Способ получения производных эргол-8-ена или эрголина или их солей

 

Способ получения производных эргол-8-ена или эрголина общей формулы 5 Ш2-: - Н2-СН2-К2 . i V-CH3 где ХУ или ; R - водород или метил; R,;,-водород; R 2 -С «-алкилсульфонилоксигруппа; С.,-Сл алкилсульфонил, или ик солей, отличающийся тем, что соединение общей (H,,-i«H-CH,,-CH2-OH I /Y где Xy,R и R имеют указаи 1ые значения , подвергают взаимодействию по крайСП ней мере с двукратным моляр)й.1м избытком хлорида С.-алк1Шсульфо нштовой кислоты в пиридине и выделяai ют целевой продукт в свободном виде tsD или в виде соли.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСИИХ

РЕСПУБЛИК

,д1 C.07 D 457702

H ПАТЕНТУ

К

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНЯТИЙ (2l) 2949069/23-04 (22} 11.07.80 (31) 0-1452 (32) 12.07 ° 79 (33) ВНР

{46) 07.11.83. Бюл. М 41 (72) Зржебет Naro, Лайош Толди, Йожеф

Борщи, Ласло Тардош, Илдико Кирай и Андраш Ронаи (ВНР) (71} Рихтер Гедеон Ведьесети Дьяр РТ (ВНР) (53) 547.94.07(088.8) (56) 1.Stadler P.A., Stutz, Р.- The А1kaloids chemistry and Physio1ogy."Academic Prese", Меи Jork. 1975, р.32-36.

2. Авторское свидетельство СССР

И- 524798, кл. С 07 С 141/02,15.08.76.

64) СПОСОБ ПОЛуЧКНИя rtPOH380GHbE

ЗРГОЛ-8 — ЕНА ИЛИ ЭРГОЛИНА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ (57) Способ получения производных эргол-8-ена или эрголина общей формулы

„„SU„„053752 где ХУ -СН=С или СН -СН

R - водород или метил;

К, — водород;

R — С -С -алкилсульфонилоксигруп2 1 4 па;

Rz- С. -С -алкилсульфонил, или их солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы где ХУ,R и В„имеют указанные значения подвергают взаимодействию по крайней мере с двукратным молярным избытком хлорида С вЂ” С -алкнлсульфоФ ниловой кисл6ты в пиридине и выделяют целевой продукт в свободном виде или в виде соли.

1 1053752 где ХУ, ч ения, подвергают взаимодействи}о по крайней мере с двукрат}о}м молярным избыт1,ом хлорида С -С вЂ” алкилсульфони— новой кислоты в пиридине и выделяют целевой продукт в свободном виде или в виде соли.

H p и и е р l. Получение кис:1ого

Г} малеиновокислогt3 }х-метил-8- !,N MB тапсульфонил,. 11-меч а11сулъфонилоксиэтил) -аминомет1; 3 — эргол — 8 — ена.

2,97 г 6 — метил — 8 — 1-. (2-оксиэтил)— аминометил-1- эргол-8-ена растворяют при перемешивании =» 700 мл без13од— кого пиридина, Раст- ор охлаждают до

0-50 С и в тече.1i«е 10 мин смешивают

}3 с раствором 2,29 г хлсрица метансульфокислоты и 5 1}л ацето}}птрпла.

Реакционную смесь выдерямва}от в течение 1 ч п1зи указанной температуре, а затем перемешивают в течение 3 ч при комнатной температур . Протекание реакции контролируют с помошь}о тонкослойной хроматографии, адсорбен том явля е тс51 cßëêêßE" ель на алюми нневой фольге для тонкослойной хроматографии 60 (5553) фирмы Меск (Дармпп адт, ФР Г) под ижная фаза смесь хлор оформа., воды, э та иола в соотношении 100: О, 7 5: 20, проявитель— реактив Ван Урка, По окончании реак— ции смесь выливают в 200 мл ледяной воды и встряхивают в делительной воронке с 500 мл хлороформа, рН водной фазы устанавливают с помощь}о

2%-ного раствора карбоната натрия рав7,5 H смесь BHGBEi встряхива1от делительной воронке, после чего хлороформ отделяют, Из водной фазы трижды проводят экстракцию хлороформом по порциям по 100 мл. Органические вытяжки объединяют, высушивают над сульфатом натрия и упаривают в вакууме, Остаток после упаривания растворяют в смеси хлороформа, воды и

Изобретение относится к способу получения новых. производных эргол-8ена или эрголипа общей формулы где ХУ -СИ=С= или Clf>-CH=, R — в од ор од или м е тил;

К, - водород,"

К вЂ” 0 „,-0 -алкилсульфонилоксигруп20 па

R -С „-С -алкилсульфонил или их солей, которые обладают биологической активностью, и могут найти

2» применение в медицине.

В качестве лекарственного средства, кроме естествен}}ьх алкалоидов спорыньи, используется большое число новых полусинтетических соединений эрголена и эрголина„6-метил-8-1Ь- (аце-З тил — аминометил) -эрголин (Утердина" ) обладающий специфическим окситоциновым действием. 1, 6-метил-ЯД»-1- бензилоксикарбонил) -аминометил — ýðãîëèê (}Метэрголин"), имеющий антисеротони- З5 новое действие, понижающий кровяное давление 1-метил-10ck метоксидигидролизэргол-5-бром-никотинат ("Ницэрголин") и 2-хлор-6-метил-Вр-цианоме тил-эрголин, оказывающий значительное 4} тормозящее действие на пролактин jl j.

Известен способ получения алкилсуль,фатов взаимодействием спиртов с алкилсульфаминовой кислотой в присутств13}} катализатора, например пиридина (2).

Цель изобретения — получение новых производных эргол-8-ена и лиэрголина формулы (1), которые обладают 50 биологической активностью.

Поставленная, цель достигается предлагаемым способом получения соединений формулы (1), основанным на известной B opE ÂHè÷ecê()É химии ре ак11Н11 и 3.«1кл1оча}ощимся в TQN ч 1 о со едиие1же общей формулы

R к Р, имеют указанные зна"}

Таблица!

in vitro гlмл

07.-ное торможение выэывяемое сероонином отечности, I n V I Vo Е0 о,мг/KI"

Соединение подкожно

5 10

5 -10

По примеру 3

0,082

0,026

1,0

Метизергид

0,64

3 1053 этаноля в соотнощении 100:0,3:12 и вводят в колонну, заполненную 60 г силикагеля (силикагель для колоночной хроматографии — woelrII 63-200). Элюирование осуществляют укаэанной смесью растворителей. Чистоту получаемого вещества определяют с помощью тонкослойной хроматографии. Фракции с

R 0,7 упаривают в вакууме. Из остатка после упаривания путем обра- fp ботки его спиртовым раствором мялеиновой кислоты получают соль. В результате получают 4,55 г (717. от теории) кислого мялейновокислогo 6-метил8- j(N-ìåòàíñóëüôoíèë, И-метансульфо- !5 нилоксиэтил)-аминометил) — эргол-8 — ена, т. пл. 158-160 C;)33 — 33,5 С (c=0,5;

507-ный этиловый спирт).

Пример 2. Получение кислого малеиновокислого 6-метил-8- ((Л-метан- 20 сульфонил, Й-метансульфонилоксиэтил)— аминометил1-эрголина.

Процесс проводят по методике примера 1, но в качестве исходного соединения используют 3,0 г 6-метил-8- 25 ((2 — оксиэтил)-аминометил 1-эрголина, В результате получают 4 11 r (72% от теории) целевого продукта, т.пл.

138-140оС; о f -31,0 С (c=0,5; 507-ный этиловый спирт). 30

Пример 3 ° Получение кислого мллеиновокислого 1, б-диметил — 8- f(Nметансульфонил, N-метансульфонилоксиэтил)-аминометил 1-эрголина.

Процесс проводят по методике при35 мера 1,по в качестве исходного соеди,нения используют 3, 15 r 11,6-диметил-8(. (2-оксиэтил) — аминометил)-эрголина.

В результате получают 3,7 г (647. от теории) целевого соединения, т. пл.! 12

114 С; ф 7 -38,42 С (c=0,5; 507-ный этиловый спирт) .

Пример 4 . Получение 6-метил8- P(N-этансульфонил, N-этансульфонилоксиэтил)-аминометил эргол-8-еня.

2,97 r 6-метил-8- (2-оксиэтил)аминометил) -эргол-8-ена растворяют при леремешивании в 700 мл безводно752 4 го лиридина. Полученный раствор охлаждают до 0.-5 С н в течение 10 IIII» добавляют к пему ло каплям лри ле1. <.— мещивянии раствор 2, 56 г хлоридя этансульфокнслоты в 5 мл яцетсннтрнля.

Реакционную смесь обрабатывают далее по методике примера 1. Конечный продукт выделяют в виде свободпогo

ocIIoIIaIIIIs. В результ".Tе получают

2,35 г (49% от ".åîðèè) целевого соеднне ня, т. лл. 95-97 С;Р.)>d >,9 С (с =0,1; лнрнмидип) .

Пример 5. Получение 6 — метил8- (й-этан сульфонил, N-этансульфо-. нилоксиэтил) -аминометил — эрголиня.

Процесс проводят по методике примера 4, но в качестве исходного соединения используют 3,0 г 6 — метил-8- ((2окспэтнл) -аминометнл- j: рголиня. В результате лолучяк1т 2,55 I (53% от тео— рии) целевого соединения, т.пл.153154 С;(с ) -53,9 С (с=0,5; пнридин).

В качестве кислоты для образования соли применяют мяленновую, винную или соляную кислоту.

Соединения .общей формулы (1) оказьпэяют антагонистическое серотонинрецелторное, антиделрессивное и стимулирующее дойаминрецепторпое действия, я также снижают кровяное дав— ление. Антагонистическое серотонинрецелторное действие соединений может быть обнаружено в опытах, проводи— мых кяк in vitro, тяк и in vivo.

При проведении лстыляний на изолировянлых гладких тиицях установлено, что указанные соединения уже при очень низких концентрациях гормозя f конкурентно вызываемое серотонпном сокрящекие гладкой муску«ятуры. При проведении испытаний онл сильно тормо зят как при парентеряип лом, так и лрн пероральном введении, вызываемую серото|пм1ом отечность. Данные по янтнсеротонической эффеKTIIBHocIè соедин IIIIH формулы (1) приведены В табл. 1.

1053752

Т а б л и а 2

LD ìã/Kã

8О

Разность температур, Со едк нени е

1 перорально падкажна

115

Имкпу ами н

° Па примеру 1

Бал(е 100

Г>алее 100

+4,1

ДОЗКРОВКа (МГ/КГ

ВНУТРКВ P. IHO

Соединение мм. рт. ст

По примеру 1

По примеру 3

Дигкдроерготамин

1,5-2

-35

0,5

БНИИПИ Заказ 8912!60 . Тираж 418 Подписное

Филиал ППП "Патент". г. Ужгород, ул. Проектная, 4

Антисеротонкческое действие, in ч!tro определялось на изолированных матках крыс. Опыты in viva Нроводили на падошвеннай атечнасти крыс.

Некоторые соединения Общей фармуJIbl (l) оказывают заметное антидепрессивное действие. Действие кислого малеи40 новокислога б-метил-8- j(N-метансульфонил, И-метансульфонилаксиэтил) -амиАнтидепрессивное действие соединения определялось при испальзо3закии егo в качестве антаго3пзста, вызывающего 25 гипотермию резерпина, путем определения температуры тела и сравнения ее с температурой тела контрольного JIm33o — ного, Острая токсичность определя— лась на мьппах. Оценку проводили через 24 ч после введе!п3я препарата..

Некоторые из соединений, полученных по предлагаемому способу, при введении в небольших дозах находящимся под наркозом животным способству!от снижению кровяного давления, Величина эффекта и продолжительность действия в случае исследованных соединений выпе, чем соответствуюшие величины в случае использования в качестве контральногo соединения дигидраэуга-. тамина. Снижение кровяного давления при использовании предложенных соединений сопровождается уменьшением частоты пульса (брадикардия), Соединения„. тормозят вегетативные рефлексы как в центральных, так и периферийных струкнаметил -.эуга-8-ена почти такое JI(e, как и контрольного соединения 5- (3д31 43етилами!.Окропил) 1 О, 1 1 днгкдрО 5Н дибенэо-. (В, ) -азкпина (игз3прамина) . указанное соединение активно и прк перорально!! введении. Оно не токсично, а его эффективность за33исит ат дозировки, Лптидепрессивкая активность э тога oo0IJHIIHIIHJI (дОзиу анка прк пеуОуальнОм JIBE)3е3(м! : 1 0 мг /кГ) пук!3(дена в табл. 2.

1 турах. 1"еханизм влияния предлагаемых

СОЕДИНЕЧИЙ НЛ КУО335(НОС ДаВЛЕНИЕ НЕС колько иной, чем I3 случае алп(анандов с3(ауыньи, так.как они не оказывают адренапитиче.кага де!!с:пз33я вообще или

Оказывают ега х3 !4а33О .l степеHH. Их действие пуаявз: !4- ся, лавным образом

I3 сасудадвигательном центре. Предлагаемые соединения сн.тжа!от кровяное давление к у животных,, больных гипертонией. При пероральном 33ведекии Кро3зянае давление измерялось у находящихся Iiop, I(apK03obf кОК!ек (на33каз Oc J ществлялся введением 30 мг/кг пентотал анат зиевой (oJ1H 5-- =ткл — 5- (1-метилбутиг!) -2-ткобаубктуравай кислоты) с помощью вводимого "=, .лев!-4о бедренную артерию мапамету-.. о. ..Оthan Р23 к реГкстриуавялОсь ПОлиГ(зафОМ XeJIII!" (Не111уе-РО1уу Гaph) Испытуемые соединения вводились в правую бедуепну3о вену, Результаты !проведенных иссг;.едова33!.Зй пу3-:;.ведены в табл. 3.

Таблица

Сии>кение куавянага давлекля время (ч)