат в вакууме. Получают 41, 6 г (выход 70%) 4-тиоцианатоо

1, 2-диамино-бензола, т. пл. 108-110 С.

П р и и е р 4. К кипящей суспензии 19,5 мл 2-нитро-4-тиоцианато-ани3 i 261562 4 лина 22,3 г порошка железа, 50 мл

96Х-ного этанола и 50 мл воды при перемешивании в течение 5 мин прикалывают раствор 2,2 г хлористого аммония в 15 мл воды. Реакционную смесь перемешивают еще 15 мин и затем фильтруют. К фильтрату добавляют

250 мл воды. После охлаждения выделившиеся кристаллы 4-тиоцианато1 2-диамино-бензола отфильтровывают. 10

Ф о

Выход 12,2 г (74 ), т,пл. 108-110 С.

Пример 5. К кипящей суспензии 2-нитро-4-тиоцианато-анилина, 22,3 r порошка железа, 40 мл 96Х-но- . го этанола и 50 мл воды при перемеши- 15 вании в течение 3 мин прикапывают раствор 2,2 г хлористого железа (EI).

Реакционную смесь перемешивают еще в течение 10 мин и затем фильтруют.

К фильтрату добавляют 200 мл воды. 2О

После охлаждения выпавшие кристаллы

4 — тиоцианато-1,2 — диамино-бензола отфильтровывают. Выход 12,3 г (74,5 ); т.пл. 108-110 С.

Пример 6. 16,5 г 1, 2-диамино-25

4-тиоцианато-бензола растворяют в 20 мл 5 н. соляной кислоты при

80 С, после чего теплый раствор в течение 10 мин добавляют к нагретому о до 80 С раствору 13,7 r карбометокси-ЗО цианамида кальция в 50 мл воды. Затем температуру реакционной смеси о повышают до 93-95 С. По окончании добавления рН раствора контролируют и если рН отличается от 3-4, то его устанавливают путем добавки 5 н, соляной кислоты. Спустя несколько минут начинается выделение кристаллов, причем рН поддерживается при 3-4 путем добавки время от времени 5 и. со-40 ляной кислоты. По окончании поглощения кислоты, реакционную смесь перемешивают еще 15 мин и затем кристаллы отсасывают из теплого раствора.

Кристаллы сначала промывают водой 45 и затем горячим метанолом. Получают

22, 4 r (выход 90,5 ) 5(6)-тиоцианато2-(метоксикарбониламино)-бензимидазола. Путем масс-спектрографии определяют молекулярный вес продукта 248 °

Пример 7. 32 г технического цианамида кальция (который соответствует 0,22 г цианамида кальция).интенсивно перемешивают в 114 мл воды в течение 1 ч при 30 С, после чего при 55 о этой же температуре в течение получаса прикапывают 20,5 г (25,4 г, 0,269 моль) метилхлорформиата. Реакционную смесь перемешивают еще 1 ч и затем примеси отфильтровывают. Чис. о тый фильтрат нагревают до 80 С, а затем добавляют нагретый раствор 33 г (0,2 моль) 1,2-диамино-4-тиоцианатобензола в 40 мл 5 н. соляной кислоты.

Смесь обрабатывают согласно примеру 6, причем получают 41 r (выход 83X) 5(6)тиоцианато-2-(метоксикарбониламино)бензимидазола. Полученный продукт аналогичен продукту, полученному по примеру 6.

П р и и е р 8. Следуют аналогично примеру 7, но с тем отличием, что

1,2-диамино-4-тиоцианато-бензол, растворенный в смеси 50 мл 5 н. соляной кислоты и 40 мл 96Х-ного этанола, добавляют к раствору карбометокси-цианамида. После обработки смеси согласно примеру 7, получают 5 (6)-тиоцианато-2- (метоксикарбониламино) -бензимидазол в виде хороших кристаллов.

П р и M е р 9. 2,48 г 5(6)-тиоцианато-2-(метоксикарбониламино) -бензимидазола суспендируют в 25 мл 96Х-ного этанола, после чего добавляют, 1,25 r бромистого пропила. При интенсивном перемешивании в течение полуо часа при 20-25 С прикапывают 2,4 г нонагидрата сульфида натрия в 2 мл воды. Сначала образуется желтый раствор, из которого спустя короткое время начинается выпадение кристаллов.

Продукт отфильтровывают, промывают и высушивают. Получают 2,50 г (выход 94X) 5(6)-пропилтио-2-(метоксикарбониламино)-бензимидазола, т.пл.

212-213 С.

Пример 10, 124 г 5(6)-тиоцианато-2 — (метоксикарбаниламино)-бензимидазола суспендируют в 1,5 мл 96 ного этанола, после чего прибавляют 62,5 г бромистого пропила. При интенсивном перемешивании в течение о получаса при 20-25 С прикалывают раствор 120 г нонагидрата сульфида натрия в 200 мл воды. Сначала образуется коричневого цвета раствор, из которого спустя короткое время начинается выделение кристаллов. Продукт отфильтровывают, промывают сначала водой, затем метанолом и высушивают. Получают 127 г (выход 96 )

5(6)-пропилтио-2-(метоксикарбониламио но) -бензимидазола, т. пл. 212-213 С.

Пример 11. 24,8 r (5(6)-тиоцианато-2-(метоксикарбониламино)бензимидазола суспендируют в 100 мл °

Пример

R S

Хлор

" -Пропилтчо

Бензилтио

Аллилтио

Про пинилтио

Этилтио

Циклогексилтио

Н -Пропилтио

Бром

Метил

Метокси

Бутил

Трифторметил

Фтор

252

252-253

$ 12615 диметилсульфоксида, затем в течение

3-5 мин при 20 С прикапывают раствор 29,0 r .нонагидрата1 сульфида нат— рия в 100 мл метанола. К образо завшемуся чистому матово-желтому раствору при той же температуре прибавляют

15 г бромистого пропила. Спустя 12 мин начинается выделение кристаллов. Смесь перемешивают далее еще в течение получаса, после чего устанавливают равным 7 с помощью 5 н. соj

Пример 24. К раствору 2,48 г

5(6)-тиоцианато-2-(метоксикарбонил45 амино)-бензимидазола в 60 мл 85%-ного ацетона добавляют раствор 2,9 г нонагидрата сульфида натрия в 5 мл воды. Спустя 40 мин реакционная смесь обесцвечивается и ее фильтруют. К по-5 лученному желтому раствору добавляют ацетон, после чего выпадает натриевая соль 5(6)-тиол-2-(метоксикарбониламино)-бензимидазола. Продукт отфильтроЬывают, промывают ацетоном и сушат в вакууме под гндроокисью калия. Получают 2,3 г продукта т.пл. 300о ! У

305 С (при разложении:) .

62 4 ляной кислоты рН Кристаллы отфильтровывают, промывают сначала водой и затем спиртом и сушат в вакууме при 60 С. Получают 26,0 г (выход 98%)

5(6)-пропилтио-2-(метоксикарбониламио но)-бензимидазола, т. пл. 214-215 С.

Пример ы 12-23. Аналогично примерам 9 — 11 при применении соответствующих исходных веществ получают следующие соединения формулы (Z)

R --метоксикарбониламино.

250 (с разложением)

234-236

203-205

305-307

23/-238

294-295

191 — 193

234-235 (при разложении)

296-298

202-204

ИК-спектр: 1 705 см (сложнозфирный карбонил; 3150-2200 см бензимидазол-N (802 см ) 1, 2, 4-тризамещен-f ный бензол) .

ПИР-спектр: изменяемый протон при

6,388 м.д.

Раман-спектр: характеристическая

-( полоса для SH-группы при 2555 см

2,3 полученной согласно примеру 24 натриевой соли растворяют в 25 мл

50%-ного спирта. PH 5 смеси устанавливают с помощью соляной кислоты.

Выделившийся 5(6)тиол-2-(метоксикарбониламино)бензимидазол отфильтровывают и промывают. Таким образом получают 1,65 г продукта, который пляв г— ся при 261-262 С.

Найдено, 7: N 18,30; S 14,35.

Вычислено,7: N 18,82; S (4,36.

Пример 26. 2,45 r натриевой 5 соли 5(6)-тиол-2-(метоксикарбониламиНо)-бензимидазола растворяют в 35 мл

65 об. 7-ного ацетона. Образовавшийся раствор обесцвечивают и фильтруют, о после чего при 10-15 С добавляют

1,3 г бромистого пропила. Спустя полчаса устанавЛивают рН 6, после чего выделившийся продукт отфильтровывают и промывают. Получают 2,5 r 5(6)-пропилтио-2-(метоксикарбониламино) — бенз- 1 о имидазола, т, пл. 214 С (при разложении) .

Пример 27. 2,23 г 5(6) — тиол2-(метоксикарбониламино)-бензимидазола растворяют в 30 мл содержащего

0,8 r гидроокиси натрия 60 об.7-ного о спирта, после чего при 10-15 С добавляют 1,3 r бромистого пропила. По1 сле перемешивания в течение получаса устанавливают рН 6 и выпавший 5(6)пропилтио-2-метоксикарбониламино)бензимидазол отфильтровывают. Выход .2,4 г, т.пл. 212 †2 С (при разложении).

Пример 28. 49,66 г (0,2моль

5 (6) -тиоцианато-2-(метоксикарбониламино)-бензимидазола суспендируют в 600 мл 65 об.7-ного водного ацетона. К суспензии в течение 5 мин при о

20-25 С добавляют раствор 58 г 35 (0,24 моль) нонагидрата сульфида натрия в 100 мл ацетона. Образуется светло-желтый раствор с небольшим количеством осадка. Этот раствор обесцвечивают 4 r активного угля, 40 фильтруют и промывают дважды по 20 мл

65 об.7-ного ацетона. К полученному раствору в течение 5 мин при 10 — 15 С о добавляют раствор 30 г (0,24 моль) бромистого пропила в 100 мл ацетона.

Смесь перемешивают в течение 1 ч, после чего рН 6 устанавливают с помощью цобавки 5 н. соляной кислоты. После перемешивания в течение получаса выпавший в осадок продукт от- 50 фильтровывают, суспендируют дважды .,в по 60 мл об.7-ного ацетона и затем промывают дважды .по 30 мл ацетоном и высушивают. Получают

47,3 г (выход 897) 5(6) — пропилтио- 55

2-(метоксикарбониламино)-бензимидазола в форме белоснежных микрокристаллов.

1261562

Пример 29. 24,8 г (0,1моль)

5 (6) — тиоциан ато-2 — (ме то к сикарб ониламино)-бензимидазола при интенсивном перемешивании суспендируют в 300 мл

65 об.7-ного водного ацетона, после чего добавляют 30 r бромистого

О пропила. К суспензии при 15 С добавляют 22 г гидроокиси калия в виде 407-ного водного раствора. Спустя

1-2 мин образуется светло †желт раствор. Целевой продукт реакции определяют с помощью тонкослойной хроматографии (пластина, силикагель смесь растворителей, хлороформуксусная кислота 9:1, проявитель УФоблучение). По окончании реакции (34 ч) смесь обесцвечивают, фильтруют, после чего рН 6 устанавливают с помощью 5 н. соляной кислоты. После кратковременного стояния отфильтровывают выделившиеся кристаллы, промывают их сначала водным ацетоном, а затем водой. Получают 20,5 f 5(6)пропилтио-2-(метоксикарбониламино)бензимидазола, т.пл. 210-212 С. о

Пример 30. Следует аналогично примеру 29 с тем отличием, что вместо 657 — ного ацетона используют

70/-ный водный этанол. Таким образом получают 19,8 г 5(6)-пропилтио-2(метоксикар бониламино) -бензимидазола, т.пл. 209-211 С.

Пример 31. Поступают аналогично примеру 29, но вместо гидроокиси калия используют 32 г гидроокиси натрия в виде 407-ного водного раствора. Таким образом получают 19,7 г

5(6)-пропилтио-2 †(метоксикарбониламино) — бензимидазола, т.пл . 2 11-213 С.

Пример 32. 8,25 r 2 †амино †4тиоцианато-анилина растворяют в 60 мп

I ацетона, после чего при охлаждении прикапывают раствор 6, 1 r бромциана в 20 мл спирта. Реакционную смесь оставляют стоять в течение ночи, а затем выпаривают досуха. Остаток растворяют в воде и устанавливают рН 8 с помощью 2 н. раствора гидроокиси натрия. Выделившиеся кристаллы отфильтровывают, промывают водой и высушивают. Получают 8,3 г 2-амино-5тиоцианато-1Н вЂ” бензимидазола, т.пл. о

204-205 С (при разложении) .

Пример 33. 2,48 r 5(б) — тиоцианат-2-ме токсикарб ониламнно-6 ен 3 имидазола суспендируют в 60 мл 857ного ацетона, затем добавляют 2,9 г сульфида натрия в 5 мл воды. Через

10 и высушив ают калия . Выход

300 — 305 С разСоставитель Г. Жукова

Редактор Ю. Середа Техред М. Ходанич Корректор E° . Сирохман

Заказ 5251/60 Тираж 379 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-полиграфическое предприятие, г.Ужгород, ул.Проектная, 4

1261562

40 мин реакционная смесь обе сцвечива- амино-бензимидазола. Продукт промыется, ее фильтруют и к фильтрату вают ацетоном добавляют ацетон. над гидроокись

Таким образом получают натри вую 2, .3 r тпл. соль 5-меркапто-2-метоксикарбонил- 5 ложение