Способ получения производных эргопептина или их солей

 

Способ получения производных эргопептин общей формулы 1 ГП л I L-H I -1C«--K S 1K -Вз В4-К где R - С -С -алкил Кл - С -С -ллкил или беизилг R - водород или Cf Ч:з вл1сил; R - водород или метил I R и R образуют углерод-углёро - ну связь или Rj и Rg - водород, или их солей, отличающийс я тем что соединение общей формулы Где Rj{ R, имеют указанные значення/ :а R - 1,3-дитиан-2-илили 2-()7 -дитиоланогруппа, восстанавливают с использованием в качестве катализатора никеля Ренея средней активности ,или с помощью борида никеля в этилен ; гликоле и полученные целевые соединения вьщеЛяют в свободном виде или .в случае необходимости переводят в . соли.

СОКИ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИК

ГОСУДАРСТВЕННЫ(КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н AATEHTY

ai . oI (0 — «M»

{) > в

«а - н -в

Н (2ф ) 3299048/23-04 (22) 24.06.51 (23) 11.06.80 (31) 5478/791 5479/79 (32) 12.06.79

{33) Швейцария (46) 07.06.83. Бюл. 9 21 .(62) 2937551/23-04 (72) Георг . Боллигер (Швейцария)

ПетеР Штютц (Австрия)

{71) Сандос АГ (Швейцария) (53) 547:.945.1.07 (088 8) (56) l. Патент СШй я 4091099, кл. 424-268, опублик ° 23.05.78.

2. Бартошевич Р. и др. Методы восстановления органических соединений. N 1960» с. 163-164.

{ 54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

ЭРГОПБГИИНА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ. (57) Способ йолучення производных эргопептинЪ общей формулы

3 бН

„„$0„„12 0 А

5(50 С 07 D 519 02 / A 61 К 31 48 где R < - С -С -алк ил

В, - С -С4-алкил иЛи б ензил)

R> - sopopoa или С 1 - С5 -алкил

R - водород или метил

Ф

R и В6 образуют углерод-углеродную связь или

R$ и R6 - водород или их солей, о т л и чающийс я тем, что соединение общей формулы где Rl- Вь имеют указанные значения, Я а и 7 - 1, 3-дитиан-2-ил- или 2-(1,. 3) -.

-дитноланогруппа, восстанавливают сиспользованием s качестве.катализатора никеля Ренея средней активности:

;или .с помощью борида никеля в втилеигликоле и полученные целевые соединения выделяют в свободном внде.нли .в случае необходимости переводят в соли.

1022660

И э обретение от нос итс я к способу получения новых производных эргопептина общей формулы 3< 0Н

Н

4»)-ХН.

О Н о и Rg (I) я, — н, где R» - С» -Сн-алкил1

R - С)-С4-алкил или бензил»

Я

R> - водород или Ñ»-Сн»алкил»

R4 - водород или метил;

R u R образуют углерод-углеродную связь или

R И R6 - водород, или их солей, обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Соединения формулы 1 могут находиться в форме двух иэомерных групп, а именно с конфигурациями 8R и 8S.

Предпочтительнымя являются соедине»ния формулы 1 с конфигурацией BR.

Известны производные эргопептина общей формулы (Ц ц

i/ (o — нн —

М Н Н

-R

1 где R< - водород, С -С8-алкил или

С >-Ср -фенилалкил;

R1 - разветвленный С -С4 -алкил или бенэил, получаемые конденсацией производного лизергиновой кислоты с соответствующим производным оксазолопирролопиразина, которые обладают фармакологической активностью (1J .

Известен также способ восстановления сульфосодержащих групп до мвтильной группы (2) .

Цель изобретения - получение новых производных эргопептина, обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Поставленная цель достигается тем, что согласно предлагаемому способу, основанному на известном методе (2), соединение формулы

11 еа

S (Ю -ХВ0 . Э 1И»

И 3g

В

Rg где R»-R имеют указанные значения, а R> - 1,3-дитиан»2-ил- или 2- 1,3

-дитиоланогруппа, восстанавливают с использованием в качестве катализатора никеля Ренея средней активности или с помощью борида никеля в этилен-. гликоле, и полученные целевые соединения выделяют в свободном виде или, в случае необходимости, переводят в соли.

1О Предварительную обработку скелетного никелевого катализатора производят, например, таким образом, что водную суспенэию катализатора частично заменяют смесью ацетона и ди>$ метилформамида. Если в качестве восстановителя применяют борид никеля, то его получают предпочтительно in

situ.

Предлагаемые соединения выделяют и очищают из реакционной смеси известными способами.

В случае, если соединения являются ненасыщенными в 9 и 10 положениях, то их получают в форме смесей иэо25 меров 8R и 8S, которые. разделяют известными способами, например хроматографическим. В случае необходимости 8В и 8Б иэомеры могут подвергаться известными способами эпимеризации, например посредством обработки кислотами.

Пример 1. 2-Метил-А-эргокриптин.

A. 2-(1,3-Дитиан-2-ил)- -эргокриптин. К охлажденному до -15ОС и хорошо перемешиваемому раствору примерно 1,2 1,3-дитиаиа .в абсолютном хлороформе быстро по каплям добавляют раствор 11,5 r (20 ммоль) ф, -эргокрнптина в хлоро40 форме. Реакционную смесь нагревают примерно до 5-10 C при немедленном выпадении черного осадка, затем перемешивают е,е в течение 10 мин при этой же температуре.

4i; Добавляя 2 М раствора соды, раствор подщелачивают и затем производят экстрагирование смесью метиленхлорида и метанола в соотношении 9:1. Органические фазн промывают насыщенньм раствором гидрокарбоната натрия, высушивают над сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают. Получают 16,7 r оранжево-.коричневого вещества в виде пены, которое ь»ожет непосредственно применяться для удаления из него серы или после очистки на 50кратном количестве силикагеля с 2Ъ метанола в метиленхлориде в качестве элюента или после добавления эквивалентного количества малеиновой кислоты кристаллизоваться иэ смеси уксусного эфира и эфира в виде гидромалеината.

Т.пл. 163-165» С (разложение); (с»,)10 = +111 С (с = 0 55 в диметилфорD

65 мамиде) .

1022660

Б. 2-Метил-g,-зргокриптин. Водную суспензию 105 мл скелетного никеле-, вого катализатора Юб в атмосфере азо. та неоднократно встряхивают в смеси ацетона и диметилформамида в соотношении 8:2 до тех пор, пока находя щийся. сверху раствор при разведении метиленхлоридом не будет давать никак«ой мути (примерно 3-4 раза).

7,5 r полученного по способу А сырого продукта в 150 мл ацетона, который содержит 20% диметилформамида, быстро добавляют к взвеси 105 мл предварительно обработанного скелетного никелевого катализатора в

100 мл той же самой смеси растворителей. Через 15 мин после непрерывного перемешивания при комнатной температуре (максимум 30 С) отфильтровывают катализатор, промывают в нескольких порциях (примерно 300 мл) вышеуказанной смеси растворителей и отгоняют растворители пад вакуумом.

Получают коричневую пенообразную массу, которая впитывает этанол, и после добавления эквивалента фумароэой кислоты кристаллизуют в виде гидрофумарата.

Т.пл. 181-184 С (разрушение):

0 (с{) = +25,1 С (с= 0,2 в этанале) .

По аналогии со способом, описанным в примере 1, могут быть получены 2-м .тил-cL-зргокриптинин (т.пл.

225-227 С (разложение) (из днхлар0 этана эфир); (5.) = +412 С (c= О, 4 в хлороформе), g соединения по примерам 2 — 17.

Пример 2. 2-Метил-эрготаминин. Кристаллизация из, смеси метилен. хлорида и эфира. Т.пл. 219-221 С (разрушение); (а,) = +398 С (с-" 1,0 в хлороформе).

Пример 3. 2-Метил-эрготамин.

Кристаллизация из смеси метиленхлори. да и бензола. Т.пл. 1 69-171оC (раз. рушение); (oL)> †100 (с = 1,0 в хлороформе).

П р и .м е р 4. 1,2-Диметил-эрготамин. Кристаллизация в виде гидротартрата иэ абсолютного этанола.

Т.пл. 178-179ОС (d)to=+344 С (c= 1,0 в диметилформамиде).

П р н м е р 5. 2 -Метил-б-нор-изопропил-9,10-дигидроэрготамин.

Кристаллизация из метанола. Т.пл.

172ОС (разрушение); (o{.) " -60,2 С (c= 1,3 в .метиленхлориде).

П р и и е р 6. 2-Метил-9,10-дигидро-{1-эргокриптин. Кристаллизация из метиленхлорида и эфира. T.ïë.

187-190оС (разрушение); (а) - -3,8 С (с = 0,4 в хлороформе).

П р и м е .р 7. 2-Метил-9,10-дигидрозрготамин. Кристаллизация из метилеихлорида и уксусного эфира.

Т.пл. 185-186 С (разрушение)«ю (<)z о ao -77, 5ОС (с = 1, О в пиридине) .

10

50 бутилэргопептин. Кристаллизация в виде гидросульфата из смеси уксусного эфира и эфира. Т,пл. 142-147 С о (разрушение); (g ) о - +43 2оС (с 0,45 в диметилформамиде).

П р и и е р 18. 2-Метил-6-иор-6-изопропил-9,10-дигидрозрготамин. К раствору 3,58 r (5 ммоль) 2-(2-(),3 -дитиолано) -б-нор-б-иэопропил-9, 10-дигкдротамяна и 11,9 г нинель (fl)-.

-хлоридгексагидрата в 120 мл этилен" е0 гликоля по каплям добавляют 3,8 r натрийборгидрида в 50 мл воды, затеи в течение 2 ч производят выдерживание при 90ОС. Черную суспензию отде ляют на нутчфильтре, а фильтрат вкст ° рагируют метиленхлоридом. После.про15

П р и и е р 8. 2-Метил-9,10дигидроэргокристкн. Кристаллизация в виде гидрофумарата из метиленхлорида и уксусного эфира. Т.пл. 191192 С; (Ы) -" -13,9 С (с О, 5 в метаноле).

Пример 9. 2-Метил-9,10-дигидроэргонин. Кристаллизация из иетиленхлорида и бензола. f.ïë. 172174ОС Гразрушение)) (к) = -57oc (с = 1,0 в пиридине).

Пример 10. 2-Метил-9,10дигидроэргокорнин. Кристаллизация из метиленхлорида и бензола. Т.пл

172-174 С .(разрушение); (сС) = -58 С (с = 1,0 в пиридине).

Пример 11. 2-Метил-9,10-дигидразргокриптин. Кристаллизация из метиленхлорида и эфира. Т.пл.

179-182оC (разрушение); (с() о = -2,4 С (с = 0,55 в хлороформе).

Пример 12. 2-Метил-2 Р-изопропил-5 с(-Н-бутилзргопептин. Кристаллизация в виде гидрафумарата из уксусного эфира и ацетона. Т.пл, 1 57-1 60О С (разрушение); (с() - =+54 С (с = О, 55 в диметилформамиде) .

Пример 13. 2-Метил-эргокристин. Кристаллизация из метилеахлорида и изопропилового эфира. Т.пл.

165-168 С (разрушение) i (o{) о =+40,9 С (с = 0,45 в диметилформамиде).

П р и и е р 14. 2-Метил-8-эргокриптин. Кристаллизация из метилен« хларида и изопрапилового эфира. Т.пл,, 177-180оС (разрушение)> (о{.) = +30,0 Q (с =. О, 53 в диметилфармамиде), Пример 15. 2-Метил-эргокорнин. Кристаллизация в виде гидрофумарата из смеси уксусного эфира и зтанала. Т.пл. 186-189 С (разрушение); (6,) +40,7 С (с с О, 59 в диметилфармамиде).

Пример 16. 2-Метил-6-диl ( метил-2 р -изапропил-5 d.--изобутилэрго. пептнн. Кристаллизация из диметиленхлорида и эфира. Т.пл ° 172-175ОС (разрушение) у (o{) =+60,0ОС (с а 0,21 в диметилформамиде).

Пример 17 ° 2-Метил-6-ди метил-б-этил-2 Р -изопропил-5 o(-иэо.1022660 мывки водой, высушивания и выпаривания растворителя получаю беловатую массу, которую поднергают хроматогра фиронанию на 50-кратном количестве силикагеля. Полученное соединение элюируют в метиленхлориде с добавлением 3% Метанола.

Т.пл. 172 С (разрушение); (a,)

-60,2 С (с 1,3 н метиленхлориде) .

Исходный материал может быть получен следующим образом.

60 мл абсолютного диметилфор)мамида

tO при перемешивании охлаждают до -20 С и по каплям обрабатывают раствором

2,7 r оксалилхлорида в 8,5 мл ацетонитрила. Затем добавляют 7,1 r 15 (17,7 моль) сухой 2-(2-(1,3-дитиолано) -б-нор-б-изопропил-9,10-.дигидролизергиновой кислоты, причем во время растворения выпадает темно-коричневый осадок. После 30 мин перемеши- 2О вания при 0 С при сильном охлажден нии разбавляют 18 мл абсолютного пиридина и вносят 3,24 r (8,8 г моль) (2R, 5S, 10aS, 10bS)-2-амино-5-бензил-10-гидрокси-2-метил-октагидро-3, б-диоксо-8Н-оксаэоло(3,2-а) -пирроло)-(2,1-c) пиразингидрохлорида, энергично перемешивают в течение 2 ч и медленно поднимают температуру от

-10 до 0 С. Для подработки при силь0 ном охлаждении растворяют или разбавляют с 36 мл цитратного буфера (рН 4) и посредством 2 н. содового раствора доводят реакцию до щелочной. После экстракцин метиленхлоридом, нысушивания и упаривания экстракта ÎÀ 35 продукт подвергают хроматографированию на 20-кратном количестве силикагеля, причем 2-(2-(1,3-дитиолано)—

-б-нор-б-изопропил-9,10-дигидроэрготамин получают в виде пенистой желтой40 массы, которую можно испольэовать для последующего удаления серы без дополнительной очистки.

Предлагаемые соединения в экспериментах на животных проявляют ин- 45 тересные фармакологические свойства, в особенности стимулирующее действие в отношении допаминирующих рецепторон.

Эти новые вещестна на основании их допаминирующих свойств могут най- 5р ти применение для лечения болезни

Паркинсона. Кроме того- они обладают тормозящим действием в отношении секреции пролактина и по этой причи-! не могут, например, найти применение при лечении акромегалии.

Соединения проявляют также свойства, повышающие вигильность и психостимулирующую активность. Поэтому их мОжно пРименять при церебральных нарушениях сосудистой системы, . це- 6ц ребральном склерозе, церебральной недостаточности или при потерях соз, нания на оснонании травм черепа.

Кроме того, предлагаемые соединения йроявляют антидепрессинное дей- $5 ствие и могут применяться н качестве антидепрессантов. Наконец, они обладают активностью в отношении тонизации сосудов, причем центральных, а также оказывают влияние на параметры центрального И периферийного кровообращения. Поэтому они могут применяться при лечении мигрени и местных болей или для профилактики тромбозон

Предлагаемые соединения можно смешивать с обычными используемыми в фармацевтической промышленности разбавителями или носителями, а и случае необходимости - с другими вспомогательными веществами и можно вводить, например орально или парентерально. Орально можно применять в виде таблеток, диспергирующей. ся пудры, rpaнул, капсул, сиропа, суспензии, растворов и эликсиров и парентерально - и виде растнорон или суспензий, например s виде стерильных инъецируемых водных растворов.

Препараты, принимаемые орально, могут содержать одну или несколько добавок, таких как подслащивающее средство, добавки, придающие вкус, красители и консервирующие средства, с тем, чтобы можно было приготовить хороший на вкус и по внешнему виду препарат. В таблетках действующее вещество может быть перемешано с обычными для фармацевтической промышленности вспомогательными веществами, например с инертными разбавителями, такими как карбонат кальция, карбонат натрия, лактоза, тальк, средствами для гранулирования и разрушения таблеток, такими как крахмал или альгиновая кислота, связынающими веществами, такими как крахмал, желатин, с неществами, придающими скольз. кость, например стеарат магния, стеариновая кислота и тальк.

Таблетки известными способами могут быть снабжены покрытиями с тем, чтобы их разрушение и всасывание в желудочно-кишечном тракте производилось с определенным запаздыванием, а их активность сохранялась бы в течение длительного промежутка времени.

Точно так же в суспензиях, сиропах и эликсирах действующее вещестно может быть смешано с вспомогательными веществами, например суспендирующими средствами, такими как метилцеллюлоза, трагакант и альгинат натрия, со смачивающими веществами, такими как лецитин, полиоксиэтиленстеарат и полиоксиэтиленсорбитанмоно олеат, и консервирующими средствами, такими как этилпарагидроксибензоат..

Капсулы могут содержать активное вещество как единственный компонент или в смеси с другими твердыми разбавителями,такими как карбонат кальция,фосфат кальция илн каолин, Инъецируемые препараты готовят также обычным способом.

1022660

1,025

Жидкие формы

Масса,-мг

Стерильные Оральные инъецируе- жидкие мые суспен- суспенэии зии

Соединения формулы 1, например

2-метил-9,10-дигидрозрготамин

0,5

0,5

Натрийкарбоксиметилцеллюлоэа

1,25

l2,5

Метнлцеллюлоза

0,4

Полнвинилпирролидон

5,0

Яецнти н

3,0

Вензиловый спирт

OiOl

Иагниевоалюминневый силикат

47,5

Вкусовая добавка

Краситель с

Метилпарабен

4,5

Пропилпарабен

1,0

Полисорбат 80 (например твин 80) 5,0

:70%-ный сорбитовый раствор

2500, 0

Буфер для регулирования значения рН для обеспечения стабильности

Вода

Составитель И. Федосеева

Редактор М. Рачкулинец Техред Т.Фанта Корректор О. Билак

Заказ 4081/51 Тираж 418 Подпис ное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретениЯ и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб,, д. 4/5

Ю

Филиал ППП Патент, r. Ужгород, ул. Проектная, 4

Фармацевтические препараты содержат до 90% действующего вещества в смеси с носителями или добавками.

В отношении производства и приема внутрь твердые формы препарата являются более предпочтительными (например таблетки или капсулы). фармацевтическое формы изготовляются известными способами.

Таблетки

Соединение формулы 1, например 2-метил-9,10-дигидроэрготаминмезилат, кг

Винная кислота, кг 0,1

Лактоэа, кг 84,975

Кукурузный крахмал, кг 8,0

Желатин, xr 0,3

Стеарат магния, кг 0,5

Стеариновая кислота,кг 1, 1

Тальк, кг 4,0

Капсулы

Соединение формулы 1, например 2-метил-9,10-дигидроэрготамин, мг 1,0

Разбавитель (крахмал и т.п.) . мг 299

В таблице приведены составы суспенэий.