Способ получения производных октагидропиразоло @ 3,4-г @ хинолина или их солей

 

Изобретение касается гетероциклических соединений, в частности получения транс-ВЬ-5(С).-Сз-алкил илиаллил )-4,4а,5,6,7,8,8а,9-октагидро- ,1нГи2Н пиразоло Г3,4-г хинолина или их солей, применяемых в-медицине. Цель - получение более активных соединений указанного класса. Синтез, ведут обработкой гидразингидратом транс-DL-I-(С -Сз-алкил или-аллил)- 6-оксо-7-диметил-аминометилендекагидрохинолином в атмо.сфере инертного газа. Соединения, где С-метил (а); или аллил (б)т..пл., С;- брутто-ф-ла: а) 268-270; с;;ТГ тз, 2НС1; б) 215; С,Н j --2HCl, обладают высокой активностью в качестве ингибиторов секреции пролактина и конкурентов допамина, что делает их полезными при лечении послеродовой лактации, галактореи и болезни Паркинсона. 2 табл. § СО оо о: о ел 00 О5 см

СООЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н DATEHTV

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 2782749/23-04 (22) 28.06.?9 (31) 5061 (32) 22..01 ° 79 (33) US (46) 15.12.87. Бюл. 11 46 (71) Эли Лилли энд Компани (US) (72) Эдмунд Карл Корнфелд и Николас

Джеймс Бэч (US) (53) 547.781.785.07(088.8) (56) Общая органическая химия, M.:

Химия, 1985, т.8, с.477. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

ОКТАГИДРОПИРАЗОЛО j3у4-? ) ХИНОЛИНА

ЙЛИ ИХ СОЛЕЙ (57) Изобретение касается гетероциклических соединений, в частности получения транс-DL-5(С,.-С -алкил ипи„,SUÄÄ1 605 6 АЪ (51)4 С 07 D 41?/04//А 61 К 31/47аллил) -4, 4а, 5, 6, 7, 8, 8а, 9-октагидро1Н и2Н)пиразоло (3,4-г)хинолина или их солей, применяемых в медицине °

Цель — получение более активных соединений указанного класса. Синтез. ведут обработкой гидраэингидратом транс-DL-I-(С„-С -алкил или-аллил)6-оксо-7-диметил-аминометилендекагидрохинолином в атмосфере инертного газа. Соединения, где С-метил (а); или аллил (б) т.пл., С; брутто-ф-ла: а) 268-270; C „, 1Ã,.„, 2НС1; б) 215;

С Н . 2НС1 обладают высокой ак мэ 19э э .тивностью в качестве ингибиторов секреции пролактина и конкурентов допамина, что делает их полезными при Q лечении послеродовой лактации, галактореи и болезни Паркинсона. 2 табл.

1 13605

Изобретение относится к новым химическим соединениям, конкретно к производным октагидропиразоло (3,4-г) хинолина общей формулы

HN ) нн

10 где К вЂ” С,-Сз-алкил или аллил, которые являются конкурентами допамина. и могут быть использованы для лечения болезни Паркинсона и для ингибирования секреции пролактина.

Целью изобретения является способ получения производных октагидропира. эоло (3,4-г)хинолина, обладающих высокой активностью в качестве конкурентов. допамина и ингибиторов секреции пролактина, которые можно использовать для лечения болезни Паркинсона и послеродовой лактации. 25

Пример 1. Получение трансDL-5-метил-4,4a,5,6,7,8,8а,9-октагидро-1Н и 2Н-пиразоло j3,4-г1хинолина.

46,5 г смеси изомеров, содержащей около 607 б-бензоилокси-3,4,5,6,?,8- 3О гексагидро-1Н-хинолин-2-она и 407.

3,4,4а,5,6,7-гексагидро изомера, ра" . створяют в 400 мл тетрагидрофурана и добавляют к полученному раствору

80 мл йодистого метила, образующуюся реакционную смесь охлаждают смесью воды с льдом. К реакционной смеси добавляют по частям 9,6 г гидрида натрия (в виде 50Х-ной суспензии в минеральном масле ). После окончания 40 прибавления суспензии гидрида натрия удаляют баню с охладительной смесью и перемешивают реакционную смесь при комнатной температуре в атмосфере азота в течение примерно 4 ч. Затем 45 реакционную смесь разбавляют водой, водную смесь тщательно экстрагируют хлороформом, объединяют экстрактыи ( промывают объединенный экстракт насыщенным водным раствором хлористого натрия и сушат. Хлороформ удаляют отгонкой досуха в вакууме и получают остаток в виде оранжевого масла, имеющего вес 47,3 r. Кристаллизуют оста,ток из смеси эфир-гексан и получают кристаллический 1.-метил-6-бензоилокси-3,4,5,6.,7,8-гексагидро-2(1H)-хинолин и соответствующий 3,4,4а,5,6, 7-гексагидро-изомер.

86 2

Найдено, Ж: С 71,33; Н 6,90;

N4,,67 °

Вычислено, 7: С 71,56; Н 6,71;

N 4,91.

Раствор 47,3 r смеси 1-метил-6бензоилокси-3,4,5,6,7,8-гексагидро-2 (1Н )-хинолина и соответствующего

3,4,4а,5,6,7-гексагидроизомера растворяют в 800 мл ТГФ и охлаждают полученный раствор до примерно 0 С. К раствору добавляют 20 r литийалюминийгидрида небольшими порциями и нагревают полученную реакционную смесь при кипении с обратным холодильником в течение 4 ч в атмосфере азота, после чего охлаждают реакционную смесь и разлагают избыток литий-алюминийгидрида путем добавления этилацетата. Затем к реакционной смеси добавляют 10X-ный раствор натрия гидроксида,и разбавляют реакционную смесь водой для полного разложения всех металлоорганических соединений. Водную смесь экстрагируют несколькими порциями смеси хлороформа и изопропанола, органические экстракты объединяют и промывают насьпценным водным раствором хлористого натрия, а затем сушат. После отгонки растворителя получают остаток, содержащий смесь ена.минов: l-метил-6-гидрокси-1,2,3,4,5, 6,7,8-октагидрохинолина и 1-метил-6гидрокси-1,2,3,4,4а,5,6,7-октагидрохинолина. Указанный вьппе остаток непосредственно, без дальнейшей очистки, растворяют в 300 мл эфира и насьпцают полученный эфирный раствор газообразным хлористым водородом, получая соляно-кислые соли компоненТоВ смеси енаминов.. Эфир удаляют де-. кантированием и остаток растворяют в

200 мл ТГФ и 50 мл метанола, охлаждают полученный раствор смесью воды со льдом и добавляют при охлаждении и перемешивании 12 r цианборгидрида натрия. После окончания введения цианборгидрида натрия реакционную смесь перемешивают в течение 60 мин и выливают в смесь льда с 1н. водным раствором соляной кислоты. Кислый водный раствор экстрагируют хлороформом, экстракты отбрасывают. Раствор подщелачивают 14 н. водным раствором гидроксида аммония и отделяют нерастворимый в щелочной среде транс-DL-1метил-б-гидроксидекагидрохинолин, который экстрагируют несколькими порциями смеси хлороформ-изопропанол.

3 .13

Объединенные, экстракты промывают насыщенным водным раствором хлористого натрия и сушат. После отгонки растворителя получают 15 г транс-DL-1-метил-б-гидроксидекагидрохинолина.

15 г транс-DL-1-метил-6-гидроксидекагидрохинолина растворяют в 250 мл

6н. водного раствора серной кислоты, Раствор охлаждают смесью воды со льдом и добавляют к нему по каплям в течение 10 мин при перемешивании раствор 9 r трехокиси хрома в 60 мл

6н. водного раствора серной кислоты.

Баню с охлаждающей смесью удаляют и перемешивают реакционную смесь в течение еще 60 мин при комнаткой температуре, после чего разлагают избыток окислителя в результате добавления к реакционной смеси иэопропанола, 3атем реакционную смесь выливают в лед и полученный кислый водный раствор подщелачивают 14н. водным раствором гидрата окиси аммония. Образующийся при этом транс-DI.-l-метил-б-оксодекагидрохинолин является нерастворимым в щелочной среде, его отделяют и экстрагируют несколькими порциями смеси изопропанола и хлороформа.

Экстракты объединяют и объединенный экстракт промывают насыщенным водным раствором хлористого натрия и затем сушат. После отгонки растворителя в вакууме получают транс-DI. — 1-метил-6оксодекагидрохинолин, имеющий температуру кипения в пределах От 105 до

116 С при давлении 6 Торр, выход сосо тавляет 7,7 г (45X).

Готовят реакционную смесь из 7,7 r транс-DL-1-метил-6-оксодекагидрохинолина, 36 г диметилацетальдиметилформамида и 250 мл бензола, после чего удаляют часть бензола разгонкой .при атмосферном давлении в атмосфере азота до тех пор, пока объем реакционной смеси не уменьшится до 1/2 первоначального (1,25 ч). Затем добавляют некоторое количество бензола для того, чтобы довести объем реак-. ционной смеси до первоначального и повторяют весь процесс сначала (всего 4 раза). В конце удаляют весь бензол отгонкой в вакууме, растворяют образующийся остаток в 100 r диметилацетальдиметилформамида и нагревают раствор в атмосфере азота при кипении с обратным холодильником в течение 20 ч. Разгоняют реакционную смесь в вакууме и остаток, растворенный в

60586 4 хлороформе, подвергают хроматографированию на 150 г флорисила, используя в качестве элюента метилендихлорид, содержащий постепенно увеличивающиеся количества (1-57) метанола. Фракции, содержащие согласно данным тонкослойной хроматографии одно и то же вещество, объединяют. Третья фракция (третье вещество), элюируемое из хроматографической колонки, представляет собой желтый твердый продукт весом 3 г. Этот твердый продукт нагревают с 100 мл эфира и фильтруют полученный раствор. После концентрирования фильтрата получают 590 мг кристаллического транс-DL-1-метил-6-оксо7-диметиламинометилендекагидрохинолина, имеющего температуру плавления

20 107-109 С. Результаты количественного анализа:

Найдено, 7: С 70,17; Н 9,74;

N 12,87.

С „Н,(М,О.

25 Вычислено, 7: С 70,23; Н 9,97;

N 12,60.

Растворяют 175 мг транс-DL-1-метил-6-оксо-7-днметиламинометилендекагидрохинолина в 10 мл метанола и

Зр добавляют к нему при перемешивании при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 4,5 дней 0 05 мл гидраэингидрата, после чего удаляют разгонкой летучие компоненты смеси.

Растворяют остаток в хлороформе и хроматографируют на 25 г флорисила, используя в качестве элюента хлороформ, содержащий постепенно увеличивающиеся количества (2-157 ) метано40 ла. Фракции, содержащие согласно данным тонкослойной хроматографии одно и то же вещество, распространяющиеся ближе к источнику и отличающееся от исходного продукта, объединяют и уда45 ляют из объединенной фракции раство- . ритель. Получают транс-DL-5-метил:4,4а,5,6,7,8,8а,9-октагидро-lН-(и 2Н)пиразоло(3,4-г)хинолин в виде свободного основания, дающий молекулярный

5>,èoí (И )c массовым числом 191, при масс-спектроскопическомисследовании.

Полученное основание растворяют в .этаноле и добавляют к раствору 2 мл

lн. сОлЯнОЙ кислОты1 ОтГОнЯют из по» лученного кислого раствора раствори55 тель досуха. Кристаллизуют остаток из этанола, получают таутомерную смесь, содержащую транс-DL-5-метил4,4а,5,6,7,8,8а-9 октагидро-1Н-(и

5 1360

2Н)-пиразоло(3,4-г)хинолины в виде их соляно-ки лых солей (дигидрохлоридов), имеющих температуру плавления . 268-270 С (с разложением), выход

140 мг.

Найдено, Е: С 49,82; Н 7,08;

N 15,66; Cl 26,80.

Вычислено, X: С 50,01; Н 7,25;

N l5,90; 26,84.

П р и,м е р 2. Получение трансDL-5-аллил-4,4а,5,6,7,8,8а,9-октагидро-lН(и 2Н)-пиразоло(3,4-r)хинолина.

Растворяют 65 г 4-бензоиллоксициклогекоанона, 38 мл пирролидина и несколько кристаллов моногидрата и-толуолсульфоновой кислоты в 1000 мл циклогексана, нагревают полученную реакционную смесь при кипении с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 1/2 ч, используя водяную ловушку Дина-Старка. Охлаждают реакционную смесь и удаляют растворители разгонкой в вакууме. Остаток, представляющий собой 4-бензоилциклогексанонпирролидиненамий, смешивают с 53 г акриламида в 1000 мл диоксана и нагревают реакционную смесь при кипении с обратным холодильником в ат- . мОсфере азота в течение примерно одного дня, охлаждают и удаляют разгонкой летучие компоненты смеси. Образующийся остаток разбавляют водой и экстрагируют полученную водную смесь этилацетатом, экстракт, промывают водой и насыщенным водным раствором хлористого натрия, а потом сушат °

После отгонки растворителя получают смесь, содержащую б-бензоилокси-3,4, 5,6,7,8-гексагидро-lH-хинолин-2-она и соответствующего 3,4,4а,5,6,7,-гексагидросоединения.

Полученную смесь растворяют в

250 мл тетрагидрофурана и 250 мл диметилформамида., добавляют в раствор

12.г гидрида натрия в виде 507.-ной суспензии в минеральном масле и перемешивают полученную смесь до полного образования натриевой соли хинолин2-она. Затем к реакционной смеси добавляют 30 бромистого аллила в виде раствора в 75 мл ТГФ и перемешивают образовавшуюся смесь в течение 24 ч.

Температура реакционной смеси быстро возрастает., вследствие чего требуется внешнее. охлаждение. После окончания реакции реакционную смесь разбав586 в ляют водой и экстрагируют водный .слой этилацетатом, экстракт промывают водой и насыщенным водным раствором хлористого натрия и сушат, После отгонки растворителя получают смесь, состоящую из 1-.аллил-б-бензоилокси3,4,5,6,7,8-гексагидро-lН-хинолин2-она и соответствующего 3,4,4а 5,6, 1р 7-гексагидросоединения.

Полученное И-аллил-производное растворяют в 750 мл ТГФ и охлаждают полученный раствор смесью воды со льдом. К раствору добавляют по час)6 тям 20 r литийалюминийгидрида, по окончании введения этого реагента нагревают смесь при кипении с обратным холодильником в атмосфере азота в .течение примерно 3 ч, после чего ох0 лаждают смесью воды со льдом и разлагают избыток литийалюминийгидрида, добавляя к реакционной смеси этилацетат. Затем к смеси добавляют lOX-ный водный раствор натрия гидроксида

25 для разложения всех имеющихся в реакционной смеси металлоорганических соединений и разбавляют обработанную таким способом реакционную смесь водой. Водную смесь экстрагируют несЗ0 колькими порциями хлороформа, экстракты объединяют. Объединенный экстракт промывают насыщенным водным раствором хлористого натрия и сушат.

После отгонки растворителя получают остаток, состоящий из смеси 1-аллилб-гидрокси-1,2,3,4,5,6,7,8-октагидрохинолина и его 1,2,3,4,4а,5,6,7-октагидроизомера Остаток растворяют в

750 мл эфира и насыщают полученный

4р эфирный раствор безводным газообразным хлористым водородом. Соляно-кислые соли компонентов смеси октагидрохинолинов, растворимые в эфире, выпадают в осадок и отделяются деканта45 цией от эфира. Соляно-кислые соли растворяют в смеси 100 мл метанола и

300 мл ТГФ и охлаждают полученный

I раствор смесью воды со льдом. К раствору добавляют по частям при охлажде5 нии 20 г цианборгидрида натрия, после окончания введения этого реагента удаляют охлаждающую баню. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, разбавляют насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и экстрагируют щелочной слой несколькими порциями хлороформа.

Экстракты объединяют и промывают . объединенный экстракт насыщенным вод7 .! 36 ным раствором хлористого натрия и сушат. После отгонки растворителя получают около 12,8 r транс-DL-1-аллилб-гидроксидекагидрохинолина, Полученный транс-DL-)-аллил-6гидроксидекагидрохинолин растворяют в 500 мл метилендихлорида, к которому добавлено 8,2 г ацетата натрия и вводят в полученный раствор 21,6 r смеси соляно-кислой соли пиридина трехокиси хрома. Реакционную смесь перемешивают в атмосфере азота при комнатной температуре в течение 7,5ч, фильтруют ее и концентрируют фильтрат в вакууме. После хроматографирования фильтрата на 150 г флорисила с использованием в качестве элюента хлороформ, содержащий постепенно увеличивающееся количество (1-5X) метанола, получают 3,2 г транс-DL-1-аллил-6-оксодекагидрохинолина. 6-Оксосоединение растворяют в толуоле и добавляют к раствору 25 мл диметилацетальдиметил-. формамида, нагревают реакционную смесь при кипении с обратным холодильником в течение 24 ч в атмосфере азота, а затем охлаждают и удаляют растворитель отгонкой. Остаток хроматографируют на )50 r флорисила с использованием в качестве элюента хлороформ, содержащий постепенно увеличивающиеся количества (2-20X) метанола. Фракции, содержащие согласно данным тонкослойной хроматографии целевой транс-DL-1-аллил-6-оксо- 7диметиламинометилендекагидрохинолин, объединяют и получают после отгонки растворителя 1,3 r целевого продукта.

Этот продукт растворяют в 75 мл метанола, к которому добавлено 0,5 мл гидразингидрата, перемешивают реакционную смесь при комнатной температуре в течение 20 ч и затем отгоняют летучие компоненты смеси в вакууме.

Растворяют остаток в хлороформе и хроматографируют на 35 г флорисила, используя в качестве элюента хлороформ, содержащий постепенно увеличивающиеся количества (2-47) метанола.

Фракции, содержащие согласно данным тонкослойной хроматографии целевой транс-DL — 5-аллил-4,4а,5,6,7,8,8а-9октагидро-2Н-пиразоло(3,4-r)хинолин . и его IН-таутомер, объединяют и из объединенной фракции растворитель отгоняют в вакууме. Масс-спектроскопическое исследование остатка указывает на наличие молекулярного иона с мас0586 8 совым числом 217. Остаток, имеющий вес 0,55 г, растворяют в 75 мл ацетона и нагревают раствор в ацетоне до кипения с обратным холодильником. ,К раствору добавляют по каплям,0,5 мл

12н. водного раствора соляной кислоты и охлаждают полученную реакционную смесь. Полученная соляно-кислая соль (дигидрохлорид) транс-DL-5-аллил-4, 4a,5,6,7,8,8а,9-октагидро-2Н(и IН)— пиразоло(3,4-г)хинолина имеет температуру плавления около 215 С с разложением: вес = 495 мг.

Найдено, 7: С 53,52; Н 7,13;

N l,65; Cl 24,17.

Рассчйтано, X: С 53,80; Н 7,29;

N 1,48; С1 24,43.

При исследовании возможности использования соединений, отвечающих общим формулам было обнаружено, что они влияют на поведение вращения крыс, обработанных 6-гидроксидопами25 ном согласно тесту, используемому для испытания соединений, которые могут служить средством. против болезни

Паркинсона. Для этого теста используются крысы, пораженные нигронеостриатапьным способом согласно методу, описанному Ангерштедтом и Арбэтнотом (1970 ). Соединения, обладающие активностью в качестве конкурентов допамина, заставляют крыс описывать круги

35 в направлении, противоположном пораженной стороне. После скрытого перио" да, который может меняться от соединения к соединению, считают количество кругов в течение 15 мин промежутка

4 времени. Результаты, полученные для со динений, отвечающим общим формулам при их испытании на тест вращения для крыс, приведены в табл.1. Соединения растворяли в воде и проводили инъек45 ции полученного водного раствора кры". сам при внутрибрюшинном введении в дозах порядка 1 мг/кг и IOO мг/кг.

Соединения, отвечающие общим формулам, также могут быть полезными в

50 качестве ингибиторов пролактина и могут соответственно использоваться при лечении послеродовой лактации и га- лактореи. Для иллюстрации активности веществ в тех условиях, когда необходимо уменьшить воздействие пролакти55 на, были проведены опыты согласно следующей методике.

Взрослые крысы-самцы породы Спрэгью-Доули весом около 200 г помеща-.

9 13605 лись внутрь помещения с кондициониI рованным воздухом и определенным ос- вещением (свет подавался с 6 ч утра до 8 ч вечера.) и снабжались водой и пищей ad libitum. . Каждой крысе вводили внутрибрюшинно 2,0 мг резерпина в. виде водной суспензии за 18 ч до введения изучае. мого продукта. Целью введения резерпина являлось повышение уровня про-. лактина. Соединения, предназначенные для испытания, растворяли в 10%-ном этаноле и вводили внутрибрюшинно в дозах 50 мкг/кг 5 и 0,5 мг/кг. Каждое 15 из изучаемых соединений вводилось в каждой дозе группам по 1О крыс, контрольной группе из 10 крыс вводили . эквивалентное количество !0%-ного

- этанола. Спустя 1 ч после подобной обработки, крыс умерщвляли обезглавливанием и брали у них аликвоту B

150 мкл сыворотки для исследования ее на пролактин.

=нн "Д

25

Разница количества пролактина у крыс, прошедших обработку, и количе" ства пролактина у KQHTpOJIbHbIZ животных, отнесенная к количеству пролактина у контрольных животных, трактовалась как процент ингибирования секреции пролактина вследствие воздействия соединений, отвечающих общим формулам. Полученный процент ингибирования приводится в табл.2, в сравнении с известными соединениями (3-7), обладающими такой же активностью. где H С -Сз-алкил или аллил, или их солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы

Н

О (сн,),ынс

35 Н!

R где R имеет указанные значения, подвергают взаимодействию с гидразин" ,гидратом с выделением целевого про4д дукта в свободном виде и виде соли. аблица 1!

Среднее число кругов/крысу, мг/кг

Процент крыс, для которых наблюдается вращение, мг/кг

Соединение

1оо

1 100

Транс-DL-5-н-пропил4,4а,5,6,7,8,8а,9октагидро-1Н(и 2Н)— пиразоло(3,4-г)хинолиндигидрохлоРид

Транс-D L-5- аллил4,4а,5,6,7,8,8а,9октагидро-1Н(и 2Н)пиразоло(3,4-r)хинолиндигидрохло-p

80 66

100

165 0

100

ToKcH IHocTB (ЛЦ gp) моногидрохлорида (4p!R, 86%)-4,4 Ы5,6 7,8,8a, 9-ок86 10 тагидро-5-пропил-1H-пиразол 13, 4-г7хинолина чистоты 98,6% составляет для самцов 119 мг/кг, для самок — 122 (88-170 ) мг/кг.

Таким образом, новые соединения обладают высокой активностью в качестве ингибиторов секреции пролактина, превосходящей активность известных ингибиторов секреции пролактина; и кроме того, предлагаемые соединения являются конкурентами допамина, что делает их полезными .при лечении послеродовой лактации, галактореи и болезни Паркинсона.

Формула и э обретения

Способ получения производных октагидропиразоло 13,4-г3хинолина общей

Аормулы

1360586

Таблица 2

Процент ингибирования пролактина при данной дозе

Соединение

50 мкг/кг 0,5 мг/кг 5 мг/кг

61

84

21

Фумиэаклавин В

N-метилдеоксиханоклавин 1

14

Лизергин

Изолизергин

Редактор Ю. Середа

Заказ 6166/57 Тираж 372 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д.4/5

Производственно-полиграфическое предприятие, r. Ужгород, ул. Проектная, 4

Транс-DL-5-н-пропил4,4а,5,б,7,8,8а,9октагидро-1Н(и 2Н)пиразоло(3,4-г)хинолиндигидрохлорид

Транс-DL-5-метил4,4а,5,6,7,8,8а,9октагидро-1Н(и 2Н)пиразоло(3,4-г)хинолиндигидрохлорид

Рацемический метил дигидроизолизергат П

Составитель Г. Жукова

Техред M.Õîäàêè÷ Корректор.Л. Патай