Способ получения @ -метил- @ - @ 2-(2- диметиламинометилтиазол-4-илметилтио)этил @ -2-нитро-1,1- этендиамина

 

Изобретение касается гетероциклических соединений, в частности Н-метил-К (2-диметиламинометилтиазол-4-илметилтио)-этил -2-нитро- -1,1-этендиамина (ТД), который может быть применен в медицине как потенциальный антагонист рецепторов Н , т.е. как средство для лечения язвы. Для выявления активности среди соединений указанного класса был получен новьш ТД из N-мeтил-S-мeтил-N -

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК—

„Я0„„130302

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К flATEHTY

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

00 делАм изОБРеТений и ОткРытий (21) 3700902/23-04 (22) 06. 02, 84 (31) 464296 (32) 07.02.83 (33) US (46) 07.04.87. Бюл. Ф 13 (71) Эли Лилли энд Компани (ПЯ) (72) Чарльз Вилюур Риан (US) (53) 547 ° 789 ° 1,07(088.8) {56) Патент С!ЛА Ф 4282234, кл, С 07 D 277/28, опублик. 1981

Патент CIIIA Ф 4025527, кл. С 07 D 277/28,опублик. 1977.

Patel Н.W, et- al.Farmacology active of puanidine derivatives Brit,Pharmaco1, 1975, 53, р. 435. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ N-МЕТИЛ-N --(2†(2-ДИМЕТИЛАМИНОМЕТИЛТИАЗОЛ-4-ИЛИЕТИЛТИО)-ЭТИЛ)-2-НИТР0-1,1-ЭТЕНДИАМИНА

511 4 С 07 D 277/28 // А 61 К 31/425 (57) Изобретение касается гетероциклических соединений, в частности

N-метил-N -f.2-(2-диметиламинометилтиазол-4-илметилтио)-этил)-2-нитро-l,1-этендиамина (ТД), который может быть применен в медицине как потенциальный антагонист рецепторов Н, т.е. как средство для лечения язвы, Для выявления активности среди соединений указанного класса бып полу1 чен новый ТД из N-метил-S-метил-N— — (2-(2-диметиламинометиптиазол-4-илметилтио)-этил1-изопропилмочевины и нитрометана в среде вторичного алканола, например 2-бутанола, при 90100 С. После упаривания выделяют ТД, который очищают хроматографией до степени чистоты 96,7Х. ТД имеет т.пл

134-136 С. Испытания ТД показывают, что он обладает лучшим воздействием на рецепторы Н, чем известный циметидин (в 11 раз).

1303028

Изобретение относится к способу получения нового химического соединения, конкретнее N-метил-N -(2-(2-диметиламинометилтиазол-4-илметилтио)-этил)-2-нитро-1,1-зтендиамина, которое является потенциальным антагонистом рецепторов Н, и может найти применение н медицине н качестве средств для борьбы с язвой.

Цель изобретения — получение нового соединения, обладающего новыми биологически активными свойствами в ряду производных тиазола.

Пример, N-Метил-N -(?-(2-диметиламинометилтиазол-4-илметилтио)-этил)-2-нитро-1,!-зтендиамин (низатидин).

В течение 20 ч в водяной бане при

95 С перемешивают 9 г N-метил-S-метил-N — ь2-(2-диметиламинометилтиазол-4-илметилтио)-этил)-иэотиомочевины в 45 мл нитрометана и 45 мл 2-бутанола. Затем реакционную смесь упаривают досуха в тепловой водяной бане н вакууме, остаток растворяют в

50 мл этилацетата и перемешивают при окружающей температуре. Твердое вещество выпадает в кристаллическом состоянии, и раствор охлаждают в ледяной бане н течение 30 мин. Затем смесь фильтруют, твердое нещество промывают холодным этилацетатом и сушат на воздухе. В результате получают 6,5 r целевого продукта в виде сырого вещества. Iистота продукта по данным жидкостной хроматографии высокого разрешения 88,67. Продукт содержит п»есть примесных компонентов, 6 г сирого продукта растворяют в

50 мл теплого денатурированного этанола и раствор перемешивают пока он охлаждается до комнатной температуры.

Кристалль» фильтруют, промывают денатурированным этанолом и сушат на воздухе в течение 8 ч. В результате получают 4,61 г очищенного низатидина,т.пл. 134-136 Ñ. Чистота продукта по даннь»м жидкостной хроматографии 96,7Ж.

Биологические испытания низатидина в качестве антагониста рецептора Н

Низатидин является потенциальным антагонистом рецепторов Н, и средством для борьбы с язвой.

Для.определения активности блокирования активности рецепторов Н используют следующую методику, Самки белых мьш»ей проходят обработку эстро1О

40 пом за 24 ч до начала эксперимента.

Затем мышей умерщвляют и удаляют части матки, которые помещают при комнатной температуре. в бани, содержащие раствор по le — Жалону. После наступления равновесия полоски тканей матки помещают н водньп» растнор хлористого калия (50 ммоль),что дает возможность поддерживать сокращение.

После соответствующего сокращения матки гистамин вызывает релаксацию, зависящую от дозы рецепторов Н

Для каждой ткани строится также контрольная кривая по гистамину в зависимости от дозы, После тщательной отмывки гистамина и получения контрольной кривой н зависимости от дозы исследуемые антагонисты вводят в течение 30 мин при молярной концентрации 10, Затем производят обработку полосок ткани матки водным раствором хлористого калия н присутствии антагониста, и получают вторую кривую по гистамину в зависимости от дозы.

В присутствии испытуемого антагониста соответствующая кривая по гиста— мину в зависимости от дозы cpFHI ается параллельно вправо беэ понижения положения максимума относительно контрольной кривой. Отношение доз (ОД) рассчитывается для каждой из концентраций антагониста в результате деления ЭД для гистамина в присутствии испытуемого антагониста на значение ЭД для гистамина. Константу диссоциации (К ) для антагониста рассчитывают иэ соотношения доз по уравнению Ке (антагонист):(ОД-I).

В качестве внутреннего стандарта используют циметидин.

Из результатов, полученных при

f испытании N-метил-N — ь2-(2-диметиламинометилтиазол-4-илметилтио)-этил)-2-нитро-I,l-этендиамина следует, что указанное соединение имеет в

11 раз большее средстно по отношению к рецепторам Н, чем циметидин, значение К в наномолярном растворе ниэатидина равно 87 по сравнению с

К =871 для циметидина, что соответствует относительной величине средства, равной 10:1 согласно графику.

Второй опыт по изучению блокирующей активности низатидина по отношению к рецептам Н проводят на от2 дельной слизистой оболочке желудка большой болотной лягушки (лягушкибыка).

3 l3

Слизистую оболочку желудка лягушки-быка (Капа catesbeiana) отделяют от мускулатуры желудка и помещают между парой камер Юссинга, изготовленных из луцита. Камеры заполняют раствором Рингера и стимулируют секрепию кислоты в результате добавления гистамина на серозную стОрону слизистой оболочки при конечной кон5 цен тр ации 1 О моль /л . Колич е с тв о кислоты автоматически титруется до рН 4,5. После установления устойчивого ответа на 10 моль/л гистамина

5 вводят испытуемый антагонист (низатидин) на серозную сторону камеры и регистрируют максимальную степень ингибирования для каждой из концентраций антогониста — Н . Из соответствующей кривой зависимости от дозы получают значение ЭД для coso ответствующего соединения. Относительная активность каждого нового антагониста рассчитывается в результате деления значения ЭД для циметидина на ЭД исследуемого соедиI нения. При этом N-метил-N — 2-(2-диметиламинометилтиазол-4-илметилтио)этил)-2-нитро-l,l-этендиамин обладает относительной активностью, равной 17,78 по сравнению с 1,0 для циметадина.

Опыты in vivo по исследованию противосекреционного воздействия испытуемых лекарственных средств проводятся с использованием желудочной фистулы собак при вагустной иннервации желудочной фистулы и вагустной денервации сумки Хайдентайна. Согласно этой методике устойчивая желудочная секреция вызывается внутривенним введением гистамина. Лекарственные средства, обладающие антисекреционным воздействием, подлежащие испытаниям, вводятся либо внутривенно в течение 30-минутного промежутка времени, либо перорально за 75

75 мин до сбора желудочных секреций из фистулы. При этом найдено, что

N-метил-N -(2-(2-диметиламинометилтиазол-4-илметилтио)-этил)-2-нитро-l,l-этендиамин является в 6,5 раз более активным по сравнению с циме тидином при введении внутривенно и в 11 раз более активным при пероральном введении.

03028 4

5

Н гистаминного типа. Указанное по2 вишенное поглощение при пероральном способе введения подтверждается также относительно большей токсичностью (по сравнению с токсичностью при внутривенном введении) для низатидина. Величины ЛД-50 равны соответстt венно: для N-метил-N -(2-(2-диметиламинометилтиазол-4-илметилтио)-этил3—

-2-нитро-l,l-этендиамина ЛД-50 равны для мышей при внутривенном введении 265 мг/кг, для мышей при пероральном введении 1685 Mã/êã, для крыс при внутривенном введении свыше 300 мг/кг, для крис прй пероральном введении 1680 мг/кг. Литературные данные по величине ЛД-50 для циметидина равны 150, ?600, 106 и

5000 мг/кг соответственно.

Приведенные значения, относящиеся как к активности, так и к токсичности, указывают на важное терапевтическое значение низатидина.

Предварительные испытания также показывают, что указанное соединение обладает большей продолжительностью воздействия по сравнению с циметидином.

При использовании низатидина в качестве агента, обладающего антисекреторным воздействием, можно использовать его как при парэнтеральном, так и при пероральном способе введения.

Вследствие повышенного поглощения при пероральном способе введения и большей продолжительности воздействия !

N-метил-N -(2-(2-диметиламинометилтиазол-4-илметилтио)-этил)-2-нитро-l,l-этилендиамина очевидно, что при пероральном введении доз по 5080 мг трижды-четырежды в сутки достаточно для контроля над кислотной секрецией для больных язвой, что позволяет устранить симптомы язвенного заболевания. Однако в общем случае низатидин вводят в количестве 140-800 мг/сут. Иожно использовать также и более мелкие дозы при более частом приеме. Предпочтительная величина дозы для перорального введения примерно 2-5 мг/сут/кг веса тела млекопитающего, хотя можно использовать также дозы в пределах

1-10 мг/кг/сут.

В результате следует, что низатидин при пероральном способе введения поглощается лучше циметидина или других известных антагонистов

Формула изобретения

Способ получения М-метил-N — 2†(2-диметиламинометилтиазол-4-илмеподвергают взаимодеиствию с избыт ком нитрометана в среде вторичного алканола при 95 5 С. отличающийся тем,что соединение формулы

Составитель С.Кедик

Редактор Н.Рогулич Техред И.Попович Корректор А.Зимокосов

Заказ 1227/57

Тираж 372 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-полиграфическое предприятие, r. Ужгород, ул. Проектная, 4

5 1303028 тилтио)-этилj-2-нитро-1,1-зтендиами- на формулы снжо, ;сн ьсн сн чнс уГ NHCH) сн,.;ну, 6 ясн, / (-Н25СН2СНУН

ЩН, CH>N(CH>),