Способ получения гетероциклических производных или их солей с кислотами

 

Изобретение касается гетероциклических производных, в частности соединений общей формулы 1: ,F,C-CH,-NH-C(NH,).(CH,)-C (NHR2)NR, где X - 1,2,3-триазол, или пиразол; R, и R связаны между собой с образованием незамещенного имидазольного или 5-метил-1,2,4-триазольного кольца, или их солей с кислотами, которые являются антагонистами гистамина Н-2, ингибируют секрецию желудочного сока и используютйя в медицине. Для выявления активности среди соединений указанного класса получены новые I из соединения формулы II: F,C-CH2-NH-C(NH2) /-X- -(CH2).-C(OCHj)NH, где X указано вьше, и аминоацетальдегидодиметилацеталя или гидразида уксусной кислоты в среде метанола при комнатной температуре с последующим кипячением реакционной массы Выделяют I в свободном виде либо в виде солей с кислотами. Испытания I показывают лучшее антагонистное действие, чем известного циметидина. 1 табл. i О) оо а СП а 1с сн

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИК

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТЪ(ГОСУДАРСТ8ЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ (21) 3576794/23-04 (62) 3412101/23-04 (22) 14.04.83 (23) 17.03. 82 (31) 8108407 (32) 18.03.81 (33) GB (46) 07.06,87, Бюл. - 21 (71) Империал Кемикал Индастриз

ПЛС (СВ) (72) Деррик Флит Джоунс и Кейт Олдхэм (GB) (53) 547.772.2.07(088.8) (56) Эльдерфилд P. Гетероциклические соединения. - N.: 1961, т. 5, с. 178.

Патент Великобритании У 2052478 А, кл. С 07 D 277/38, опублик. 1981. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ ПРОИЗВОДНЫХ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ С

КИСЛОТАМИ (57) Изобретение касается гетероциклических производных, в частности соединений общей формулы I:

„80„„1316562 А 3 (51)4 С 07 D 403/06 // А 61 К 31/41, 31/415 (С 07 D 403/06> 231:38 °

233:64, 249:04, 24Я:08)

Й

/"

У Г (3 2

F С-СН -NH C(NH )= " Х (СН ) о

-G(NHR>)=NR, где Х вЂ” 1,2,3-триазол, или пиразол; R, и R связаны между собой с образованием незамещенного имидазольного или 5-метил-1,2,4-триазольного кольца, или их солей с кислотами, которые являются антагонистами гистамина Н-2, ингибируют секрецию желудочного сока и используются в медицине. Для выявления активности среди соединений указанного класса получены новые Т из соединения формулы II: F С-СН -NH-C(NH )= х

=C — "N N -(СН ) „-С(ОСН )=ИН, где

Х указано вьппе, и аминоацетальдегидодиметилацеталя или гидразида уксусной кислоты в среде метанола при комнатной температуре с последующим кипячением реакционной массы. Выделяют I в свободном виде либо в виде солей с кислотами. Испытания I показывают лучшее антагонистное действие, чем известного циметидина, 1 табл.

1316562 перемешивают 4 ч. Добавляют 450 мл воды в 450 мл EtOAc, верхний слой выделяют, высушивают над сульфатом магния и выпаривают в вакууме до масла, которое представляет собой смесь

5-(3-нитро-пиразол -1-ил)-валеронит.—,55

Изобретение относится к способу получения новых гетероциклических производных или их солей, которые яв- ляются антагонистами гистамина Н-2, которые ингибируют секрецию желудоч- 5 ного сока, и могут найти применение в медицине.

Цель изобретения — синтез гетероциклических производных, обладающих улучшенными биологическими свойстваМиа

Пример 1. Раствор 5-P P-(2,2,2-трифтороэтил)-гуанидино1 -пиразол-1-ил)-валеронитрила (0,94 r) в 10 мл хлороформа и 10 мл МеОН при

0 С насыщают газообразным НС1. Полученную смесь выдерживали при 5 С в о течение 24 ч, а затем летучую часть о выпаривают в вакууме при 40 С. Полученный сиропообразный продукт охлаж- 20 дают на льду, а затем обрабатывают охлажденным на льду водным раствором карбоната калия (50 мл, 10Х. вес/объем)

Полученный маслянистый осадок экстрагируют хлороформом, высушивают над сульфатом магния и выпаривают в вакууме до получения иминоэфира в виде масла. Эти 0,5 г иминоэфира растворяют в 5 мл МеОН и добавляют 0,173 r ацетгидразида, затем 25 г 5-бромвалеронитрила. Пог:ученный раствор выдерживают при 20 С 48 ч, затем летучую часть выпаривают в вакууме до получения сиропообразного продукта, который кристаллизуется при расти- 35 рании со смесью эфир (EtOH) 9:1 объем/объем до получения N-ацетамино-5— (3-(2-(2,2,2-трифторэтил)-гуанидино) -пиразол-1-ил3 -валерамидина, т.пл. 142-144 С. 40

Исходный материал можно получить следующим образом.

Пасту гидрида натрия (6,16 r, 61X вес/вес, суспензия в жидком парафине) добавляют порциями на протяже- 45 нии 30 мин к раствору 17,4 r 3-нитропираэола в 150 мл сухого ДМФ и за счет наружного охлаждения льдом температуру поддерживают при 20-30 С.

Полученную смесь перемешивают 45 мин. 5р

Затем почти прозрачному раствору добавляют 35 г 5-бромвалеронитрила на протяжении 30 мин и полученную смесь рила и 5-(5-нитропиразол-1-ил)-валеронитрила, Это масло разделяют на две порции по 15 r, которые фракционируют на колонке с двуокисью кремния (3 5 см диаметром, 100 см длиной), элюируя при давлении 2 атм смесью

EtOAc (60-80 С) — петролейный эфир (3:7 объем/объем). Иэомер 1,5 элюируют вначале, а затем 1,3 изомер.

Т.пл. 5-(3-нитропиразол-1-ил)-валео ронитрила 32-33 С.

К раствору 9,16 г 5-(3-нитропиразол-1-ил)-валеронитрила в 200 мл сухого ТГФ добавляют 1,8 r палладия на угле 5Х вес/вес. Полученную смесь перемешивают при 20 С в атмосфере о водорода. За 4 ч поглощается 3, 2 л водорода. Катализатор отфильтровывают и полученный фильтрат выпаривают в вакууме до получения 5-(3-аминопиразол-1-ил) -валеронитрила в виде ма- сла. !

К раствору 7,0 г 5-(3-аминопиразол-1-ил)-валеронитрила в 25 мл ацетонитрила добавляют 2,2,2-трифторэтилизотиоцианат (6,02 г). Спустя

15 мин растворитель выпаривают в вакууме до получения 5-13-(3-(2,2,2-трифторэтил)-тиоуреидо1-пиразол-1-ил)-валеронитрила в виде белого кристаллического вещества с т.пл.

96-98 С.

12,5 r укаэанной тиомочевины растворяют в 120 мл 8 М аммиака в EtOH..

Добавляют 12,8 r окиси ртути и полуо ченную смесь перемешивают при 20 С в течение 30 мин, Полученную смесь отфильтровывают и фильтрат выпаривают в вакууме до получения 5- 3-(2-(2,2,2-трифторэтил)-гуанидино) -пираэол-1-ил -валеронитрила в виде масла. Образец этого масла растворяют в ацетонитриле и добавляют 5 молярных эквивалентов малеиновой кислоты. К полученному прозрачному раствору добавляют эфир до получения кристаллического малеата, т.пл.

123-125 С.

Найдено, Х: С 43,1; Н 6,1;

N 30,6

Вйчислено, Х: С 43,1; Н 5,8;

N 30.9

Пример 2. 0,141 г Й -ацетиламино-5-(3-(2-(2,2,2-трифторэтил)-гуанидино) -пиразол-I --ил1-валерамио дина нагревают при 160 С в течение

12 мин. Полученный стеклообразный продукт растворяют в 1 мл ацетона, 3 13165

55 содержащем 0,056 г малеиновой кислоты. После добавления эфира выкристаллизовалась дималеатная соль 3-метил-5- 14- (3- (2-/2,2,2-трифторэтил/-гуанидино) -пиразол-1-ил)-бутил -1, 2,4-триазола, т.пл. 125-130 С. ЯМР-спектрограмма в d ДМСО:

1,68 (m, 4Н);.2,24 (s, ЗЙ); 2,58 (t, 2Н); 4,09 (t, 2Н); 4,2 (q, 2Н);

6,01 (d, 1Н); 7,77 (d, 1Н). 50

Пример 3. Раствор 0,5 г неочищенного метил-5-{4-(2-(2,2,2-трифторэтил)гуанидино) -1,2,3-триазол-2-ил) -валеримидата и 0 2 мл аминоацетальдегиддиметилацеталя в 10 мл 15

МеОН перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Полученную смесь выпаривают досуха, остаток растворяют в концентрированной водной

НС1 (10 мл) и полученную смесь нагре-gp вают на паровой бане в течение

10 мин. Полученную смесь выпаривают, остаток подщелачивают насыщенным водным раствором NaHCO> и экстрагируют

Et ОАс. Этот экстракт снова экстраги- 25 руют 2 н. водной НС1, кислый экстракт подщелачивают 2,5 н. водной НаОН и экстрагируют Et ОАс. Этот экстракт высушивают над сульфатом магния, концентрируют до небольшого объема и об- 3р рабатывают раствором малеиновой кислоты (0,36 г) в небольшом объеме ацетона до получения 0,35 г 2-(4- (4-(2-/2,2,2-трифторэтил/-гуанидино)—

-1 2 3-триазол-2-ил) -бутил -имидазор р Ç5 ла, дикислый малеат. Т.пл. 137-139 С.

Исходный материал можно получить следующим образом.

Перемешиваемый раствор 23,0 г 4-нитро-1,2,3-триазола в 135 мл сухо- 4р

ro ДМФ обрабатывают при комнатной температуре дисперсией гидрида натрия (4,8 г) в минеральном масле (4,8 г)

Эту смесь перемешивают 3 мин, а затем обрабатывают 5-бромвалеронитрилом (33,0 г).Эту смесь перемешивают при комнатной температуре, а затем выливают в воду. Продукт экстрагируют Et ОАс и очищают с помощью хроматографирования на колонке с силикагелем (1 кг), элюируя смесью Et OAc (петролейный эфир), т.кип. 60-80 С (1:1 объем/объем) до получения 22,3 г

5-(4-нитро-1,2,3-триазол-2-ил)валеронитрила в виде масла.

Суспензию палладия на древесном угле (57. вес/вес 0,5 r) в растворе

5-(4-нитро-1,2,3-триазол-2-ил)-валеронитрила 1,0 г в 20 мл НОАС пере-

62 4 мешивают при давлении водорода 1 атм до тех пор, пока не абсорбировались

420 мл водорода. Полученную смесь отфильтровывают и выпаривают до получения 0,85 г 5-(4 — амино-1,2,3-триазол-2-ил)-валеронитрила в виде масла.

Раствор 0 35 г 5- (4-амина-1, 2, 3-триазол-2-ил)-валеронитрила и

0,50 г 2,2,2 †трифторэтилизотиоцианата в 5 мл ацетонитрила перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Полученную смесь выпаривают и остаток перекристаллизовывают из смеси толуол/петролейный эфир (т.кип.

60-80 С) до получения 0,50 г 5- (4— (3-(2,2,2-трифторэтил)-тиоуреидо)-1,2,3-триазол-2-ил -валеронитрила, т.пл. 86-88 С после перекристаллизао ции из толуола, Перемешиваемый раствор 0,45 г

5-(4-(3-(2,2,2-трифторэтил)-тиоуреидо) — 1,2,3-триазол-2-ил)-валеронитрила в аммиачном EtOH (6 М, 10 мл) обрабатывают при комнатной температуре- окисью ртути (0,6 r). Эту смесь перемешивают при комнатной температуре 2 ч. Смесь отфильтровывают и выпаривают до получения 0 41. г 5-14— (2-(2,2,2-трифторэтил)-гуанидино —

-1,2,3-триазол-2-ил) -валеронитрила.

Раствор 1,О г неочищенного 5-f4— (2-(2,2,2-трифторэтил)-гуанидино)-1,2,3-триазол-2-ил -валеронитрила в смеси СНС1, (15 мл) и МеОН (10 мл) о насыщают при О С газообразным хлористым водородом. Полученную смесь о выдерживают при 5 С 2 дня в запаянной колбе. Смесь выпаривают досуха до получения продукта в виде соли (гидрохлорида). Гидрохлоридную соль подщелачивают насыщенным водным раствором NaHCO> и полученную смесь экстрагируют СН С1 . Экстракт высушивают над сульфатом магния и выпаривают до получения 1 0 г метил-5-(4-(2-(2,2,2-трифторэтил)-гуанидиио) -1,2, 3-трилзол-2 — ил2 — иалераиилата в виде масла, которое используют без дальнейшеи очистки.

Во время тестов на собаках и крысах не было замечено ни явной токсичности, ни побочных эффектов. Соединения 3-метил-5- (4-(3-(2-/2,2,2-трифторэтил/-гуанидино)-пиразол-1-ил -бутил)-1,2,4-триазол, 5-метил-3-14-(4-(2-/2,2,3,3- тетрафторпропил/-гуанидино)-1,2,3-триазол-2-ил)—

-бутил -1,2,4-триазол вводили внут1316562

С Р г ® 1 х Ж С=З-С 5 KHg -<

Н Ж N . 1БВг

Соединение

0,057

0,024

0,0018

Способ получения гетероциклических производных общей формулы

Составитель Т.Якунина

Редактор Е.Папп Техред В.Кадар

Корректор С.Черни

Заказ 2375/58 Тираж 371 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб,, д. 4/5

Производственно-полиграфическое предприятие, г. Ужгород,ул. Проектная, 4 ривенно группам из двух анестезированных крыс и четырех мышей в дозах, которые соответственно превышали в десять и сто раэ дозы (в мг/кг), которые обеспечивали приблизительно 507. ингибирование секреции желудочного сока у анестеэированных крыс. Ни у одного из животных подопытных не было симптомов токсикоза.

Полученные результаты приведены в таблице.

Циметидин

Тиотидин

По примеру 2

По примеру 3

Формула изобретения где кольцо Х представляет собой 1,2, 3-триазол или пиразол;

К, и К связаны между собой с образованием незамещен1О ного имидазольного или

5-метил-1,2,4-триазольного кольца, или их солей с кислотами, о т л и— ч а ю шийся тем, что соединение

15 формулы

СГДЩН б Щ.1

С ж-С ..->-(СНД С

НУ У 0Щ, 20 где Х имеет указанные значения, подвергают взаимодействию с аминоацетальдегиддиметилацеталем в метаноле при комнатной температуре или с гидразидом уксусной кислоты в метано25 ле при комнатной температуре с последующим кипячением реакционной массы и выделяют целевой продукт в свободном виде или в виде соли с кислотами.