Способ получения цис-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-дифторфенил)-2-(1н) -азолилметил]-1,3-диоксолан-4-ил]-метоксифенил]-1- пиперазинил]-фенил]-триазолонов

 

Изобретение касается гетероциклических веществ, в частности получения соединений общей (b-лы I о NCXIK N-- где X - 2,4-дифторфенил; Y - Q - СИ или N; R - С4-Cf алкил или Н, которые обладают противогрибковыми и антибактериальными свойствами, что может быть использовано в медицине. Цель изобретения - создание новых более активных веществ указанного класса. Синтез ведут реакцией соответствующего фенола ф-лы II с соединением ф-лы III О Ц -TON-R N Y X °5°CHo-W где W - сульфонилоксигруппа, в среде инертного органического растворителя в присутствии основания с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде нужной соли. Новые соединения более активны, чем известные . Так вагинальный кандидозис у крыс снимается при минимальной концентрации 0,031-0,063% против 0,25 и 0,5%. 6 табл. с SS (Л О 00 СП со

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИК (19) (11) 1

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Y Х во о,„

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТНРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР (21) 4356110/04 (22) 24. 03. 88 (31) 30207 (32) 25.03.87 (33) US (46) 15.03,91. Бюл. Р 10 (71) ><ансен Фармасетика Н.В. (BE) (72) Ян Хирес (NL) Лео Якобус Жозеф

Бакс, Луи Жозеф Элизабет Ван Дер Векен (BE) (53) 547.78 1.785.07 (088.8) (56) Вейганд-Хильгетаг, Методы эксперимента в органической химии. M.:

Химия, 1968, с. 340. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ цис-4-(4- 4

СИФЕНИЛ1-1-ПИПЕРАЗИНИЛЯ-ФЕНИЛ -ТРИАЗОЛОНОВ (57) Изобретение касается гетероциклических веществ, в частности получения соединений общей ф-лы I

Х 0

СН - 0 Х 0 Х-Р

Изобретение относится к способу ( получения новых производных триазолонов, которые обладают противогрибковыми и антибактериальными свойствами.

Цель изобретения - синтез новых производных триазалонов, обладающих улучшенной противогрибковой активнос тью по сравнению с интраконазолом.

А. Получение промежуточных соединений. (У1) С 07 D 405/14 (С 07 D 405/14, 253: 04, 295: 00, 233: 56, 31 7: 00) 2 где Х вЂ” 2,4-дифторфенил; Y — -CH<-N-Q=CH-N=CH; Q — CH или N R — С g-C алкил или Н, которые обладают противогрибковыми и антибактериальными свойствами, что может быть использовано в медицине. Цель изобретения создание новых более активных веществ указанного класса. Синтез ведут реакцией соответствующего фенола ф-лы II с соединением Ф-лы III и)но-©-х м©=,ы-R

1Ч где W — сульфонилоксигруппа, в среде инертного органического растворителя в присутствии основания с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде нужной соли. Новые соединения более активны, чем известные. Так вагинальный кандидозис у крыс снимается при минимальной кон центрации 0,031-0,0637.-против 0,25 и

0,57.. 6 табл °

Пример 1. а) Смесь 200 ч. глицерина, 90 ч.

1-(2,4-дифторфенил)-2-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)-этанола, 600 ч. метансуль" фоновой кислоты и 190 ч. бензола перемешивают сначала при температуре кипения с обратным холодильником в течение 3 ч, используя водоотделитель, и еще в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь добав1635900.пяют по клплям к рлствору гидрокарбонлтл Hлтрия. Продукт реакции экстрагируют хлороформом. Экс грлкт промывают водой, выс упп влю r, фильтруют и вьптлривлют, Остаток растирают в порошок в 4-метил-2-пентаноне. Продукт реакции отфильтровывают и высушивают, получая 80 ч. (67,2",.) (цис+транс)-2(2,4-дифторйенил) -2-(1Н-1,2,4-трилзол-1-илметил) — 1,3-диоксолан-4-метанола (соединение П-1). б) Смесь 69 ч ° 3,5-динитробензоила хлористого, 80 ч. (цис + транс)-2(2,4-д)кЬторфенил)-2-(1Н-1,2,4-три,азол — 1-илметил)-1,3-диоксолан-4-ме( танола, 400 ч. пирилина и 520 ч. дихлорметана перемешивлют в течение

3 ч при комнатной темперлтуре. Реакционную смесь выплривлют и остаток обрабатывают водой. Продукт реакции экстрагируют хлоро<Ьормом. Экстракт высупп вают, фильтруют и выпаривают.

Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии нлл силикагелем, используя смесь хлороформа и метанола (99:1 по объему) в качестве элюента.

Чистые фракции собирают и люент выпаривают, получая 90 ч, (70,47) (цис)-2-(2,4-дифторфенил)-2-(1Н1,2,4-триазол-1-и.t

50Е-ного растворл гидроокиси натрия, 800 и. 1,4-диокслнл и 400 ч. воды перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Релкционную смесь выливают в воду. Продукт реакции экстрагируют дих.- орметлном. Экстракт промывают водой, ьп, сушивают, фильтруют и выплривлют. Ое глток растирают в порошок в 4-метил- -пентаноне. Продукт реакции oòt,ttt.tüгровывают и высушивают, получая 30 ч. (56,0X) цис-2(2,4-дифторфенил)-2-(1Н вЂ” 1,2,4-триазол-1 — илметил) — 1, .-диоксолан-4-метанола в виде ое гл гк;t (соединение П-3) . г) Смесь 1 1, ч . мета нсульфонилхлоридл, 25 и . ии -2- (2,4-дифторфенил) -2-(1Н-1, 2, — рил зол-1-илметил)—

1, 3-диоксол»t- t- тл иола, 300 ч. пиридина и 390 ч. tl :,ëðìåòàíà перемепп вают в теч tilt I при комнатной темпера гур . ) "«нн jtO смесь выпа5

l5

55 ривлют и остаток обрабатывают хлороI формом. Органическую фазу высушивают, филь гр уют и вь)паривают. Остаток растирают в порошок в диизопропиловом эфире. Продукт реакции отфильтровывают и высушивают, получая 29,4 ч. (93,27) метансульфоната (сложный эфир) цис-2-(2,4-дифторфенил)-2-(1H-1,2,4триазол — 1-илметил) — 1,3-диоксолан-4метанола в виде остатка (соединение

П-4).

Айалогично получают щавелевокислую соль (1:1) метансульфоната (сложный эфир) цис-2-(2,4-дифторфенил)-2-(1Нимидазол-1-илметил) — 1,3-диоксолан-4метанола (соединение П-5).

Пример 2. а) К перемешиваемому раствору

122,0 ч. (цис + транс)-2-(2,4-дифторфенил) -2-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)—

1,3-диоксолан — 4-метанола и 1,0 ч.

N,N-диметил-4-пиридинамина в 1300 ч. дихлорметана по каплям добавляют раствор 121,2 ч. 2 в найталинсульфонилхлорида в 100 ч. пиридина в течение

2 ч. По завершении добавления перемепп вание продолжают в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь промывают дважды водой и выпаривают в вакууме. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии нлд силикагелем, используя хлороформ в качестве элюента. Чистые фракции собирают и элюент выпаривают. Остаток кристаллизуют из 4 †мет-2-пентанона.

Продукт реакции отфильтровывают и высушивают, получая 102,-3 ч. (51,0X) цис- ((2-(2,4 — дифторфенил) -2-(1Н-1,2, 4-триазол-1-илметил) — 1,3-диоксолан4 — ил 1-метил,)-2-нафталинсульфоната.

Т.пл. 139,5 С (соединение П-6) .

Пр имер 3. л) Смесь 10 ч. 2,4-дигидро-4- (4(4-(4-метоксифенил)-1-пиперазинил)фенил -ЗН-1,2,4-триазол-3-она, 1,5 ч.

50".!-ной дисперсии гидрида натрия и

300 ч. диметилсульфоксида перемешивают при 60 С в атмосфере азота до тех пор, пока не прекратится вспенивание °

Затем добавляют 5,24 ч. 2-бромпропана и перемешивание продолжают в течение

1 ч при 60 С. После этого добавляют другие 1,5 ч. 502-ной дисперсии гидрида натрия и перемешивлние продолжают до тех пор, пока не прекратится вспенивание. Затем добавляют другие

5,24 ч. 2-бромпропаил и содержимое перемешивают в гe»t.ttt« 1 ч при 60 С.

Аналогично получают

2,4-дигидро-4-(4- (4-(4-оксифенил)—

1-пипераэинил -фенил)1-2-(1-метилпропил) -ЗН-1,2,4-триазол-Ç-он. Т.пл.

187, 6 С (соединение П-11);

2, 4-дигидро-4- (4- (4- (4-оксифенил)—

1-пиперазинил $ — Aeнил) 2-(3-метилбутил) -ЗН-1,2,4-триазол-З-он. Т.пл .

216,6 С (соединение Л-12);

2,4-дигидро-4- 4- (4-(4-оксифенил)—

1-пиперазинил 1-фенил) -5-метил-2-(1метилпропил) — 2Н-1,2,4-триазол-Ç-он.

Т.пл. 239,9 С (соединение П-13);

2,4-дигидро-4-1.4- С4-(4-оксифенил)—

1-пиперазинил -фенил) -2-пропил-ЗН1,2,4-триазол-Ç-он в виде твердого остатка (соединение П-14);

2-этил-2, 4-дигидро-4- 4- 1 4- (4-оксифенил) — 1-пипера зинил J-фенил g-ÇH1, 2,4-триазол-З-он. Т. пл. 217 С (соео 55 динение П-15); 2,4-дигидро-4- (4- (4-(4-оксифенил)1 пипераэинил)-фенил )-2-пентил-ÇH16359

Реакционную смесь охлаждают и выпивают в воду. Продукт реакции экстрагируют хлороформом. Экстракт промывают водой, высушивают, фильтруют и выпаривают. Остаток очищают с помощью ко5 лоночной хроматографии над силикагедем, используя смесь хлороформа и метанола (99:1 по объему) в качестве элюента. Чистые фракции собирают и элюент выпаривают. Остаток кристаллиэуют из 1-бутанола, получая 5,2 ч. (477) 2,4-дигидро-4- 4- 4-(4-метоксифенил) -1-пиперазинил - Ьенил 2-(1-метилэтил)-ЗН-1,2,4-триазол-Ç-она.

Т.пл . 209,5 С (соединение П-9) ° б) Смесь 4,7 ч. 2,4-дигидро-4- (4(4-(4-метоксифенил) — 1-пиперазинил)фенил 2-(1-метилэтил)-ЗН-1,2,4-триазол-3-она и 75 ч. 487.-ного раствора 20 бромистоводородной кислоты в воде перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч. Реакционную смесь выпаривают и остаток растворяют в смеси метанола и воды. Содержимое нейтрализуют раствором гидрокарбоната и продукт реакции экстрагируют хлороформом. Экстракт высушивают, фильтруют и выпаривают. Остаток растирают в порошок в 2-пропаноле, получая 3, 9 ч. (867) 2,5-дигидро-4(4- (4-(4-оксифенил)-1-пиперазинил1фенилf-2-(1-метилэтил)-ЗН-1,2,4-три азол-3-она. Т.пл. 208,4 С (соединение П-10) .

0О

1, 2,4-триа зол-З-он . Т. пл. 202, 1 С (соединение П-16) .

Б. Получение конечных соединений.

Пример 4, а) Смесь 9,8 ч. 2,4-дигидро-4-$4f4-(4-оксифенил) -1-пипера зинил J-фенил)-2-(1-метилпропил) -ЗН-1, 2, 4-триа зол-З-она, 12 ч ° мета нсульфоната (сложный эфир) цис-2-(2,4-дифторфенил)-2-(1Н-1,2,4-триазол"1-илметил)

1,3-диоксолан-4-метанола, 4,2 ч. гидроокиси калия и 135 ч. N N-диметилформамида перемешивают и нагревают в течение 2 ч. при 60 С в атмосфере азота . Реакционную смесь выпаривают. Остаток обрабатывают водой. Продукт реакции отфильтровывают и обрабатывают хлороформом. Органический слой высушивают, фильтруют и выпаривают. Остаток кристаллизуют из ацетонитрила.

Продукт реакции отфильтровывают и высушивают, получая 12,8 ч. (76, 1X) цис-4- С4 С4 (4- t2 (2,4-дифторфенил)2-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)-1,3диоксолан-4-ил -.метокси -фенил 4-1-пиперазинил -фенил)-2,4-дигидро-2-(1метил пропил)-ЗН-1, 2, 4- триа э ол-Ç-она, Т.пл. 189,5 С (соединение 1) .

Аналогично получают цис-4- р- 4- Г4-((2-(2,4-дифторфенил)-2-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)1,3-диоксолан-4-ил 1-метокси "фенил)1-пиперазинил1-фенил -2,4-дигидро 2(1-метилэтил)- ÇH-1,2,4-триазол-Ç-он.

Т.пл. 211, 1 С (соединение 2); цис-4- С4-С4 С4 С> (2, 4-дифторфенил) -2- (1П-имида зол-1-илметил) — 1, 3дноксолан-4-ил)-метокси1-фенилэ-1 "пиперазинил -фенил -2, 4-дигидро-2-(1метил этил) -ЗН-1, 2, 4-триа зол-Ç-он, Т.пл. 218,8 С (соединение 3) . б) К перемешинаемому раствору

6,8 ч. цис-4- L4 (4- L4 Г L (2,4-дифторфе нил) -2- (1Е1-1, 2, 4-триа э ол-1-илметил)1, 3-диокс олан-4-ил(-метокси -фенил)1-пиперазинил -фенил -2, 4-дигидро-2(1-метилпропил) -ЗН-1, 2,4-триа зал-3она в 80 ч. ацетона добавляют 3,2 ч. метансульфоновой кислоты. После добавления 73 ч. диизопропилового эфира кристаллический продукт от(ильтровывают и перекристаллизовывают иэ смеси ацетонитрила и диизопропилового эфира. Продукт реакции отфильтровывают и высушивают, получая 8,4 ч. (92,0X) метансульфоната (2:5) цис-4(4-1 .4- (4- рр-(2,4-дифторфенил) -2-(1Н1 2 4-трдаэол-1-илметил)-,1,3-диоксо1635900 ля н-4-ил1 — ме ток си) -фе нил) — 1-пипера зинил J -фе нил) -2, 4-д и гидр о-2- (1-ме тилпропил) -ЗН-1, 2,4-триазол-З-она. Т. пл.

151, 7 С (соединение 4) .

Пример 5.Смесь 4 ч. 2,4-дигидро-4-(4- t4-(4-оксифенил)-1-пипер- . азинил1-фенола-5-метил-2-(1-метилпро, пил)-ÇH-1,2,4-триаэол-Ç-она, 5,6 ч. цис- ((2-(2,4-дифторфенил)-2-(1Н-1,2,4-10 триаэол-!-илметил)-1,3-диоксолан-4-ил1 -метил -2-нафталинсульфоната, 1ч". гранул гидроокиси натрия и 90 ч И,N -диметилформамида перемешивают в тече< ние 4 ч при 60 С в атмосфере азота.Добав- 15 ляют ЗОО ч. воды. Выпадающий в осадок продукт реакции отфильтровывают, промывают водой и очищают с помощью колоночной хроматографии над силика гелем, используя смесь хлороформа и метанола (99: 1 2р по объему) в качестве элюента. 1истые фракции собирают и элемент выпаривают.

Остаток кристаллиэуют иэ 2-пропанола.

Продукт реакции отфильтровывают и высушивают, получая 4, 7 ч. (68, 4R) цис- 25

4- (4- 4- 14- (-(2,4-лийторфенил)-2(1H-1,2,4-триазол-1-илметил) — 1,3-диоксолан-4-ил1-метоксн1-фенил -1-пиперазинил -фенил1-2,4-дигидро-5-метил2-(1-метилпрапил? †3-1,2,4-триаэол- 30

3-она. Т.пл . 157,2< С (соединение 5).

Аналогично получают цис-4- (4- 4- (4- (P-(2,4-дифторфенил) -2-(1H-1,?,4-трпа зол- 1-илметил1,3-диоксолан-4 — ил)-м<:токсиJ-фенил)—

1-пиперазинил)-<Ьен<;<)-2, 4-дигидро-2(3-метилбутпл)-38-1,?,4-триазол-3он. Т. пл. 181,60С (соединение 6); цис-4- (4- 14- 1 < — (12- (2,4-дифторфенил) -2-(1И-1, 2,4-тр«аэол-1-илметил)- 40

1, 3-диоксола и-4-ил1-метокси)-фенил11-пипераэинил)-фе нп i$ — 2,4 — дигидро-2пропил-311-1, 2, 4-трпа зол-3-он. Т. пл, 178,20С (соединение 7) > цис-4- 14- t- < — L4 — 1 P- (2, 4-дифторфе 45

< нил) -2-(18-1, 2, 4-трпа зол-1-илметил) — 1

1, 3-диокс ола н- -и, <) -метил 1-фенил -1— пиперазинил)-

186,9 С (соедин< гн«S) .

Пример 6. Смесь 8,1 ч.. 2,4дигидро-4- t 4- 1 — (« -. ксифе нил) -1-пиперазинил1-фенил1 — †(3-метилбутил)-ЗН1,2,4-триазс>л — 1- н», 10 ч. монохлоргидрата ме г<н :,. кпси натрия и

90 ч, N,N-;

:30: 20: 5 по объему) в качестве элюентов. Чистые фракции собирают и элюент выпаривают. Остаток кристаллизуют из 4-метил-2-пентанона. Продукт реакции отфильтровывают и высушивают, получая 10,5 ч. (767) цис-4- 4- 14- 14t (2- (2, 4-дифторфенил-2- (1H-имида зол"

1-илметил) -1, 3-диоксолан-4-ил)-метокси 1-фенил l-1-пипера эинил1-фенил -2, 4ди гидр о-2-(3-метил б утил) -ЗН-1, 2, 4триа зол-3-она. Т. пл. 205, 0 С (соединение 9) .

Аналогично получают цис-4-1 4- 4-1 4- (2- (2, 4-дифторфенил)-2-(18-имидазол-1-илметил)-1,3диоксолан-4-ил -метокси1-фенил1-1пиперазинил1-фенил -2,4-дигидро-2(1-метилпропил)-ЗН-1,2,4-триазол-3он. Т.пл. 180,5 С (соединение 10); цис-4-(4-14- 4-t 12-(2,4-дифторфенил)-2-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)— е

1, 3-диоксолан-4-ил -метс<кси -фенил 1-пиперазинил -фенил) -2,4-дигидро-2пентил-ÇH-1,2,4-триаэол-3-он, Т.пл, 172,8 С (соединение 11).

Л р и м е р 7. Смесь 4,1 ч. 2,4дигидро-4- (4- (4-(4-оксифенил) — 1-пиперазинилj фенил 1-2-(1,2-диметилпропил)ЗП-1,2,4-триаэол-Ç-она, 5,6 ч. цис(2-(2,4-дифторфенил)-2-(1H-1,2,4триазол-1-илметил) — 1,3-диоксолан-2ил)1-метил1-2-нафталинсульфоната, 1 ч. гидроксида натрия и 90 ч. N,N-диметилформа яда перемешивают в течение

5 ч при 70 С в атмосфере азота. После охлаждения смеси к ней добавляют воду. Выпадающий в осадок кристаллический продукт отфильтровывают, промывают водой и подвергают очистке с помощью колоночной хроматографии с использованием силикагеля и смеси трихлорметана и метанола (в объемном соотношении 99: 1) в качестве элюента, Очищенные фракции собирают и отгоняют из них растворите..<ь. Остаток дважды растирают с метан<.н<м. Продукт отфильтровывают и перск»i<-галлизовывают иэ метанола. В рез « т<,с получают

1635900

Таблица 1

Вагинальный канСоединение

1икроспория у рыс, самая низкая локальдидозис у крыс, самая низкая локальная концентрация ая концентация

0i 031

О, 063 0,063 0, 063 к0,05

0,016

О, 016

0,031 цис-4 — (4 — 1 4- (4 — (2-(2, 4-дифторфе нил) — 2- (1Н-1, 2, 4-триа з ол-1-илметил )—

1, 3-диоксолан-4-ил)-метокси1-фенил)—

1-пипера зи вил -фе нил1-2- (1, 2-диме ти:i-

np опил ) -2, 4-ди гидр о-3Н-1, 2, 4-триа з ол3-она. Т. пл. 161оС.

В. фар маколо гич ес кие примеры.

Превосходная противомикробная активность соединений формулы (Z) дока- 10 зывается данными, полученными в сле дующих опытах, Пример 8.

a) Локальное лечение вагинального кандидозиса у крыс. 15

Самки крыс Вистара Т 100 r живого веса были подвергнуты удалению яичников и матки и после трех недель выздоровления им быпи введены подкожно один раз в неделю в течение 3 после- 20 довательных недель 100 мкг эстрадиолового эфира ундециловой кислоты в кунжутном масле. Индуцированный таким образом псевцоэструс контролировали ..путем микроскопического изучения вагинальных мазков. Пищу и воду оставляли доступными на выбор и по желанию. Крысы быпи заражены внутривагинально 8-10 клетками Candida albicans, грибка молочницы, культивируе- 30 мой на бульоне Сабурауда (Sabouraud) в течение 48 ч при 37 С и разбавлен— ной физиологическим раствором. Дата заражения изменяется от 25 до 32 дней после хирургического вмешательства и зависящим от появления симптомов индуцирования псевдоэструса. Исследуемые лекарства были нанесены локально два раза в день в течение трех последовательных дней начиная от третье- 40 го дня после заражения. Для каждого опыта использовали также плацебо-обработанные контрольные животные плацебо-лекарственная форма, приготовленная из индифферентного вещества, 45

„ ля сравнения при исследовании фармаколо гичес кой актив нос ти новых лекарственных препара тов) . Результаты были оценены путем взятия вагинальных мазков с помощью стерильных тампонов в продолжении нескольких дней после заражения. Тампоны погружали в бульон

Сабурауда в чашки Петри и инкубирова ли в течение 48 ч при 37 С. Когда жио вотные давали отрицательный ответ к

55 концу опыта, т.е. если не происходило роста Candida albicans, это объяснялось приемом лекарства, так как плацебо-обработанные контрольные животные давали всегда положительный от-. вет.

Первая колонка табл. 1 показывает самую низкую локальную концентрацию исследуемого лекарства, которая, как быпо установлено, была активной вплоть до 7 дней после последнего локального приема (ввода или назначения) лекарства. б) Локальное лечение микроспории у морских свинок.

Взрослые особи морских свинок-альбиносов быпи подготовлены путем стрижки их спинок и заражены на поверхности скарифицированной (нарушение целостности кожного покрова путем производства мелких насечек) кожи путем нанесения пяти поперечных порезов длиной 3 см с помощью (зара" жение) Microsporum canis (штамм

RV 14314). животные были помещены отдельно в клетки из проволочной сетки, а пища и вода быпи доступны по желанию и на выбор. Исследуемые лекарства вносили локально (местно) один раз в день в течение 14 последовательных дней, начиная с третьего дня после заражения. Для каждого опыта были также подготовлены плацебо-обработанные контрольные животные. ю

Животные были оценены спустя

21 день после заражения путем микроскопического изучения кожи и с помощью культур на агаре Сабурауда, включающем бактериальный антибиотик и соответствующее вещество, чтобы устранить заражение грибками (см. табл . 1) .

Вторая колонка табл . 1 содержит самую низкую локальную концентрацию (X) исследуемого лекарства, при которой не наблюдается поражения и при которой не происходит роста культур.

1635900

Среднее время выживания (дни) Соединени е Т

Оральная доза Оральная доза Оральная доза, 2,5 мг/кг 1,25 мг/кг 0,63 мг/кг

Интракона зол

15,6

7,0

5,8

25,0

10,9

12,8

2 СН СН

3 сн НЗ

СН3

О, 063

О, 063

Та блица 4

На крысах

Microspo50 ни мал ь ная

СоединеR, концентрацияi Z

55, -сн-с,, », СН вЂ” СН вЂ” С2Н

СН

0,031

0,125

Пр имер 9.

Оральное лечение aspergillosis y мьппей.

Швейцарские мьппи весом от 23 до

27 r были заражены грибками Aspergillus fumigatus. Животных вылечивали путем принудительного откорма, либо растворителем (полиэтиленгликоль 200), либо соединением формулы (1) в поли- 10 этиленгликоле 200 при оральной дозе

2,5; 1,25 и 0,63 мг/кг в течение 5 последовательных дней, начиная со дня заражения. Первое лечение (обработка) проводили непосредственно до заражения. Ливотные находились под наблюдением в течение 28 дней и эффективность действия лекарства была оценена на основе среднего времени выживаИестная обработка ьп»кроспороэиса

I у морских свинок.

Испольэовали тот же метод, что и в примере 8б.

Минимальные концентрации (Х) испытуемых соединений по изобретению и известных приведены соответственно в 40 табл, 3 и 4.

1,1

Та блица 3

Г

I сн, r 0 д» -О -»» м- -»»,,»»-R

N ния в днях. Обработанные раствором животные, зараженные грибками А.йиmigatus и служащие в качестве контI рольных, имели среднее время выживания, равное 5 33 дням.

В табл. 2 приведено среднее время выживания для некоторых соединений по изобретению и для цис-4-14-(4-t4Я-(2,4-дихлорфенил) — 2-(1H-1, 2, 4триа зол-1-илметил) -1, 3-диоксолан-4ил1-sегоKcvg-фенил -1-пипераэинилфенил 1-2,4-дигидро-2-(1-метилпропил)

ЗН-1,2,4-триаэол-3-она, известного как интраконаэол.

Из табл, 2 следует, что соединения по изобретению превосходят известное соединение .

Таблица 2

1635900

Пр одолже ние т а бл . 4

Продолжение табл. 6.

0,1 — (СН ) — СН вЂ” CH

22 1 3 НЗ

0,5

01125

N 20

Г)

N Г

Та блица 5

CN> г СН о-О С (3 R агинальный

Соединение, а ндидо зис у рыс, миниаль ная ко не итра ция, 7.

0,031

0,063

Таблица 6

Вагинальный кандидозис у крыс, минимальная концентраХ

50 где И - сульфонилоксигруппа, в среде инертного органического растворителя в присутствии основания и выделяют образующиеся соединения общей формулы I в свободном виде или в виде соли. —,СН-С H

2 5

0,25

-<< н- н з сн . (СН2)2- СН вЂ” СН3 снЗ

Местное лечение вагинального кандидозиса у крыс.

Использовали тот же метод, что и в примере 8а.

Минимальные концентрации (7) испытуемых соединений по изобретению и известных приведены соответственно в табл. 5 и 6.

3 -СН вЂ” С Н

2 5;

СН, — (CH ) — СН вЂ” (:H

22 1 3

СН3

Формула и з обр е т ения

Способ получения цис-4- (4- (4- 14I P-(2,4-дифторфенил)-2-(1Н)-азолилметил -1,3-диоксолан-4-HJI)-èåòoêñèфенил -1-пиперазинил1-фенил)-триазо-< лонов общей формулы I

Н <

СН2 . Г 0 о о Ñ«,-О -« «-Д-«N-«

N где Q — азот или СН;

R — С1-С4.-алкил или водород, отличающийся тем, что фенол общей формулы I I

НО,=i iN N-<., i< — М N R

N где R имеет указанные значения, подвергают Q-алкилированию производным диоксолана общей формулы

N а >) Ъ

СН2