Способ получения производных эрголина

 

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ЭРГОЛИНА общей формулы CH2-NH-C-T H-C-B X о где R - низшая алкильная группа; X - атом кислорода или серы; В - низший алкил или фенил, отличающийся тем, 5то эрголинамин общей формулы :нг-1мнс. н где R имеет указанные значения, SS подвергают взаимодействию в среде л ацетонитрила, диоксана или толуола при температуре кипения растворителя с изоцианатом или изотиоцианатом общей формулы X C N-C-B II О эо со где X и В имеют указанные значения, с последукедим вьщелением целевых про00 дуктов. 4;

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК (19) (11) \

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н ПАТЕНТУ,— мн, (56) 1. Патент Великобритании .NI 1392551, кл. С 07 В 457/02, опублик. 1975.

X=C=N — С вЂ” В !!

ГОСУДАРСТОЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 3506255/23-04 (22) 01. 11.82 (31) 8133631 (32) 06.11.81 (33) СВ (46) 30.10.85. Бюл. В 40 (71) Фармиталиа Карло Эрба C.ï.À.(IT) (72) Луиджи Бернарди, Альдемио Темперилли, Даньела Руджиери, Джулиана Аркари и Патриция Сальвати (IT) (53) 547.945;1.07(088.8) (54)(57) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ЭРГОЛИНА общей формулы

СН -НН-С NH-С-В

Д II

Х O ($1)4 Г 07 Р 457/02//A 61 -14,йф где R — низшая алкильная группа;

Х вЂ” атом кислорода или серы;

 — низший алкил или фенил, отличающийся тем, что эрголинамин общей формулы где R имеет указанные значения, подвергают взаимодействию в среде ацетонитрила, диоксана или толуола при температуре кипения растворителя с изоцианатом или изотиоцианатом общей формулы где Х и В имеют указанные значения, с последующим выделением целевых продуктов.

1189347

Изобретение относится к способу получения новых производных эрголина общей формулы !

О где R — низшая алкильная группа;

Х вЂ” атом кислорода или серы;

В - низший алкнл или фенил, обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Известен способ получения 8-замещенных эрголенов подобной структуры путем взаимодействия изоцианатпроиз- ур водных эрголенов с вторичными аминами в среде инертного органического растворителя, например толуола, при повышенных температурах. Целевые продукты обладают. гипотензивным действием И.

Цель изобретения — получение новых производных эрголина общей структурной формулы 1, обладающих новыми для данной группы соединений фарма30 кологическими свойствами.

Цель достигается тем, что согласно предлагаемому способу эрголинамин общей формулы П

40 где К имеет указанные значения, подвергают взаимодействию в среде ацетонитрила, диоксана или толуола при температуре кипения растворителя с изоцианатом или изотиоцианатом общей формулы Ш

X= C=N — С-В

II

О где Х и В имеют указанные значения, с последующим выделением целевых продуктов известными методами. 55 Пример 1. 6-Метил-8р -(3-бензоил-тиоуреидометил)-10 Р-эрголин (R =R =Rg=H R (=CH » X=S, В=С6 H ) °

1 2 3

1,05 мл бензоилтиоцианата добавляют к суспензии из 2 r 8a .-аминометил-6-метил-10Р-эрголина в 22 мл о ацетонитрила при 80 С при встряхивании. Раствор подвергают нагреванию с обратным холодильником в течение

30 мин, а затем выпаривают в вакууме до высыхания. Остаток хроматографируют на силикагеле (раствор для элюирования — хлороформ с 27. метанола).

Получают 2,2 г целевого соединения, т.пл. 153-155 С, после кристаллизао ции из простого диэтилового эфира.

Пример 2. 6-Метил-8/5-(3-бензоил-тиоуреидометил)-эрголин (К4-К2-К3 — Н К СН3» Х $» В С6Н» n=1) получают, как в примере 1, используя

8Р-аминометил-6-метил-эрголин вместо 8ос -аминометил-6-метил-10/3 -эрголина. Т.пл. 236-237 С. Выход 707..

Пример 3. 6-Метил-8 -(3-ацетил-тиоуреидометил)-эрголин (R =R =Р =Н R =В=СН X=S n=1) г — получают, как в примере 2, используя ацетилизотиоцианат вместо безоилизо- . тиоцианата и толуол вместо ацетонитрила. X.пл. 209-210 С. Выход 557.

Пример 4. 6-Метил-8/3-(3-пропионил-тиоуреидометил)-эрголин (К,=К2=Кз=н; R4=CH, Х=$; В=С К ;

n=1) получают так же, как и в примере 2, используя пропионилизотиоцианат вместо бензоилизотиоцианата и диоксан вместо ацетонитрила. Т.пл. 225-226 С. о

Выход 587..

П. р и м е р 5. 6-Метил-8 -(3-бензоил-тиоуреидометил)-эрголин (R)=R2=R =H; К4 СН, X=S;  — CgH5»

n=1) получают так же, как в примере 1, используя 8 -аминометил-6-метил-эрголин вместо 8к-аминометил-6-метил-10/3-эрголина. Т.пл. 155-156 С. Выход

657.

Пример 6. 6-Метил-BP-(3-бензоил-.тиоуреидо)-эрголин (R =R<=R =H;

Х=$; В=С Н ) получают так же, как в примере 1, используя 8/ -амино6-метил-эрголин вместо 8 а-аминометил-6-метил-10f3-эрголина. Т.пл.224225 С. Выход 70Х.

Пример 7. 6-Метил-8 -(3-бензоил-уреидометил)-10р -эрголин (Rq =R2=Р5=Н; R4 СН » Х=О; В=Сь Н5.) получают так же, как и в примере 1, используя бензоилизоцианат вместо бензоилизотиоцианата. Т.пл. 142-144 С. о

Выход 647..

1189347

Пример 8. 6-Метил-8 -(3-бензоил-Уреидометил)эрголин (Rf=R =k =Н;

R4 СН, Х=О; В= С Н ) получают так же, как и в примере 2, используя бензоилизоцианат вместо бензоилизотиоциа- 5 ната. Т.пл. 180-181 С. Выход 73%.

Пример 9. 6-Метил-8Р -(3ацетил-уреидометил)-эрголин (Г)=Г =R pH; R4=-В=СН, X=O) получают так ><е, как и в примере 2, используя ацетилизоцианат вместо бензоилизотиоо цианата. Т.пл. 256-257 С. Выход 65%.

Пример 10. 6-Метил-$а!-(3-бензоил-уреидометил)-эрголин (К1=К =К =Н;

R4=CH, Х=О; В=С6Нэ) получают так х<е, 15 как и в примере 5, используя бензоилизоцианат вместо бензоилизотиоцианата.

Т.пл. 190-191 С. Выход 70Х.

Пример 11. 6-Метил-8/3-(3-бенэоил-уреидо)-эрголин (К„=R =К =Н; 20

R4=СН ; Х=О; В=СЬН, п=0) получают так же, как и в прймере 6, используя бензоилизоцианат вместо бензоилизотиоцианата. Т.пл. 239-2410С. Выход 74%.

Пример 12. 6-Метил-8/3-(3- 25 ацетил Уреидо) эрголин (К К2 КЗ

R4=B=Ch X=O; n=O) получают так же, как и в примере 6, используя ацетилизоцианат вместо бензоилизотиоцианата.

Т.пл. 237-239 С. Выход 54%. р0

Пример 13. 6-Метил-8/3 †(3-бензоил-тиоуреидоэтил)-эрголин (Rl =Рс 2=R =H; R =Ch l X=S; В=Сь Н

n=2) получают так же, как и в примере 1, используя 3 3-аминоэтил-6-метилэрголин вместо 8 -аминоэтил-6-метил10Р-эрголина. Т.пл, 205-207 С. о

Выход 85%.

Пример 14. 6-Метил-8/3-(3-ацетил-тиоуреидоэтил)-эрголин (Rl=RZ 40

R =H; R4=B=CV, Х=$; n=2) получают так же, как и в примере 13, используя ацетилизоцианат вместо бензоилизотиоцианата. Т.пл. 213-215 С. Выход 78%. о

Пример 15. 6-Метил-О/)-(3-бен-45 зоил-уреидоэтил)-эрголин (Rf=R =R =Н;

R =CH>, Х=О; В=С И ; n=2) получают так же, как и в прймере 13, используя бенэоилизоцианат вместо бензоилиэотиоцианата. Т.пл. 215-217 С. Выход 72%.

Пример 16. б-Метил-8/ -(3-ацетил-тиоуреидо)-эрголин (Rf=К =К =Н;

К4=Г=С :1>, Х=.Я; n=0) получают так же, как и в примере 6, используя ацетилизотиоцианат вместо бензоилизотиоцианата. Т.пл. 240-242 С, Выход 68Х.

Пример 17. 6-Метил-8/3-(3-бензоил-гуанидинометил)-эрголин (К, =К,=К,=Н; R4=CH, X=NH; В=С Н

n=l) получают так же, как и в прймере 2, используя бенэоилцианамид вместо бензоилизотиоцианата. Т.пл. 190191 С. Выход 64%.

Пример 18. 6-Метил-8/3-(3-ацетил-гуанидинометил)-эрголин (R(=R -К вЂ” Н, R -В-СНУ, X=NH; A=CO; п=l) получают так же, как и в примере 2, используя ацетилцианамид вместо бензоилизотиоцианата. Т.пл. 218220 С. Выход 58%.

Пример 19. 1,6-Диметил-8

P (3-ацетил-тиоуреидометил)-эрголин (К -R -Н, R Ê -В-СН, Х-S, n-1) получают так же, как и в примере 3, используя 8/З-амино-метил-!,б-диметилэрголин вместо 8/3-аминометил-6-метилэрголина. Т.пл. 195-197 С. Выход 70Х.

Пример 20. 1,6-Диметил-8 (3-никотиноил-гуанпдинометил)-эрголин (К2=К =Н; R =К =СН, X=NH>

B=3-C>H4N; n=l) получают так же, как и в примере 19, используя никотиноилцианамид вместо ацетилизотиоцианата.

Т.пл. 207-209 С. Выход 48%.

Пример 21. 1,6-Диметил-8/)(3-(5-бромнинотиноии)-гуанидннометип)"

2 3 у 1 4 3

B=5Br-3-C H> N; n= l ) получают так же, как и в примере 19, используя 5-бромникотиноилцианамид вместо ацетилизотиоцианата, Т.пл. 140-142 С. Выо ход 55%.

Пример 22. 6-Метил-8/3-(3- толуолсульфонил-уреидометил)-эрголин (R1 К2 R =Н; Кф=СН, Х=О; В=4-СН -СБН4, n=1) получают так же, как и в прймере 2, используя и-толуолсульфонилизоцианат вместо бенэоилизотиоцианата, Т.пл. 234-236 С; Выход 73Х.

Пример 23. 10-Метокси-6-метил-8Р-(3-ацетил-тиоуреидометил)-эрголин (К1-К -Н, Н -ОСН, R -В СН

X=S; n=1) получают так же, как и в примере 3, используя 8/3-аминометил10-метокси-6-метил-эрголин вместо

8 -аминометил-б-метил-эрголина. .пл. 212-214 С. Выход 75Х.

Пример 24. 10-Метокси-l,бдиметил-8/3-(3-ацетил-тиоуреидометил)эрголин (R — Н; R — ОСН; R =R -В-СН

X=S; п=l) йолучают так же, как и в примере 3, используя 8/3-аминометил10-метокси-l,б-диметил-эрголин вместо

1 8 P аминометил- б-метил-эрголина. .Т.пл. 170-f72 С. Выход 73%.

1189347

Il р и м е р 25. 6-Метил-8 -(3-аце1гил-тиоуреидометил)-эрголин (К =К =

R =Н ° к4=В=СН ; X=S; n=1) поЛучают так же, как и в примере 5, используя ацетилиэотиоцианат вместо бено зоилизотиоцианата, Т.пл. 204-205 С.

Выход 71Х, Пример 26. 6-Метил-8М-(3-ацетил-уреидометил)-эрголин (К =R - =1О

К =Н; К =В=СН ; X=O; n= 1) получают, так же, как и в примере 5, используя ацетилизоцианат вместо бензоилизотиоо цианата. Т.пл. 182"183 С, Выход 70Х.

Пример 27. 6-Пропил-86-(3- 15 бензоил-уреидоэтил)-эрголин (R1=К7=

Ei 5=H; К,Ф С ЗН ; Х=О; В=С Н 5, n=2) получают так же, как и в йримере 8, используя 88-аминоэтил-6-пропил-эрголин вместо 8/3-аминометил-6-метил- 20 эрголина. Т,пл. 194-196 С. Выход 71Х.

Пример 28. 6-Аллил-8Р-(3-бензоил-уреидоэтил)-эрголин (К =К =

H

3 2 2 6 п=2) получают так же, как и в примере 8, используя 8р-аминоэтил-6-аллил-эрголин вместо 8Р-аминоиетил6-метил-эрголина. Т.пл. 173-175 С. о

Выход 64Х.

Пример 29. 2,6-Диметил-8-/3 30 (3-ацетил-уреидометил)-эрголин (R =R =Н R =R =В=СН Х=о n=1)

3 получают так же, как и в примере 9, используя 8/ -амино;- етил-2,6-диметилэрголин вместо 8 аминометил-6-мео тил-эрголина. Т.пл. 275-277 С.

Выход 69Х.

Пример 30. 2-Бром-6-метил-8

/3-(3-ацетилуреидометил)-эрголин (R =R — Н; К =В; К, =В=СН ; Х=О; n=1) 40 получают так же, как и в примере 9, используя 8/3-аминометил-2-бром-6-мети-эрголин вместо 8/3-аминометил-6о метил-эрголина. Т. пл. 210-212 С.

Выход 73Х. 45

Производные эрголина, полученные согласно предлагаемому способу проявляют противогипертоническое действие (от умеренного до хорошего) и активны по отношению к желудочно кишечной системе (в частности, они обладают противоязвенной, антисекреторной и очень незначительной антихолинергической активностью, поэтому их используют в терапии, напРимеР, для предупреждения и лечения пептических язв, например дуоденальной желудочной и пищевода, и подавляют секрецию желудочной кислоты) . Соеди> нения 1 и их нетоксичные фармацевтически приемлемые кислые добавочные соли или их смеси можно вводить парентерально или перорально, обычно в комбинации с подходящим фармацевтическим носителем. Фармацевтические носители могут быть твердыми или жидкими в зависимости от способа введения. К твердым носителям относятся лактоза, сахароза, желатина, агар-агар и т.п., к жидким — вода, сироп, арахисовое масло,,оливковое

1масло и т.п.

Соединения формулы 1 можно выпускать в виде различных лекарственных форм, таких как таблетки, капсулы, свечи, растворы, эмульсии, порошки и сиропы.

Действие на желудочно-кишечную систему.

Соединения формулы 1 проявляют противоязвенное действие: подавляют ограниченные язвы у крыс в соответствии с методом Бонфилса. В соответствии с этим методом испытуемые соединения вводили через рот за час до иммобилизации, Для эксперимента использовали шесть самцов крыс

Sprague-Dawley (100-120 r), голодав-. ших в течение 24 ч. Для иммобилизации использовали квадратную гибкую проволочную сеть с маленькими ячейками, Через 4 ч после иммобилизации крыс умертвили, удалили желудки и подсчитали повреждения под аналитическим микроскопом.

Соединения формулы 1 обладают также гастрическим антисекреторным действием: они оказались активными после введения в двенадцатиперстную кишку, подавляя секрецию в желудке у крыс в соответствии с методом

Н.Shay. В соответствии с этим методом испытуемые соединения ввели посредством инъекций в двенадцатиперстную кишку во время перевязки. Для каждой группы использовали шесть самцов крыс Sprague-Dawley. За 24 ч до испытатания крыс лишили пищи, но продолжали давать воду. В день операции перевязали под легкой эфирной анестезией привратник (пилорус).

Через 4 ч после перевязки крыс умертвили. Секреторное содержимое желудка центрифугировали со скоростью

3500 об/мин в течение 10 мин и опре11893 делили объем меньшего осадка.

Количество свободной хлористоводородной кислоты в желудочном соке определили путем титрования 0,01н, гидроксидом натрия до конечной точки 5 рН 7.

В табл. 1 приведены величины ЭД (эффективная доза) соединений, полученных по предлагаемому способу, для крыс. 10

Так как многие противоязвенные агенты проявляют как и атропин нежелательное антихолинергическое действие, соединения формулы 1 также оценивали с точки зрения их действия против синдрома, вызванного оксотреморином у мышей в соответствии со способом Leszkovszky G.P. и Tardos L. В соответствии с этим методом использовали для каждой 20 группы 5 самцов мьппей (вес тела 2025 г). Полученные результаты показывают, что соединения формулы 1 не обладают антихолинергическим действием, при дозе не выше 100 мг/кг пе- 2> рорально.

Противогипертоническое действие.

Непрямые измерения систолического давления крови (СДК) проводили у групп из четырех крыс со спонтан- 30 ной гипертонией (SHR/Киото) в возрасте 8-10 недель (Чарлз Ривес, Италия).

Животных держали при 36 С в течение

10-15 мин, после чего записали пульс, а затем измерили СДК и частоту серд- цебиения прямым методом с манжетой на хвосте, используя W+W. BP-измеритель, модель 8005. Соединения, суспендированные в 5Х-ной аравийской камеди, вводили перорально раз 40 в день в течение четырех дней подряд, а измерения проводили до начала лечения и через 1 и 5 ч после введения дозы как в первый, так и на четвертый день лечения. 45

Приводятся средние значения разности величин (4 крысы в группе).

Контрольные животные получали только аксципиент (0,2 мл/100 r веса).

В качестве ссыпочных стандартов испытали также гидралаэин и(6-метилдиоксифенилаланин. Вызванные лекарством изменения в СДК и частоте сердТаблица1

Противосекреторное действие (3Д о ° мг/KF в двенадцатиперстную кишку) Соединение

Противоязвенное действие

ДХО мг/кг, перорально) 6-Метил-8/3(3-бензоилтиоуреидометил)-эрго-, лин (пример 2) 1,4

0,7

6-Метил-SoL(3-бензоилтиоуреидометил) -10Pэрголин (пример 1) 2,5

4,2

6-Метил-8 (3-бензоилуреидометил)эрголин (пример 10) 47 8 цебиения вычислили как разницу в величинах до и после лечения.

Результаты испытаний приведены в табл., 2 и 3.

Иэ данных табл. 2 видно, что соединения формулы 1 вызывают стойкое понижение СДК у спонтанно гипертонических крыс (то, что уменьшение кровяного давления наблюдается не только в первый день лечения, но и на четвертый день, доказывает отсутствие толерантности). По сравнению с действием гидралазина и К -метил-диоксифенилаланина новые соединения при дозе 5 мг/кг оказывают большее гипотензивное действие, особенно на четвертый день.

Как видно из данных табл. 3, новые соединения не увеличивают частоту сердцебиения, как гидралазин и -метил-диоксифенилаланин, а вызы; вают умеренную брадикардию.

1189347

Таблица 2

Доза мг/кг, перорально

Соединение

1-й день

-22

-36 -16 -40

-60 -45 -36

-28

-15 — 5 0

Гидралазин

-40

-20 -20 — 7

-10

-20 -10

100

Таблица3

Доза, мг/кг, перорально

Соединение

1-й день

-10 -20 -15 -21

+10 — 15 -17 -22

5 л

6-Метил-8с4-(3-ацетил-уреидометил)эрголин (пример 26) 5

+5+8+9+10

6-Метил-8Я-(3-ацетил-тиоуреидометил)-эрголин (пример 3) 6-Метил-8/3-(3-ацетил-уреидометил)эрголин (пример 9) 6-Метил-8о - (3-ацетил-уреидометил)— эрголин (пример 26) g-Метил-дифенил-алании

6-Метил-8 -(3-ацетил-тиоуреидометил)-эрголин (пример 3) 6-Метил-8Р-(3-ацетил-уреидометан)эрголин (пример 9) Изменения СДК, мм рт. ст.

4-й день время после приема лекарства, ч

1 5 1 5

-25 — 17 -57 -56

-10 -25 -20 -25

Изменение сердцебиения, удары/мин время после приема лекарства, ч

1 5 1 5

1189347

12 Прополхение табл.3

Доза, мг/кг перорально

Изменение скорости сердцебиения, (удары/мин) "

Соединение

1-й день время после приема лекарства ч

1 Г (1 5 1 5

+30 +35 +25 +15

+40 +45 +18 +15

+35 +40 +45 +30

+70 +40 +50 +10

Гидралазин -Метил-дифенилаланин

100

Составитель И.Федосеева

Редактбр Л.Веселовская Техред О.Ващишина Корректор А.Зиио осов

Заказ 6763/62 Тираж 383 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Х(-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", г.ухгород, ул.Проектная, 4

П р и м е ч а н и е. Приводятся средние значения разности величин (4 крысы в группе).