Способ получения производных эргол-8-ена или эрголина или их солей

 

(1Е (1D

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

АРИЮ

РЕСПУБЛИН

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

flO,цКЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н llATEHTY

ЯЪ !

Ъ (21),3394304/23-04 (62) 2949069/23-04 (22) 23.02.82 (23) 11.07.80., (31) Go-1452 (32) 12.07.79 (33) BHP (46) 07. 02 ° 84. Бюл. 9 5 (72) Эржебет Маго, Лайош Толди, Йожеф Борши,.Ласло Тардош,Илдико Кирай и Андраш Ронаи (BHP) (71) Рихтер Гедеон Ведьесети Дьяр РТ (BHP) (53) 547. 945. 1. 07 (088. 8) (56) 1. Stadler P.À., StQtz P. The

alkaloids chemistry and Physiology.

Academic Press n-I. 1975, р. 32-36.

2. Патент Великобритании

Р 1392552, кл. С 07 D 457/02, опублик. 1975.

3. Патент Великобритании

9 1522907, кл..С 07 D 457/02, опублик. 1978.

5(Я) С 07 D 457/02 А 61 К 31 48 (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНУ (Х

ЭРГОЛ-8-EHA ИЛИ ЭРГОЛИНА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ, (57) Способ получения проиэводных эргол-8-ена или зрголина общей формулы Cs -x- Н - 5H.-М г, г . Г 2

Х М- Н3

И„

1 где Х СН"- С - или СНг-CH-;.

R - водород или метилу Й» - водород,или брому алкилсульфонилю или их солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы

CH М-П1 Н ф г, г г .У\ R2

Х Ж-QH

R1

Я где Х l R и R2 имеют укаэанные эна ченияу

R 1--водороду

R - С вЂ” С вЂ” алкилсульфонилоксигруппа, г подвергают взаймодействию с аэидом щелочного металла и при необходимости бромируют в положении 2 бромирующим средством и полученные целевые продукты выделяют в свободном виде или в виде солей.

1072806

Изобретение относится к способу получения новых производных эрголиновых алкалоидов, именно эргол-8-ена или эрголина общей формулы I

®2

t Н2-М-СН2- СН2-МЗ

-СН

1 .-Y где Х «СН =С или -СИ -СИ-;

R - водород или метил;

R водород или бром;

R>-С -Сг - алкилсульфонил, или их солей, обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Известны соединениями 6-метил»8ф (ацетиламинометил)-эрголин, проявляющий окситоцинное действие1 1,6-диметил-Sp-(бензилоксикарбонил-аминометил)-эрголин, оказывающий антисеротоНкческое действие; 1-метил-10Ыметоксидкгидролизергол-5-бром-никотинат, снижающий кровяное давление (1 3.

Известен способ получения азида

6-метил-9-эрголен-8-уксусной кисло- 35 ты реакцией 6-метил-9-эрголен-8-уксусной кислоты в смеси органических растнорителей с аэидом натрия при, температуре от -15 С (23.

Известен также способ получения 40

2-бромэамещенных производных эрголинов путем бромирования соответствующего производного эрголина с помощью

N.-бромсукцинимида в среде безводного диоксана при температуре от комнатной до 65ОC 3 ).

Цель изобретения — получение ноных синтетических производных эрголиновых алкалоидов.

Укаэанная цель достигается способом, заключающимся в том, что соединение общей формулы г

СН,-М-(,H -СН-К

2 2 2 3

У

55 .Х _#_- СН

60 (! .У, я г где X,,R и й, имеют указанные . значения, 65

R — водород;

R - С. -С вЂ” алкилсульфонилокси-, 2 1 2 группа, поднергают взаимодействию с азидом щелочного металла и при необходимости бромируют в положении 2 N-бромсукцинимидом и полученные целевые продукты выделяют в свободном виде или н виде солей °

Пример 1. Кислый малеиновокислый 6-метил-8-((N-метансульфонил, N àýèäîýòèë)-аминометил -эргол8-ен.

4,43 г 6-метил-8((N-метансульфонил, N-метансульфонилокси-этил)— аминометил)-эргол-8-ен растворяют при перемешивании в смеси 70 мл метилцеллозольва и 7 мл воды. Полученный раствор смешивают с 2,34 г азида натрия и кипятят смесь в течение 2 ч с обратным холодильником.

Ход реакции контролируют с помощью тонкослойной хроматографии. По окончании реакции раствор упаривают н вакууме и остаток распределяют в смеси 150 мл воды и 300 мл хлороформа. После встряхивания в делительной воронке органическую фазу отделяют, а из водной проводят еще.4 раза экстракцию хлороформом порциями по 100 мл. Органические фракции объединяют, высушивают, фильтруют и упаривают н вакууме. Сырой продукт растворяют в использующемся в качестве элюента растворителе и вводят раствор в колонку, заполненную

60 г силикагеля. Элюирование осуществляют с помощью смеси хлороформа, воды и этанола, взятых н соотношении 100:0,75:20. Фракции с И = — 0,85 объединяют и упаринают в вакууме, Обрабатывая остаток спиртовым раствором малеиновой кислоты, полу. чают соль. В результате получают

4,23 г (82% от теоретического выхода) кислого малеиновокислого б-метил-8-((N-метансульфонил, N-азидоэтил)-аминометил -эргол-8-ена .

Т.пл, 158-160 С, о(.Д ф 39 = 0,5, 50%-ный этиловый спирт).

Пример 2. Кислый малеинонокислый 2-бром-6-метил-8-((N-метансульфонил, N-азидоэтил)-аминометил)эргол-8-ен.

4,0 г снободного оснонания продукта, полученного по способу в соответствии с примером 1, растворяют при перемешивании при комнатной температуре в 140 мл безводного, не содержащего перекиси водорода диоксане и полученный раствор смешивают в течение 30 мин с раствором 1,8 г

N-бромсукцинимида в 10 мл диоксана.

Реакционную смесь перемешивают при этой температуре в течение 3 ч. Ход реакции контролируют с помощью тонкослойной хроматографии описанным в примере 1 способом. Хроматограмму

1072806 проявляют с помощью паров иода. По Пример 5. Кислый малеиново. окончании реакции реакционную смесь кислый б-метил-8-((N-метансульфонил

I разбавляют 210 мл воды, встряхивают N-азидоэтил) -аминометил3-эрголин.в делительной воронке с 500 мл хло- Процесс проводят.так же, как в роформа, рН водной фазы устанавлива- примере 1, с той разницей, что в кают с помощью раствора аммиака равным 5 честве исходного соединения исполь8, обе, фазы затем снова смешивают зуют 4,55 r 6-метил-8-((N-метацсульпутем встряхивания и, наконец, орга- фонил, N-метансульфонилоксиэтил)ническую фазу отделяют. Из водной аминометил3-эрголина. В результате фазы с р 8 еще четыре раза прово- получают 3,1 г (60% от теоретическодят экстракцию хлороформом порциями 10 го выхода). кислого малеиновокислого по 100 мл. Органические фазы объеди- б-метил-8-((N-метансульфонил,N-азиняют, высушивают над сульфатом нат- доэтил)-аминометил3-эоголина. рия, фильтруют и упаривают. в вакууме T. пл. 160-162 С, QLg 1) --38;94 „(с

Сырой продукт растворяют в элюенте и = 0,5, 50%-ный этиловый спирт). вводят в колонку, заполненную 60 r 5 Пример 6. Кислый малеиновосиликагеля. Элюирование осуществляют кислый 1,б-диметил-8-f(N-метансульс помощью хлороформа, содержащего фонил,N-азидоэтил)-аминометил)-эр2) этанола. Чистоту получаемого про- голин. дукта контролируют с помощью тонко- Процесс проводят так же, как в слойной хроматографии. В качестве примере 1, с той разницей, что в ф з используют элюент, качестве исходного соединения исполь.

20 применяемый при хроматографии на зуют 4,6 r 1,6-диметил-8-f(N-Метанколонке. Фракции с В = 0 45 р ц c Ry = 0,45 уцари- сульфонил, N-метансульфонилоксиэтил) вают в вакууме. Обрабатывая осадок аминометил)-эрголнна. В результате после упаривания спи то ртовым раствором получают 3,08 г кислого малеиновокис. малеиновой кислоты пол получают соль.

25 лого 1, б-диметил-8- ((И-МетансульфОВ результате получают 3 7.6 г 6 Ъ нил, N»азндоэтиламинометил)-эрголина. от теоретическо1о выхода) кислого т. пл. 155-157ос, о() =-47,4 (с = 0 5 малеиновокислого 2-бром-6-метил-8- 50%- и

-ный этиловый спирт); ((N-метансульфонил,N-азидоэтил) — П н м е 7 Т

-эргол- -ена. Т.;пл. 161- М 1,б-диметил-8-((И-метансульфоннл н л, (с = 0,1, пиридин) . р= r ° о ание N-азидоэтил) -аминометил)-эрголина

Процесс проводят так же, как в р и м е р 3. Тет ат 1 бтил-8-f(N-метансуль оннл И-ази опримере 2, с той разницей что в каУ I честве исходного соединения испольэтил) -аминометилJ-эргол-8-ена. 35 зуют 4 16 г 1 бПроводят те же опе а ии что зуют, г, -диметил-8-((N-метанпримере 1. В качестве исхо ного роводят те же операции, что и в сульфонил, N-азидоэтил)-аминометил/динения однако использ ют 4 б .г исходного сое- эрголина и полученное основание обьзуют 4,6 .г рабатывают метанольным раствором

1,6-диметил-8-((N-метанс ль онил ансульфонил, винной -кислоты. В результате поN-метансульфонилоксиэтил)--аминоме- 4 лучают 3 05 г (47% о тил)-эргол-8-ена и пол ч

4 лучают, г (Ъ от теоретическо„- р - — а и полученное осно- го выхода) тартрата 2-бром-1,6 дивание обрабатывают метанольным раст- вором винной кислоты. B результате доэтнл)-аминометил)-эрголина. Т.пл. получают 3,3 г (59% от теоретическо- 213-215ОC,(kj о = -60,1 с = 0 1 пи

ro выхода) тартрата 1 б-диметил-8Р ридин) . ((И-Mетанcyльфoнил, И-азидоэтил).аминометил)-эргол-8-ена. T. пл. 168.П р и м е 8. Пол р . олучение примео о, о.

11ен11 ислого малеиновокислого бдиметил-8-((N-метансульфоннл И-ази° етрат ром метил-8-((N-метанс льфонил доэтил) -аминометил)-эргол-8-ена. 50 ron 8-е„а

1 сульфонилокси-этил) -аминометил? аминометилЯ-эрВ

2, 97 г 6-метил-8- ((2-оксиэтил)

Процесс проводят так же, как в . аминометил-эргол-8-ена растворяют примере 2, с той разницей, что в ка- при перемешивании в 700 мл безводчестве исходного соединения исполь- ного пиридина. Раствор охлаждают зуют 4,14 г 1,6-диметил-8-((N-метан- 55 до 0-5 С и в течение 10 мин смешнвасульфонил,N-азидоэтил) -аминометил)- ют с раствором 2,29 r хлорида метанэргол-8-ена и полученное основание сульфокислоты в 5 мл ацетонитрила о рабатывают метанольным раствором б Реакционную смесь выдерживают в тевинной кислоты. В результате получа- ченне часа при указанной температ е, ур ют 4,37 г тартрата 2-бром 1,б-диме- 60 а затем перемешивают в течение 3 ч тил-8-((N-метансульфонил, N-азидо- при комнатной температуре. Протекаэтил) -аминометил)-эргол-8-ена, что ние реакции контролируют с помощью соответствует 68% от теоретического тонкослойной хроматографии (адсорвыхода. Т, пл. 111-113 С, (о() =.-93,75 бент: силикагель на алюминиевой фоль.(с 0,1,пиридин). . gg ге для тонкослойной хроматографии

1072806

60/5553 фирмы Merck, ФРГ,, подвижная фаза: смесь хлороформа, воды и этанола в соотношении 100:0,75:20, проявитель: реактив Ван Урка). По окончании реакции смесь выливают в 200 мл ледяной воды и встряхивают в д литель-5 ной воронке с 500 мл хлороформа, рН водной фазы устанавливают с помощью 2%-ного раствора карбоната натрия равным 7,5 и смесь снова встряхивают в делительной воронке, tO после чего хлороформ отделяют. Из .водной фазы еще трижды проводят экстракцию хлороформом порциями по

100 мл. Органические вытяжки объединяют, высушивают над сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Остаток после упаривания растворяют в смеси хлороформа, воды и этанола в соотношении 100:0,3:12 и вводят в коJIoHKy, заполненную 60 r силикагеля (силикагель для колоночной хроматоГрафии: Woelm 63-200). Элюирование осуществляют вышеуказанной смесью растворителей. Чистоту получаемого вещества определяют с помощью тонко слойной хроматографии. Фракции с

Rg = 0,7 упаривают в вакууме. Из остатка после упаривания путем обработки его спиртовым раствором малеиновой кислоты получают соль.

В результате получают 4,55 г (71% от теоретического выхода) кислого малеиновокислого б-метил-8-((Nметансульфонил, N-метансульфонилоксиэтил)-аминометил j- эргол-8-ена.

Температура плавления полученного 35 продукта 158-160 С, Ы =-33,5 0 (с = 0 5 50%-ный.этиловый спирт) .

Пример 9. Получение применяемого в качестве исходного соединения кислого малеиновокислого 6-метил-8- go ((N-метансульфонил, N-метансульфонилоксиэтил)"аминометил1-эрголина.

Процесс проводят так же, как в примере 8, с той разницей, что в качестве исходного соединенйя используют 3,0 r б-метил 8-((2-оксиэтил)аминометил.(-эрголина. В результате получают 4,11 r (72% от теоретического выхода) кислого малеиновокислого б-метил-8-((И-метансульфонил

N-метансульфонилоксиэтил) -аминометил)-эрголина. Т. пл. 138-140 С (фЦ -"31,0, (с =0,5, 50%-ный этиловый спирт) ., Пример 10. Получение применяемого в качестве исходного соединения кислого малеиновокислого 1,6диметил-8-f(N"ìåòàíñóëüôoíèë, N-метансульфонилоксиэтил)-аминометил)эрголина.

Процесс проводят так же, как в 60 .примере 8, с той разницей, что в качестве исходного соединения используют 3,15 г l,б-диметил-8- ((2-оксиэтил)-аминометил -эрголина. В резуль. тате получают 3,7 г (64% от теорети- 65 ческого выхода) кислого малеиновокис лого l,б-диметил-8-((N-метансульфонил, N-метансульфонилоксиэтил) -аминометил3-эрголина. Т. пл. 112-114 С, (сЦ 0=-38,42 0 (с = 0,5, 50%-ный эТиловы спирт), Полученные по предлагаемому способу соединения общей формулы Г оказывают антагонистическое серотонинрецепторное, антидепрессивное и стимулирующее допамин-рецепторное действие, а также снижают кровяное давление. Антагонистическое серотонинрецепторное действие соединений может бытН обнаружено в опытах, про- . водимых как in vitro, так и in vivo, При проведении испытаний in vitro на изолированных глацких мышцах было установлено, что укаэанные соединения уже при очень низких концентрациях тормозят конкурентно вызываемое серотонином сокращение гладкой мускулатуры. При проведении испытаний in vivo они сильно тормозят как при парентеральном, так и при пероральном введении вызываемую серотонином отечность. Особенно сильно этот эффект проявляется в следующих соединенях общей формулы I: тартрат

l,б-диметил-8-((N-метансульфонил, N-азидоэтил) -аминометил1-эргол-8-ена (пример 3); кислый малеиновокислый б-метил-8-((й-метансульфонил, N-ази. доэтил) -аминометил1- эрголин (пример 5); кислый малеиновокислый 1,6диметил-8-((N-метансульфонил, N-азидоэтил) -.аминометил)-эрголин (пример 6); l,б-диметил8-((N-метансульфонил, N-азидоэтил)— аминометил/ -эрголин (пример 7) .

Эффективность некоторых из приведенных соединений такая же или превосходит эффективность используемого в качестве контрольного соединения кислого малеиновокислого (+) -бутаноламида (2) -1-метил-d-лизергиновой кислоты (метизергида) .

Описанный в примере б кислый малеиновокислый l,б-диметил-8-((N-метансульфонил, N-азидоэтил)-аминометил)- эрголин при оральном введении по своему действию эффективнее, чем метизергид.

Данные по эффективности соединений приведены в табл. 1.

Антисеротоническое действие in ч1 го определялось на изолированных матках крыс по методу I.A. Gaddum

L.A. Hammed.

Опыты in vivo проводили на подошвенной отечности крыс по методу

I.L. Bonta.

Некоторые из полученных по пред- лагаемому способу соединений общей формулы I оказывают заметное антидепрессивное действие, Действие использовавшегося в качестве контрольного соединения 5-(3-диметиламинопро

1072806 пил)-10,11-дигидро-5Н-дибензо-(ф,15азепина(имипрамина) не превосходит действие полученного в соответствии с примером 1 кислого малеиновокислого б-метил-8-((N-метансульфонил, N-аэидоэтил)-аминометил1-эргол-8ена. Указанные..соединения активны и при пероральном введении. Они нетоксичны. Их эффективность зависит от дозировки.

Данные по активности этих соедине. 10 ний приведены в табл. 2, Антидепрессивное действие соединений определялось при использовании их в качестве антагонистов вызывающего гипотермию резерпина путем оп- 35 ределения температуры тела и сравнения ее с температурой тела контрольного животного, д1 — разница температур (В.М. Askew) . Острая токсичность определялась на мышах. Оценку проводили через 24 ч после введения препарата (Lichfield, Wilcoxon) ..

Описанный в примере 1 кислый малеиновокислый 6-метил-8-((N-метансульфонил, N-азндоэтил) -аминометил1эргол-8-ен оказывает, кроме того, допаминрецепторное стимулирующее действие. Активность этого соединения в опытах in vitro такая же, а в опытах in vivo algae, чем активность бромкриптина (2-бром-Ы-эргокриптина)

Фармакодинамическое действие этого соединения хорошо проявляется и при пероральном введении.

Данные по его активности приведены в табл. 3.

Допаминрецепторное стимулирующее действие соединений определялось

in vitro на изолированных, раздражаемых электрическим током семявынося- 40 щих.протоках мышей по методу I,.Hughes, Н.W. Kosterlitz u F.Ì. Lesl Ы

В опытах in vivo в качестве под" опытных животных использовались крысы. Определялось антигонистическое 45 действие соединений по отношению к потенцированному наркозу, вызываемому вводимым парентерально галоперидолом в количестве 5 мг/кг. Наркоз: гексабарбитал Na, 50 мг/кг внутривенно.

Некоторые из соединений, получен» ных по предлагаемому способу, при введении их в небольших дозах наход (, щимся под наркозом животным способствуют снижению кровяного давления.

Величина эффекта и продолжительность действия в случае исследованных соединений выше, чем соответствующие ве личины в случае использования в качестве контрольного соединения дигидроэрготамина. Снижение кровяного давления при использовании предлагаемых соединениЯ сопровождается уменьшением частоты пульса (брадикардин). Соединения тормозят йегатативные рефлексы как в центральных, так и периферийных структурах. Механизм влияния предлагаемых соединений на кровяное давление несколько иной, чем в случае алкалоидов спорыньи. Предлагаемые соединения ие оказывают адренолитического действия вообще или оказывают его в малой степени. Их действие проявляется главным образом s сосудодвигательном центре. Соединения снижают кровяное давление и у животных больных гипертонией при пероральном введении. -Так, описанный в примере 1 кислый малеиновокислый 6-метил-8-,((N-метансульфонил, N-азидоэтил)-аминометил -эргол8-ен, при введении его перорально в количестве 1 0-2,5 мг/кг бодрствующим крысам, больньм гипертонией, снижал кровяное давление.,Действие его при этом продолжалось в течение нескольких часов. Соединения снижают кровяное давление и при испытаниях их на кошках.

Результаты, полученные в опытах на кошках, приведены в табл. 4.

Кровяное давление измерялось у находящихся под наркозом кошек (наркоз осуществлялся введением им

30 мг/кг пентотала-натриевой соли

5-этил-5-(1-метилбутил)-2-тиобарбитуровой кислоты) с помощью вводимого в левую бедренную артерию манометра (Statham P 23) и регистрировалось полиграфом Нелига. Испытуемые соединения вводились в правую бедренную вену (Mc Leod Ь.E ° ) .

Таким образом предлагаемый способ позволяет получать новые производные apron-8-ен или эрголина общей формулы Х, обладающие ценными фармакологическими свойствами.

1072806

Т а б л и ц а 1 ййтисеротоническое действие

EDg) г/hQI

1.n vitro.

Соединение по примеру под- перокожно рально

0 22

3,7

0,29

1,7

0,042 0,47

0,3

2,0

0,26

О, 64

Метизергид

Таблица 2

) атидепрессивное действие «Ч ««I lw ю«I«I»«

r I

gati оС

Соединение

LD>«мг/кг пе рорально, 10 мг/кг парентерально

100

666

« ! допаминрецепторное стимулиру ж

Табли?1а3 примеру 1 5 10

68,7

3,0

38 9

92,2

10,0

48,2 о

25,9

30,0

Бромокриптин . 5 ° 10

10,0

26,2

34,2

54,8

1 I

LD " - доза, вызывающая 50%-ное торможение.

5 10

1 ° 10

1 ..10-

5.10 8

5 10

По примеру 1 +6,5 100

Имипрамин +5 2 115

50%-ное торможение отечности, вызываемой серототином, ЕО О, мг/кг, in vivo

1072806

Tаблица4

Доза, мг/кг, внутривенно

Снижение кровяного давления

Соединение по примеру мм.рт.ст. время, 0,5

-50

0,1.

1,5

0,5

-35

0,1

-20

1,5

0,5

-50

0,1

-20

1,5

-40

0,5

0 5

-40

1 5

0 5

-50

0,25

-35

Дигидрозрготамин

0,2

0,5

Тираж 4 10. Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Иосква, Ж-.35, Раушская наб., д. 4/5

Заказ 160/54

Филиал ППП Патент, г. Ужгород, ул. Проектная, 4

Составитель И. Федосеева

Редактор П. Иакаревич Техред Т.Фанта Корректор О, Тигор