Способ получения производных 2-азаэрголина или их солей

 

ОП ИСАНИЕ

И ЗОЗРЕТЕ Н ИЯ

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту

Союз Советских

Социвиистических

Респубпик (1Ц!005662

Ъ (51) М. Кл. (22) Заявлено 28.06.79 (21) 278620тт/23-Отт

С 07 Э 457/02 ..

С 07.Э 457/06

//А 61 К 31/48 (23) Приоритет — (32) 16.03.79

Государстееииый комитет

СССР (31) 21055 (33) США

Опубликовано 15. 03. 83,Бюллетень J% 10

- по делам изебретеиий и открытий, (») УДК5"7.689..

-07(088.8) Дата опубликования описания 17.03.83

Джеи а-,. Бах...

/ ;,!/ т

Иностранцы

Эдмунд Карл Корнфельд и Николас (США). (72) Авторьь изобретения

Иностранная фирма

"Эли Лилли энд Компани" (CIJA) (71) .Заявитель. (54 ) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 2-АЗАЭРГОЛИНА

ИЛИ ИХ СОЛЕЙ а .(ц) Изобретение относится. к способу, 1 получения не описанных. в литературе производных 2-азаэрголина общей формулы

1 где R - водород или алкил с 1-3 ато1 мами углерода; т алкоксикарбонил с 2.-3 атомами углерода, группа формулы

-СОМНСН(СН ОН)Ф, где k алкил с 1-2 атомами углерода, или группа -СН Х, где Х - метилтио-, мезил-, метокси- или гидроксильная группа, пунктирная линия означает возможную двойную связь, 2 или их солей, обладающих фармакологи" .ческой активностью.

Известен способ получения Э-6-циано-8 5-оксиметил-9-эрголенов,.заключающийся в том, что 3-6-метил-8р-окси"

-метил-9-эрголен обрабатывают бром-. цианом Pl ).

Однако в литературе отсутствуют сведения о способе получения фармакон логически активных производных 2-аза-, эрголина общей формулы I или их солей. .Цель изобретения - получение но" вых фармакологически активных произ" водных .2-азаэрголина общей. формулы или их сОлей

Поставленная цель достигается тем, что согласно способу получения произ.водных 2-азаэрголинаобщей формулы или их солей.соединениеобщей формулы

20 Ra

3 10056 где R и пунктирная линия имеют вышеуказанное значение, а К принимает значения К1 за исключением СН Х, где

Х вЂ” метилтиогруппа, подвергают взаимодействию с нитритом щелочного металла в присутствии сильной неорганической кислоты с последующим восстановлением двуокисью серы и в случае необходимости полученное соединение общей формулы 1,.rye P — группа -СН Х, где Х вЂ” мезил, обрабатывают метилмеркаптидом натрия для получения соединения обцей формулы 1, где K- СН Х, где Х - метилтиогруппа, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.

Соединения общей формулы или их соли проявляют нейролептическую активность.

Пример 1, Получение )-6-н,-пропил-8-бета-метоксиметил-2-азаэрголина.

1,9 г метансульфонатной соли

9-6-н-пропил-8-бета-метоксиметилэрго- >5 лина растворяют в 50 мл метанола и

50 мл воды. Этот раствор прибавляют к раствору, содержащему 2,14 r периодата натрия в 200 мл воды. Реакционную смесь перемешивают в течение 2 1/4 ч, з0 затем разбавляют водным раствором бикарбоната натрия и полученный щелочной раствор тщательно экстрагируют хлороформом. Хлорофориные экстракты объединяют, промывают насыщенным вод- З5 ным раствором хлористого натрия и су-. шат. После выпаривания хлороформа в вакууме получают остаток, содержащий

11-1.1,2 а,3,4,4а,5,6,10в с -октагидро-2 бета-(метоксиметил)-6-оксо-4 í-пропилбензо- Я)-хинолин-7 -ил 1формамид. Это соединение очищают методом хроматографии на 35 г флоризила, используя в качестве элюента хлороформ, содержащий возрастающие количества (1-23) метанола. Фракции, в которых

:методом тонкослойной хроматографии ус тановлено содержание целевого соедине-. ния, объединяют, и растворитель выпаривают из объединенных фракций в вакууме. Полученный бензохинолин пре50 вращают в малеинат путем растворения свободного основания в эфире и прибавления к нему раствора малеиновой кислоты в эфире. После перекристаллизации соли из смеси метанол-эфир получают l,1 r малеината И -fl,?à,3,4, 4а,5,6,10в oL-.îêòàãèäðo-2-бета-(мет,оксиметиг)-б-оксо-4-н-пропил-бензо-, 62 4

-(f)-хинолин-7-.ил)формамида с т.пл.

172-173 С °

840 мг малеината растворяют в смеси 100 мл метанола и 100 мл 104-ного водного раствора гидрата окиси натрия. Смесь для гидролиза перемешивают при комнатной температуре в течение

1/2 ч и затем разбавляют водой. Щелочной раствор экстрагируют несколькими порциями хлороформа и хлороформные экстракты объединяют. Объединенные экстракты промывают насыценным водным раствором хлористого натрия и сушат. После выпаривания хлороформа получают 0,62 г 2-бета-(метоксиметил)-4-н-пропил-б-оксо-7-амино-1, 2а,3,4,4а,5,6,10в а(-.октагидро-бензо-Я)-хинолина в качестве остатка, который перекристаллизовывают из метанола. T.ïë. 81-88 С. о

Кристаллический аминокетон (2 ммоль) растворяют в смеси 10 мл воды и 10 мл 12 н. водного раствора хлористого водорода. Смесь охлаждают до температуры 0-5+C. К смеси по каплям прибавляют раствор, содержащий 150 мг нитрита натрия и 5 мл воды. Затем этот диазотируюций раствор прибавляют по каплям к 50 мл

7Ф-ной водной серной кислоты, насыщенной двуокисью серы, продолжая поддерживать температуру реакционной смеси в интервале 0-5 С. Через реакционную смесь барботируют газообраз- . ную двуокись серы во время всей реакции. Реакционную смесь оставляют при комнатной температуре на 16 1/2 ч после чего ее подщелачиваютпри помощи концентрированного водного раствора гидрата .окиси натрия . Щелочной раствор экстрагируют несколькими порциями смеси хлороформа с изопропанолом.

Органические экстракты выделяют, объединяют, промывают насыщенным водным раствором хлористого натрия и сушат.

После выпаривания растворителя получают остаток, содержащий Q-6-н-пропил-8-бета-метоксиметил-2-азаэрголин.

Хлороформный раствор остатка хроматографируют на 30 r флоризила, используя в качестве элюента хлороформ, содержащий возрастающие количества (2-33) метанола. Фракции, в которых методом тонкослойной хроматографии определено содержание целевого 2-азаэрголина, объединяют и получают 560 мг )-6-н-пропил"8-бета-метоксиметил-2-азаэрголина, т.пл. 256-258 С (с разложением). Соответствующая мезилатная носоединение, образующееся при гидролизе, выделяют по способу, описанному в примере 1, выход 0,7 r, 3,4, 4а,5,6,10в 4. — гексагидро-2-оксиметил-6-оксо-7-амино-4-метилбензо-(f). õèнолин растворяют в 20 мл 6 н. водного раствора хлористого водорода. Кислотный раствор охлаждают в бане с ледяной водой, прибавляют по каплям раствор 190 мг нитрита натрия в 5 мл воды. Полученный раствор, содержащий. хлорид 7-диазония, иедленно прибавляют к раствору 50 ил 7 н. серной кислоты, насыщенной двуокисью серы при

0-,5 С. Двуокись серы барботируют через реакционную смесь в течение периода прибавления и еще 15 мин по окончании его. Реакционную смесь выдерживают при комнатной температуре в течение ночи и затеи подщелачивают при помощи 14 н. водного раствора гидрата окиси аммония, Образовавшийся

2-азаэлимоклавин экстрагируют несколькими порциями смеси растворителей - хлороформа и изопропанола. Экстракты объединяют, промывают насыщен" ныи раствором хлористого натрия и сушат. После выпаривания растворителей получают остаток, содержащий 2-аэаэлимоклавин, который очищают хроиатографированием на 30 r флоризила, используя в качестве элюента хлороформ, содержащий возрастающие количества

1 2-103) метанола. Фракции, содержащие

2-азаэлимоклавин, объединяют. Гидрохлорид получают путем растворения свободного основания в этаноле и прибавления эквивалентного количества этанольного раствора хлористого водорода. Полученный гидрохлорид 2-азаэлимоклавина плавится при температуре около 280 С 1,с разложением ).

Пример 3. Получение 0-6- иетил-8-бета-метилтиометил-2-азаэрголина.

5, 1005 соль плавится при 257-259 С (с разложением) после перекристаллизации из смеси эфир-метанол.

В соответствии с описанным выше способом иетиловый эфир лизергиновой кислоты окисляют при помощи периодата натрия для получения соответствующего 2-бета-метоксикарбонил-4-метил-6-оксо-7-формаиидо-2,3,4,4а,б-гексагидробензо-(I) -xwop sa, который пла- 1о вится при температуре выше 300 С после перекристаллизации из метанола.. При проведении гидролиэа для удаления формильной группы с последуюции диа отированием и восстановлением соли ди- 15 азония серной кислотой получают Э 6-метил-8-бета-метоксикарбонил-.2-аза-9-эрголен.

Аналогично при окислении малеианата эргоповина получают К -(2-окси-1-ме-ф тилэтил)-2,3,4,4а,5,6-гексагидро--н-пропил-б-оксо-1-@ориамидобензо-®.хинолин-2-бета-карбоксамид. Удале. ние формильной группы с последующим диазотированием образовавшегося амина и восстановлением сопи диазония при помощи серной -кислоты приводит к получению М -(2-окси-1-метилэтил)-6-н-пропил-2-аэа-9-эрголенил-8-бета-ил-карбоксамида.

Пример 2, Получение 2-азаэлимоклавина (Э-6-метил-8-бета-окси метил-2-аза-8-эрголен).

В. соответствии со способом, описанным в примерах 1 и 2, 1 г метансульфоната элимоклавина и 50 мл воды прибавляют к раствору 2,6 r периодата натрия в 200 мл воды. Продукт выделяют и очищают по способу, описанному в примере 1. Хроматографируют выделенщ ный сырой продукт на флоризиле,. используя в качестве элюента хлороформ, содержащий возрастающие количества (2-53) иетанола. Хроматографические фракции, содержащие 3,4,4а,5,6,10а-гексагидро-3-оксиметил-4-метил-6-ок- . со-7-формамидобензо-(f)"õèíîëèí, упаривают в вакууме. После перекристаллизации остатка получают 3,4,4а,5,6, 10в <-гексагидро-2-оксиметил-4-метил-6-оксо-7-формамидобензо-(т)-хино5О лин, плавящийся при 142-144 С (с разложенирм) после перекристаллизации из смеси эфира с малым количеством метанола.

1 г формамидопроиэводного раство55 ряют в 50 мл метанола, к которому прибавлено 50 ил 104-ного водного раствора гидрата окиси натрия. 7-Ами662 6

1 г О-6-метил-8-мезйлоксиметилэрголина и 0,2 ил метансульфокислоты растворяют в 50 мл метанола. Этот раствор прибавляют к раствору, содержащему 1,3 г периодата натрия в 100 мл воды, перемешивают при окружающей температуре в течение 2,75 ч, после чего смесь разбавляют насыщенным водныи растворои бикарбоната натрия. Целочную смесь экстрагируют несколькими порциями хлороформа, хлороформные экстракты flpoMblBBIQT насыщенным водным раствором хлористого натрия и сушат. После выпаривания растворителя

/ I цьyoor б в вакууме получают остаток, содержа 1 ют, промывают насыщенным водным Растщий М- $1,2,3,4,4а,5,6,10в о -октагид- вором хлористого натрия и сушат. ро-2"бета-(мезилоксиметил)-6-оксо"4- После выпаривания растворителя полу-метилбензо-(f)-хинолин-7-ил1формамид, чают остаток, содержащий 0-6-метил-8-бекоторый очищают хроматографированием s та-мезилоксиметил-2-азаэрголйн,плавяна 35 r флоризила с использованием в щийся при 183-185 С с разложением поскачестве элюента хлороформа, содержа- ле перекристаллизациииз метанопа. щего возрастающие количества (1-53) 1,5 г метилмеркаптана растворяют метанола. Фракции, содержащие целевой в 100 мл диметилформамида и раствор продукт, объединяют и растворитель 10 охлаждают в бане с ледяной водой. удаляют из них в вакууме. Полученный По порциям прибавляют 1;5 г гидрида

N- ь1,2,3,4,4а,5,6,10в 0 -октагидро- . натрия в форме 50 ;-ной суспензии в

-2-бета-(мезилоксиметил) -4-метил-6-оК минеральном масле. После того, как со-бензо-(f)-хинолин-7-ил), ормамид прибавление гидрида натрия завершено кристаллизуют из эфира т.ABER 145 >s .быстро, по каплям, прибавляют раст1460 С. вор 1 r З -6-.метил-8-бета-мезилокси815 мг й-(1,2,3,4,4а,5 6 10во(оК метил-2-азаэрголина в 50 мл диметилтагидро-2-бета(мезилоксиметил)-4-ме формамида. Охлаждающую баню удаляют тил-6-оксо-бензо-(f) -хинолин-7-ил 1- и реакционную смесь перемешивают в формамида суспендируют в 5О мл метано 1в,течение 1,75 ч при комнатной темперала, К суспензии прибавляют .50 MJl 1И туре. После этого реакционную смесь ного водного раствора гидрата окиси разбавляют водой и экстрагируют ненатрия. Смесь для проведения гидроли- сколькими порциями этилацетата. Этилза перемешивают при комнатной тем.- ацетатные экстракты отделяют и объпературе в атмосфере азота в течен е. единенные экстракты промывают насы1,75 ч. Реакционную смесь раМбавляют щенным водным раствором хлористого водой и экстрагируют несколькими пор- натрия и сушат. Пбсле выпаривания циями хлороформа. Хлороформные экст- растворителя получают остаток, содержащий 3-6"метил-8-бета-(метилракты объединяют, промывают насыщенную смесь в течение прибавления и до- в полнительно 15 мин. Реакционную смесь выдерживают при комнатной температуре

24 ч,. после чего выливают на лед.

Кислотный раствор подщелачивают прибавлением 103-ного водного раствора гидрата окиси натрия. Полученную смесь экстрагируют несколькими порциями смеси хлороформа и изопропанола. Органические экстракты объединяФормула изобретения

Способ получения производных 2-азаэрголина общей формулы (ным воДным РаствоРом хлоРистого нат- 0 тиометил) -2-азаэрголина. Соединение рия и сушат. После гыпаривания хлоро- . очищают методом хроматографии на флоформа получают остаток 650 мг 2-бе- ризиле с.использованием в качестве та-мезилоксиметил-4-метил-6-оксо 7- элюента хлороформа, содержащего воз-амино-1 2,3,4,4a,5,6;1fla а-OKTarидро .Растающие количества (0-34) метанола.

-бензо-Ц:)-хинолина, который пере Фракции, содержащие целевое соединекристаллизовывают из эфира, т.пл.139 ние, объединяют и растворитель выпа35

140 С. Ривают; Полученный остаток, содержа2,С г 2-бета-(мезилоксиметил -4- щий очищенный 0-6-метил-8-бета-(ме-метил-б-оксо-7-амино-1,2,3,4,4а,5 . тилтиометил )-.2-азаэрголин, т.пл.2186,10щЯ.-октагидРо-бензо- Я) -хинолина,221 С (с разложением) . Свободное осрастворяют, в смеси 25 мл воды и 12 н. нование суспендйруют в 10 мл горяче49 водного РаствоРа хлоРистого водоРода, Го метанола и прибавляют 0,15 мл ме.охлаждают в бане с ледяной водой. По тансульфокислоты и 5 мл метанола. каплЯМ прибавлЯют РаствоР 570 мг ни - Смесь нагревают до растворения. После рита натрия в 15 мл воды, после чего этого раствор охлаждают до комнатной полУченный Раствор быстро прибавляют 45 7еМпе а ы Нетансул ф н о, температуры. по порциЯм к 125 мл 74-ного в диого 0 6-метил 8 beTa (метилтиометил) раствора серн с ой кислоты9.насыщен- -азаэрголина плавится при температуной двуокисью сеРы при 5-7 С ° Лву, ре около290 С(с разложением), выход 903.

0 окись серы барботируют через реакционИсточники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Патент США и 3920664, кл. 260-285,5, опублик. 1975.

Составитель Т. Левашова

Техред А.Ач .

КорректорС. Шекмар

Реаактор Л. Веселовская

Подписное

Ваказ 1936/79 Тираж 416

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035 Иосква Ж-35 Раушская наб. а. 4/5

«3 35 35 а а 5 филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4

9 . 1005662 10 где R - водород или алкил с 1-3 ато- где R и пунктирная линия имеют вышемами углерода; укаэанные .значения, 1

К - алкоксикарбонил с 2-3 атома- а g. принимает значения Я, за ис ми углерода, группа формулы ключением -СНХ, где Х - метилтиогруп-СОЙНСН {CH OH)QР, где К - ал- у па, подвергают взаимодействию с ниткил с 1-2 углерода, или груп-. ритон щелочного металла в присутстпа -СН Х, вии сильной неорганической кислоты с где Х - метилтио-., мезил-, метокси- последующим восстановлением двуокисью или гидроксильная группа;, серы и в случае необходимости полученпунктирная линия означает возможную t0 ные соединения общей формулы 1, где двойную tBR3b 9" - группа -CH Х, где Х - меэил, обили их солей, отличающийся рабатывают метилмеркаптидом натрия тем, что соединение общей формулы и для получения соединения общей формулы I, где К - СН Х, где Х - метил" тиогруппа, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.